-
-
-
-
-
-
-
-
Идиопатические интерстициальные пневмонии: клиника, диагностика, лечение
-
-
Идиопатические интерстициальные пневмонии: клиника, диагностика, лечение
В.И. Блажко,
ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков
В 1944 году J. Hammen и A. Rich описали четыре случая болезни, которая сопровождалась прогрессирующей легочной недостаточностью вследствие острого диффузного интерстициального фиброза легких. Во всех случаях заболевание закончилось летально в течение 1–6 месяцев. Данная патология получила название синдром Хаммена–Рича. В настоящее время термин «синдром Хаммена–Рича» используется как синоним одной из клинико-рентгенологических форм идиопатической интерстициальной пневмонии (ИИП), а именно — острой интерстициальной пневмонии (ОИП).
В 1964 году J. Scadding предложил термин «фиброзирующий альвеолит», так как в паренхиме легких были выявлены признаки неспецифического воспаления с развитием интерстициального фиброза. В случае неизвестной этиологии болезни использовался термин «неспецифический фиброзирующий альвеолит», который позволяет дифференцировать это заболевание от группы фиброзирующих альвеолитов известной этиологии, таких как экзогенный аллергический альвеолит, токсический аллергический альвеолит, фиброзирующий альвеолит при заболеваниях соединительной ткани. В зарубежной литературе часто используют термин «идиопатический фиброз легких» (ИФЛ). Данные о распространенности ИФЛ в Украине отсутствуют из-за недостаточной диагностики этого заболевания и малого знакомства врачей с данной проблемой. Использование современных методик компьютерной томографии (КТ) позволяет существенно улучшить диагностику интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ).
Ранее в нашей стране был распространен термин «идиопатический фиброзирующий альвеолит» (ИФА), который наиболее полно характеризовал принципиально важные морфологические особенности заболевания — альвеолит и фиброзирование. Было выделено две клинико-морфологические формы ИФА: муральная (с преимущественным интерстициальным поражением ткани легких) и десквамативная (с поражением преимущественно альвеол). Патоморфологические изменения при муральной форме ИФА более глубокие, чем при десквамативной, так как поражаются не только альвеолярные клетки, но и эндотелий капилляров, и базальные мембраны. Изменения в паренхиме легких при ИФА проходят три взаимосвязанные стадии: интерстициального отека, интерстициального воспаления (альвеолит) и интерстициального фиброза. По мнению большинства авторитетных исследователей, таких как М.М. Илькович, Л.Н. Новикова, термин «идиопатический фиброзирующий альвеолит» является наиболее удачным. В Англии данный патологический процесс обозначали термином «криптогенный фиброзирующий альвеолит», в США — «идиопатический фиброз легких», в Японии — «идиопатический интерстициальный пневмонит».
В последние годы современное понимание этой патологии нашло свое отражение в ряде согласительных документов Американского торакального общества (ATS) и Европейского респираторного общества (ERS), опубликованных в 2000, 2002 и 2004 годах.
Согласно рекомендациям ATS/ERS используют термин ИИП, который объединил семь различных клинико-рентгенологических и гистологических вариантов течения заболевания (таблица).
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является только одной из клинико-рентгенологических вариантов ИИП, морфологический паттерн которого представляет обычная интерстициальная пневмония (ОбИП). Ранее многие клинико-рентгенологические варианты ИИП рассматривались как различные стадии развития ИФА. Анализ морфологических изменений, клинического течения заболевания и самое главное — исход заболевания при различных его вариантах оказался различным, что делает необходимым выделение различных клинико-рентгенологических вариантов ИИП. Важным является проведение дифференциальной диагностики между ИЛФ как наиболее тяжело протекающим и требующим более агрессивного лечения и другими клинико-рентгенологическими вариантами ИИП, такими как десквамативная интерстициальная пневмония, криптогенная организующаяся пневмония, которые протекают более благоприятно, а в ряде случаев при своевременно начатой терапии наблюдается полное выздоровление.
