Інсуліноподібний фактор росту 1 та серцево-судинні захворювання

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) посідають одне з перших місць у структурі захворюваності та смертності у більшості розвинутих країн світу. Так, серед усіх чинників, які призводять до втрати чисельності населення, в тому числі працездатного, зменшення тривалості здорового життя та підвищення рівня передчасної смертності, захворювання кардіоваскулярної системи мають найбільший внесок — близько 63% [10]. На теперішній час проводяться дослідження з вивчення ролі генетичних, гемодинамічних, метаболічних і ряду нейрогуморальних чинників розвитку ССЗ. Особливу увагу привертають біологічно активні речовини. До таких речовин відносять інсуліноподібний фактор росту 1 (ІФР-1) — поліпептидний фактор росту, близький за своїми фізіологічними властивостями до інсуліну.

Синтез ІФР-1 відбувається як у печінці під впливом соматотропного гормону (системний ІФР-1), так і безпосередньо в кардіоміоцитах, гладеньком’язових клітинах судин, фібробластах, адипоцитах та інших клітинах (локальний ІФР-1) [5].

У низці досліджень показано, що ІФР-1 значною мірою впливає на тривалість життя людини [34, 47]. Так, з одного боку, надлишкова секреція ІФР-1 асоціюється з підвищеним ризиком розвитку злоякісних новоутворень [44, 52, 53], з іншого — суттєве зниження цього ростового фактора в крові прискорює механізми передчасного старіння та збільшує смертність [12, 15, 37, 50], насамперед — за рахунок збільшення ризику розвитку кардіоваскулярних і цереброваскулярних захворювань [23, 33, 40, 60].

У літературі дискутується питання щодо ролі ІФР-1 у патогенетичних механізмах розвитку артеріальної гіпертензії (АГ). Коментуючи результати клінічних досліджень рівня ІФР-1 у крові хворих на АГ, слід визнати, що вони є суперечливими. Так, за результатами одних досліджень рівень ІФР-1 у крові хворих на АГ був значно вищим, ніж у осіб з нормальним артеріальним тиском [8, 26]; за даними інших дослідників — навпаки, пацієнти з АГ відрізнялися більш низьким рівнем ІФР-1 у крові порівняно з практично здоровими особами [7, 22]. Питання про можливий вплив ІФР-1 на ризик розвитку АГ залишається до кінця не вирішеним, оскільки ефекти цього ростового фактора можуть відігравати протилежну роль в патогенетичних механізмах розвитку АГ. З одного боку, ІФР-1 чинить значний стимулюючий вплив на скорочувальну здатність лівого шлуночка (ЛШ) [29], прискорює процеси росту та міграції гладеньком’язових клітин судин [36]; але з іншого — ІФР-1 характеризується досить потужними вазодилатуючими властивостями, пов’язаними зі здатністю цього ростового фактора стимулювати продукцію оксиду азоту (NO) ендотеліальними та гладеньком’язовими клітинами судин, про що свідчать результати експериментів in vivo та in vitro [57, 63].

Досліджується роль ІФР-1 у процесах патологічної перебудови серцево-судинної системи. Введення даного ростового фактору здоровим мишам призводило до розвитку гіпертрофії серцевого м’яза [59], а його введення або збільшене утворення при інфаркті міокарда сприяло гіпертрофії кардіоміоцитів у периінфарктній зоні і збереженню скорочувальної функції ЛШ [43]. Дані інших експериментальних та клінічних досліджень свідчать про ключову роль даного фактора росту у розвитку гіпертрофії серцевого м’яза та у осіб з АГ. Існує припущення, що в умовах перевантаження серця об’ємом або тиском гіперекспресія ІФР-1 має компенсаторний характер. Завдяки активації синтезу даного ростового фактора підсилюється життєздатність клітин та активується їх гіпертрофія.