| Обычная интерстициальная пневмония |
Идиопатический (криптогенный) легочный фиброз |
| Неспецифическая интерстициальная пневмония |
Неспецифическая интерстициальная пневмония |
| Организующаяся пневмония |
Криптогенная организующаяся пневмония (идиопатический бронхиолит с организующейся пневмонией) |
| Диффузное повреждение альвеол |
Острая интерстициальная пневмония (болезнь Хаммена–Рича) |
| Респираторный бронхиолит |
Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких |
| Десквамативная интерстициальная пневмония |
Десквамативная интерстициальная пневмония |
| Лимфоцитарная интерстициальная пневмония |
Лимфоцитарная интерстициальная пневмония |
Идиопатический легочный фиброз
Гистологическим паттерном при ИЛФ является ОбИП, которая представляет собой гетерогенные изменения, включающие области неизмененных легких, интерстициального воспаления, фиброза и изменений в виде «сотового легкого». Эти изменения наиболее выражены в периферических отделах легких.
Гистологические признаки ИЛФ варьируют от незначительных изменений до диффузного изменения в виде «сотового легкого». Изменения неоднородные, более выражены в нижних долях, по периферии, субплеврально и по ходу междолевой плевры. Одновременно выявляют очаги интерстициального воспаления, представляющие собой инфильтраты в области альвеолярных перегородок, состоящие из лимфоцитов, плазматических клеток, пневмоцитов II типа, и участки фиброза. Могут определяться очаги повышенной пролиферации фибробластов («фибробластные фокусы», кистозно-измененные воздушные пространства).
ОбИП является моделью атипичной репарации поврежденного легкого. В поврежденном альвеолярном эпителии происходит скопление и активация фибробластов/миофибробластов, уменьшение их апоптоза и повышение активности фиброгенных цитокинов. Нарушение реэпителизации и ремоделирование внеклеточного матрикса приводит к разрушению базальной мембраны и фиброзированию.
Наиболее типичные изменения при КТ у больного ОбИП включают:
• небольшие очаги (размером 2–3 мм) зон «матового стекла»;
• развитие в периферических отделах легкого разнокалиберных кист (до 2–4 см и более), тракционных бронхоэктазов (более 4–5 мм), усиление легочного рисунка за счет интерстициального, перибронхиального фиброза, субплеврального наслоения;
• мелкоочаговые уплотнения легочной ткани, кистозное замещение легочной ткани на фоне фиброза, сморщивание нескольких долей легких и переход процесса на верхние отделы.
Несмотря на проводимое лечение у больных, как правило, происходит прогрессирование процесса — замещение зон «матового стекла» кистозными изменениями, усиление сетчатости легочного рисунка за счет уплотнения внутридольковых перегородок, появление тракционных бронхоэктазов. В дальнейшем фиброзные изменения захватывают плевру и прилегающие ткани, что проявляется неравномерным утолщением плевры и появлением плотных тяжей в паренхиме легкого. У некоторых больных увеличиваются лимфатические узлы средостения. При КТ выявляют плотные паратрахеальные и бронхопульмональные группы узлов размером 1–2 см.
Диагностические критерии
Диагноз ИЛФ является достоверным при наличии всех больших диагностических критериев и, по крайней мере, трех малых.
Большие критерии:
• исключение других причин ИЗЛ;
• рестриктивные изменения функции внутреннего дыхания и нарушение газообмена;
• двусторонние сетчатые изменения в базальных отделах легких и изменения в виде «матового стекла» при КТ с высоким разрешением;
• отсутствие признаков альтернативного заболевания при исследовании материала чрезбронхиальной биопсии и жидкости бронхоальвеолярного лаважа.
Малые критерии:
• возраст более 50 лет;
• постепенно нарастающая одышка;
• продолжительность заболевания более 3 месяцев;
• двусторонняя инспираторная крепитация в базальных отделах.
ИЛФ — неуклонно прогрессирующее заболевание с 5-летней выживаемостью у 30–50% больных. Лечебные мероприятия в ряде случаев оказываются неэффективными или малоэффективными. Положительный ответ на проводимую терапию кортикостероидами (КС) и цитостатиками (ЦС) наблюдается не более чем в 15–20% случаев. Основная причина клинической неудачи состоит в поздно начатом лечении, так как больных в течение длительного времени лечат различными антибиотиками, а начатая противовоспалительная терапия в стадии необратимой фиброзной перестройки легких оказывается неэффективной. Наилучший клинический ответ можно получить при проведении массивной КС и ЦС терапии в стадии интерстициального отека и воспаления, которые проходят в первые дни или недели от начала заболевания.
Десквамативная интерстициальная пневмония
Для десквамативной интерстициальной пневмонии (ДИП) характерны изменения преимущественно по типу «матового стекла», часто распространенного характера, значительно меньшие проявления фиброза, менее выраженные изменения со стороны плевры. Однако в начале заболевания проводить дифференциальную диагностику с ОбИП бывает сложно, а порой — невозможно в силу особенности рентгенологических изменений. Ведущими в распознавании ДИП являются симптом обширного распространения «матового стекла» в нижне-базальных отделах легких и отсутствие быстрых морфологических изменений в отличие от ОбИП, а зачастую на фоне проводимой адекватной терапии — стабилизация изменений или положительная динамика, проявляющаяся в уменьшении зон «матового стекла». В некоторых случаях наблюдается полное выздоровление.
Неспецифическая интерстициальная пневмония
Для больных неспецифической интерстициальной пневмонией (НИП) ведущим также является симптом «матового стекла» преимущественно в субплевральных отделах обоих легких. В отличие от ДИП и ОбИП на фоне зон «матового стекла» и усиленного легочного рисунка выявляются очаговые инфильтраты. Они локализуются обычно субплеврально, имеют размер 1,5–2 см, четкие края, однородную структуру. Отмечается сочетание зон «матового стекла» с линейно-сетчатым усилением легочного рисунка, расположенных симметрично в обоих легких. Характерным является чередование участков фиброза легочной ткани с непораженными участками легких. Изменения локализуются преимущественно в средних и нижних отделах, нарастая по направлению к плевре. Характерным для НИП является наличие симметричных очагов «матового стекла» на фоне линейно-сетчатого усиления легочного рисунка, сочетающихся с неизмененной легочной тканью.
Проводить дифференциальную диагностику между ОбИП и НИП очень сложно. Необходимо учитывать, что при НИП воспаление и фиброз появляются одномоментно. В большинстве случаев стремиться к морфологической верификации нецелесообразно, так как лечебные мероприятия однотипны. В пользу НИП будут свидетельствовать лучшие результаты лечения, замедление прогрессирования заболевания, в ряде случаев — положительная динамика в виде уменьшения зон «матового стекла» и усиления легочного рисунка. Однако полного восстановления структуры легких не происходит.
Криптогенная организующаяся пневмония (идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией)
Криптогенная организующаяся пневмония (КОП), или идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (ОБОП), — особый клинико-морфологический синдром, который характеризуется вовлечением в патологический процесс бронхиол и интерстиция. Характерным признаком КОП является наличие двусторонней очаговой инфильтрации легочной ткани в сочетании с зонами «матового стекла». Изменения локализуются преимущественно в нижних отделах легких. Инфильтраты имеют неправильную форму, неровные края, однородную внутреннюю макроструктуру. Часто наблюдается расширение просвета бронхов с отчетливой визуализацией структуры в виде симптома «воздушной бронхограммы». Изменения плевры характеризуются равномерным утолщением, появлением тяжей от инфильтратов к плевре. Распространенность зон «матового стекла» колеблется от очаговых до включения всех незанятых инфильтратами нижних отделов легких. Характерный морфологический признак — наличие организующегося внутрипросветного экссудата, который приводит к образованию неоднородного внутрипросветного фиброза, состоящего из скопления незрелых фибробластов. Характерные внутрипросветные разрастания (или полипы) наблюдаются в респираторных бронхиолах, альвеолярных ходах, альвеолах, но не перекрывают их полностью. Признаки хронического воспаления обычно выявляются за пределами просвета бронхов и представляют собой перибронхиальные инфильтраты.
При обычном рентгенологическом исследовании изменения могут быть минимальными или отсутствовать.