Показано, що ІФР-1 та меншою мірою інсулін є незалежними детермінантами маси та геометрії ЛШ. У пацієнтів з ессенціальною АГ як при нормальній, так і при порушеній толерантності до глюкози, а також за наявності цукрового діабету (ЦД) 2-го типу встановлено значиму (незалежну від рівня АТ) кореляцію між рівнем ІФР-1 та масою міокарда ЛШ (ММЛШ) [6]. В іншому дослідженні було виявлено сильну пряму залежність ММЛШ та рівня ІФР-1 у крові, вмісту інсуліну і глюкози через 2 години після навантаження глюкозою, тоді як кореляційний зв’язок між ММЛШ, систолічним та діастолічним артеріальним тиском (АТ) і базальним рівнем інсуліну був слабким [62]. Крім того, розвиток гіпертрофії ЛШ (ГЛШ) у хворих на акромегалію з нормальним АТ також свідчить про участь у процесах патологічної перебудови серця специфічних, пов’язаних з дією гормону росту та ІФР-1 механізмів [41]. У більшості хворих на акромегалію (близько 70%) виявляється концентрична ГЛШ. У пацієнтів з дефіцитом гормону росту та ІФР-1, навпаки, спостерігаються такі порушення структури та функції міокарда, як зменшення ММЛШ та зниження його скорочувальної функції [20].

Вплив ІФР-1 на процеси ремоделювання серця тісно пов’язаний з метаболізмом інсуліну. У теперішній час інсулін та ІФР-1 розглядають як єдину сигнальну систему, яка регулює не тільки метаболічні процеси, але й процеси клітинного росту та диференціації [64]. Інсулін та ІФР-1 структурно схожі, до них є загальні рецептори, які запускають схожі ланцюги реакцій. Значна частина впливу інсуліну на процеси ремоделювання серцево-судинної системи реалізується завдяки його дії на рецептори до ІФР-1 в ендотеліоцитах, кардіоміоцитах та гладеньком’язових клітинах судин. Крім того, інсулін здатний підсилювати синтез ІФР-1 в гладеньком’язових клітинах судин або в серці [57]. На відміну від інсуліну, який не утворюється в тканинах серцево-судинної системи і тому повинен пройти крізь ендотелій, перш ніж подіяти на гладеньком’язові клітини судин, або кардіоміоцити, ІФР-1 синтезується власне цими клітинами і тому, з великою ймовірністю, діє шляхом аутокринного/паракринного механізму. Отже, існує припущення, що численні атеросклеротичні і проліферативні зміни, які пояснювалися гіперінсулінемією, відбуваються завдяки впливу інсуліну на рецептори до ІФР-1 або безпосередньо дією ІФР-1 [17, 57]. Разом з інсуліном ІФР-1 викликає підсилення проліферації гладеньком’язових клітин судин та їх інвазію в інтиму [28], стимулює ангіогенез та утворення капілярів [16, 39].

Дані досліджень, присвячених вивченню рівня ІФР-1 у хворих на АГ з різними типами геометрії ЛШ вказують на зниження рівня ІФР-1 у хворих з ексцентричною ГЛШ порівняно з особами з концентричною ГЛШ [4, 7, 13]. Відповідно до літературних даних ІФР-1, як і гормон росту, характеризується анаболічними ефектами та здатний викликати гіпертрофію кардіоміоцитів, активацію синтезу білків міокарда, гальмувати процеси апоптозу в міокарді, збільшувати серцевий викид та скорочувальну здатність ЛШ [28, 41]. Розвиток концентричної ГЛШ характеризується пропорційним збільшенням м’язового, судинного та інтерстиціального компонентів міокарда, а ексцентричної ГЛШ — надлишком інтерстиціального компонента [55]. Як відмічалося вище, введення даного ростового фактора здоровим мишам викликало гіпертрофію серця [59], а його введення або активація утворення при інфаркті міокарда сприяло гіпертрофії кардіоміоцитів у периінфарктній зоні, що проявлялося збереженням скорочувальної функції ЛШ [43]. Таким чином, стани, за яких відбувається гіперпродукція ІФР-1, характеризуються перевагою процесів зростання м’язової маси ЛШ і збільшенням його скорочувального потенціалу, що і спостерігається при концентричному типі ГЛШ. Логічно припустити, що розвиток ексцентричної ГЛШ супроводжується зменшенням синтезу ІФР-1 та домінуванням процесів зовсім іншого характеру. До них відносяться апоптоз кардіоміоцитів та фіброзування міокарда [45]. Встановлено, що основний фактор росту фібробластів (bFGF) — один із найбільш потужних активаторів процесів фіброзування, здатний зменшувати вміст у крові гормону росту та ІФР-1 [11].