КТ с высоким разрешением — наилучший метод диагностики. Особую ценность представляют снимки, полученные после полного выдоха. Симптом «матового стекла» или уплотнение легочной ткани может свидетельствовать о заполнении альвеол. Односторонние или двусторонние, обычно неоднородные участки уплотнения легочной ткани характерны для ОБОП. Мозаичность кровенаполнения легких проявляется в неоднородных изменениях плотности (участки с повышенной и пониженной плотностью). Частичная обтурация мелких воздухоносных путей ведет к образованию «воздушных ловушек», что лучше проявляется на выдохе. Для КОП характерны двусторонние симметричные неоднородные участки затемнения или участки уплотнения размером 3–5 см, расположенные на периферии субплеврально в нижних долях. Они могут спонтанно мигрировать, иногда образуются узелки с полостями, изредка наблюдается небольшой плевральный выпот.
После лечения КС у 2/3 пациентов наблюдается положительная клиническая и рентгенологическая динамика или полное выздоровление. В этих случаях при контрольном рентгенологическом исследовании происходит постепенное уменьшение инфильтратов и зон «матового стекла», нормализация просветов бронхов. Иногда отмечается появление новых инфильтратов, их миграция в другие отделы легких. Особенно это характерно после прекращения лечения или уменьшения поддерживающей дозы КС.
Рентгенологическая картина КОП в отличие от КТ-признаков ДИП, НИП, ОбИП характеризуется довольно четкими признаками в виде инфильтративных изменений с зонами «матового стекла», «воздушной бронхограммой», дилатацией просвета бронхов, утолщением их стенки, положительной динамикой вследствие проводимого лечения.
ОБОП, или КОП возникает в возрасте 40–60 лет, одинаково часто болеют женщины и мужчины, фактор курения присутствует не обязательно. Заболевание протекает с основными клиническими признаками пневмонии — кашель, слабость, лихорадка, боль в грудной клетке, ночное потоотделение, кровохарканье. Симптомы нарастают в течение 2–3 месяцев. При физическом обследовании часто выслушивается двусторонняя крепитация, реже — свистящие хрипы. В отдельных случаях при объективном осмотре изменений не наблюдается. При исследовании периферической крови характерны резко повышенная скорость оседания эритроцитов, умеренный лейкоцитоз. В жидкости бронхоальвеолярного лаважа — повышенное количество лимфоцитов, нейтрофилы, эозинофилы.
Острая интерстициальная пневмония
Для ОИП характерно сочетание обширных зон «матового стекла» с инфильтративными изменениями. На ранних стадиях заболевания обычно выявляются двусторонние инфильтративные изменения с потерей интерстициального рисунка внутри долек, внутридольковой прозрачности и слияние их между собой. Изменения носят диффузный характер, распространены в средних и нижних долях. Локализуются патологические очаги хаотично, участки здоровой непораженной ткани четко отграничены (симптом «географичности»). Характерным является нарастание изменений от передних отделов легких к задним с наибольшей выраженностью в субплевральной зоне. Реакция плевры отсутствует или незначительна. Морфологическим субстратом этой стадии (до 10 дней) являются отек интерстициальной ткани, заполнение воздушных путей экссудатом, богатым протеином.
Во вторую фазу ОИП (фибропролиферативную) появляются перибронхиальные уплотнения, умеренное расширение стенок бронхов, линейно-сетчатое усиление легочного рисунка на фоне зон «матового стекла» и инфильтратов.
В третью фазу болезни (10–15-й день) возникают тракционные бронхоэктазы, кисты на фоне инфильтративных изменений, зон «матового стекла», дезорганизация легочного рисунка.
Диагноз ОИП устанавливают на основании признаков воспалительного поражения легких (повышенная температура тела, хрипы в легких, кашель), быстрого прогрессирования одышки, изменений по данным КТ в виде обширных зон «матового стекла», инфильтративных изменений, линейно-сетчатой дезорганизации легочного рисунка.
Прогноз при ОИП, как правило, неблагоприятный. Течение заболевания часто сочетается с острым респираторным дистресс-синдромом.
Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальными заболеваниями легких (РБ-ИЗЛ)
РБ-ИЗЛ — синдром, который включает признаки интерстициальной болезни легких у курильщиков или бывших курильщиков.
Основными клиническими признаки РБ-ИЗЛ являются прогрессирующая одышка, кашель, рентгенологически определяются нежные сетчатоузелковые интерстициальные инфильтраты. Характерный аускультативный признак — грубая крепитация на вдохе, которая выслушивается над всей поверхностью легких. Наиболее важным отличием РБ-ИЗЛ от хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) является быстрота развития основных клинических симптомов, в то время как при ХОЗЛ клинические признаки развиваются в течение многих лет.
При КТ выявляются диффузные, неоднородные изменения по типу «матового стекла» и нежные узелки. Проведенные исследования по выявлению сходных гистологических и КТ-признаков при респираторном бронхиолите, РБ-ИЗЛ и ДИП показывают, что эти состояния представляют различные степени тяжести поражения мелких дыхательных путей и паренхимы в результате курения.
Важным является проведение дифференциальной диагностики различных форм бронхиолита: бронхиолита известной этиологии (инфекционного, токсического), криптогенного бронхиолита, бронхиолита, сочетающегося с ИЗЛ, бронхиолита при диффузных заболеваниях соединительной ткани. Бронхиолы представляют собой мелкие воздухоносные пути диаметром менее 2–3 мм, не имеющие хрящей в своей стенке. Они создают около 25% общего бронхиального сопротивления, в то время как площадь их поперечного сечения намного больше площади сечения центральных воздухоносных путей, что предполагает возможность бессимптомного течения при выраженных морфологических изменениях.
Трудность диагностики бронхиолитов состоит в том, что на фоне тяжелых клинических или функциональных нарушений могут определяться минимальные рентгенологические изменения. В ряде случаев рентгенограмма грудной клетки может оставаться нормальной или иметь неспецифические изменения — гипервоздушность легочных полей, обедненный сосудистый рисунок, нечеткие сетчатоузелковые затемнения. Большую помощь в диагностике различных форм бронхиолита оказывает КТ с высоким разрешением, особенно изображения, полученные после выдоха. Характерным признаком всех бронхиолитов является «мозаичность» легочной ткани, создаваемая за счет неоднородной плотности, т.е. чередование участков повышенной и пониженной плотности. Частичная обструкция мелких воздушных путей ведет к образованию «воздушных ловушек», что лучше всего визуализуется на сканограммах во время выдоха. Отличительной особенностью респираторных бронхиолитов при ИИП является появления симптома «матового стекла» в результате вовлечения в патологический процесс альвеол, заполнения их экссудатом и увеличения легочной плотности.
Таким образом, для диагностики ИИП решающее значение имеет выявление известных признаков ИЗЛ — прогрессирующей дыхательной недостаточности и рентгенологического синдрома двусторонней легочной диссеминации. Важную дополнительную информацию несет выявление рестриктивных нарушений вентиляции и снижение диффузионной способности легких. Большое значение имеет снижение насыщения гемоглобина кислородом в покое и при физической нагрузке, что может быть использовано как для диагностики, так и в совокупности с другими клиническими признаками для прогноза заболевания. Полезную информацию можно получить при проведении обычной пульсоксиметрии. Важнейшим аускультативным признаком, свидетельствующим о поражении дистальных отделов респираторного тракта, является стойкая поздняя инспираторная крепитация («fine crackles»). Из общих неспецифических симптомов необходимо обращать внимание на потерю массы тела, имеющую отрицательную прогностическую значимость для выживаемости больных ИИП.
Конечным итогом диагностического поиска при ИИП является исключение всех других причин легочных изменений, т.е. установление первичного идиопатического характера заболевания и определение гистологического варианта болезни. Основной задачей гистологического исследования является отграничение ИЛФ от других форм ИИП.
Значительный прогресс в диагностике ИИП за последние годы был обусловлен применением КТ легких высокого разрешения. Проведенные многочисленные сравнительные гистологические и радиологические исследования дали возможность определить основные рентгенологические особенности ИИП, что позволяет с большой долей вероятности не только диагностировать эту группу заболеваний, но и определять клинико-рентгенологический вариант. Активно изучаются некоторые плазменные маркеры ИИП, имеющие определенную диагностическую и прогностическую значимость (лактатдегидрогеназа, муцинантигены 3EG5, KL-6, протеины сурфактанта A и D, проколлаген I и II типов), а также поиски биологических и генетических дефектов. Для диагностики ИИП и определения клинико-рентгенологического варианта помощь может оказать исследование клеточного и биохимического состава бронхиального секрета, полученного с помощью бронхоальвеолярного лаважа. Перспективным направлением диагностики ИИП является исследование газового состава выдыхаемого воздуха и биохимического спектра его конденсата, что особенно актуально у больных, у которых по жизненным показаниям не могут быть применены инвазивные методы исследования. Однако наибольшую диагностическую информацию можно получить при проведении гистологического исследования биоптатов легкого. В этих случаях диагностическая информативность может составлять 95%. Исследование биопсийного материала на ранних стадиях болезни облегчает его гистологическую верификацию и позволяет своевременно назначить адекватную терапию. Необходимо учитывать ряд сообщений, в которых указывается, что проведение открытой биопсии легких ухудшало течение и прогноз заболевания.
Лечение
КС в настоящее время являются препаратами выбора для лечения ИИП. КС могут назначаться как внутрь, так и в виде пульс-терапии. Первичный ответ на терапию может использоваться для оценки прогноза, однако только 20% взрослых пациентов с ИИП положительно отвечают на терапию КС. При неэффективности терапии КС, а в некоторых случаях — сразу после установления диагноза необходимо рассмотреть вопрос об использовании ЦС (метотрексата, азатиоприна, циклофосфамида). В качестве альтернативных препаратов применяют циклоспорин, колхицин, пеницилламин, g-интерферон, глутатион, N-ацетилцистеин.
Существуют различные схемы проведения КС-терапии. Согласно последним рекомендациям (стандартный протокол SEPAR 2004) преднизолон или его аналоги назначают в дозе 1 мг на 1 кг массы тела в сутки (максимум 80 мг в сутки) в течение 4 недель, затем дозу преднизолона уменьшают на 10 мг каждые 15 дней до достижения суточной дозы 20 мг, которую применяют еще 2 недели с последующим снижением до 5 мг в сутки или 10 мг через день до клинической стабилизации. При отсутствии эффекта КС-терапии добавляют азатиоприн.
Другая схема предполагает назначение преднизолона по 0,5 мг на 1 кг массы тела (LBW) в сутки внутрь в течение 4 недель, затем по 0,25 мг/кг (LBW) в сутки в течение 8 недель, а затем снижение дозы до 0,125 мг/кг (LBW) через день. КС рекомендовано комбинировать с иммунодепрессантами азатиоприном или циклофосфамидом в суточной дозе 2–3 мг/кг (LBW) или начинать с дозы 25–50 мг с дальнейшим медленным повышением на 25 мг каждые 7–14 дней до достижения максимальной дозы 150 мг в сутки. Имеются сообщения об улучшении течения и прогноза заболевания при добавлении к КС и ЦС антиоксиданта и муколитика N-ацетилцистеина в суточной дозе 1800 мг. Таким образом, начальная терапия ИИП должна включать комбинацию КС, ЦС и N-ацетилцистеина. Начальное лечение продолжается в течение 6 месяцев с последующей оценкой клинической эффективности. В случае стабилизации заболевания или улучшения состояния пациента лечение продолжается без изменения в течение 12–18 месяцев, при ухудшении клинической и рентгенологической картины заболевания к базисной терапии добавляют антифиброзный препарат колхицин, пеницилламин, интерферон. Длительность лечения вышеуказанными препаратами — 18 месяцев, в дальнейшем терапию продолжают только у пациентов, у которых наблюдается улучшение или стабилизация течения заболевания. Важными индикаторами хорошей выживаемости при ИИП являются:
• молодой возраст больного (менее 50 лет);
• женский пол;
• недавнее развитие симптомов, менее выраженное диспноэ, относительно сохранные функциональные показатели;
• наличие изменений по типу « матового стекла» по данным КТ;
• повышение содержания лимфоцитов до 20–25% в жидкости бронхоальвеолярного лаважа;
• клиническое улучшение или стабилизация течения заболевания через 3–6 месяцев терапии кортикостероидами.
/thumbs/widget_ONS2010_5-6_7694cf3229f7d4a98b73c8c1dc731ba3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_4_2eea89efe6f463ff6d5fb9a19f715925.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_3_31abbc2d222645c11dd9ce78f44113a3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_2_ff70db202279fa75fd9b23c90b397bc3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_1_c77aa320abb32ed07ffb7749a8310141.jpg)