Дані численних досліджень свідчать про активну участь ІФР-1 у процесах судинного ремоделювання. Відомо, що даний ростовий фактор активує проліферацію ендотеліальних та гладеньком’язових клітин судин та чинить потужний антиапоптотичний вплив [16]. Дослідниками з Японії було показано, що підвищення рівня циркулюючого ІФР-1 може бути стимулятором розвитку раннього атеросклерозу [38]. Рівень циркулюючого ІФР-1 позитивно корелював з товщиною інтима–медіа сонних артерій (ТІМ СА) у жінок [32]. Крім того, вміст даного ростового фактора у крові негативно корелював з рівнями систолічного АТ та холестерину ліпопротеїдів високої щільності [49].

Водночас у ряді досліджень було встановлено антиатеросклеротичні ефекти гормону росту і ІФР-1. Так, в умовах дефіциту ІФР-1 відбувається прискорення процесів атерогенезу [5, 24]. Існують дослідження, в яких низький рівень ІФР-1 в крові асоціюється з потовщенням ТІМ СА, зокрема у дорослих пацієнтів з дефіцитом гормону росту [19]. Виявлено, що зменшення вмісту ІФР-1 у крові супроводжується підсиленням апоптозу гладеньком’язових клітин і сприяє порушенню атеросклеротичної бляшки [9]. В іншому дослідженні виявлено, що ІФР-1 негативно корелює із вмістом загального холестерину в крові та ТІМ СА у здорових осіб незалежно від їх віку [21]. При дослідженні 400 чоловіків похилого віку було виявлено негативну залежність між рівнем ІФР-1 та ТІМ СА [61]. Встановлено антиатерогенні ефекти ІФР-1 у АпоЕ-дефіцитних мишей [58]. Виявлено порушення ендотелій-залежної вазодилатації у осіб із низькими рівнями ІФР-1 [49].

Більше того, при спостереженні протягом 15 років за 600 початково здоровими учасниками було встановлено, що низькі рівні циркулюючого ІФР-1 асоціюються зі збільшенням ризику розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) [37]. В іншому дослідженні також було виявлено позитивну кореляцію між рівнем ІФР-1 та резервом коронарного кровообігу [29].

У хворих з хронічною недостатністю синтезу гормону росту та ІФР-1 спостерігається вірогідне потовщення ТІМ СА, яке зменшується у динаміці адекватної замісної терапії екзогенним гормоном росту [54]. У хворих на активну акромегалію та у хворих, які завдяки хірургічному чи променевому лікуванню одужали від цього захворювання, ТІМ СА була вірогідно вищою порівняно зі здоровими особами аналогічного віку, але частота атеросклеротичного ураження внутрішніх сонних артерій була порівняною в обох групах — акромегалії та контролю [18]. Тобто роль ІФР-1 в процесах атерогенезу до кінця не з’ясована. Можливо, цей фактор чинить різну дію на різних етапах атерогенезу.

В літературі вивчається вплив ІФР-1 на показники систолічної та діастолічної функції ЛШ. Встановлено, що ІФР-1 збільшує скорочувальну здатність міокарда за допомогою впливу на рівень внутрішньоклітинного кальцію, регулює експресію мРНК специфічних скорочувальних білків міоцитів та стимулює гіпертрофію кардіоміоцитів (зокрема, в периінфарктній зоні при експериментальному інфаркті міокарда) та сприяє збереженню скорочувальної функції ЛШ [3, 59]. Низькі рівні ІФР-1 у хворих підліткового віку з недостатністю гормону росту асоціюються з порушенням діастолічної функції ЛШ, прояви якої зменшуються в умовах проведення замісної терапії [31]. Гіперекспресія ІФР-1 уповільнює прогресування пов’язаної з віком діастолічної дисфункції ЛШ [59].

Слід зазначити, що деякі автори схильні безпосередньо пов’язувати прогресування хронічної серцевої недостатності з дефіцитом ІФР-1 [3, 48]. Дефіцит ІФР-1 розглядається як один із факторів розвитку та прогресування діабетичної кардіоміопатії (ДКМП), а його екзогенне введення суттєво зменшує тяжкість перебігу ДКМП. Так, у щурів з експериментальним ЦД та ДКМП встановлено зниження рівню ІФР-1 у плазмі крові та суттєве пригнічення скорочувальної функції міокарда. Застосування ІФР-1 усувало порушення скорочувальних властивостей міокарда [46]. Водночас дисфункцію кардіоміоцитів, яка лежить в основі систолічної дисфункції серця при ЦД 2-го типу, пов’язують не лише з дефіцитом ІФР-1, але й з резистентністю кардіоміоцитів до дії цього фактора в умовах гіперглікемії [51]. Захисні властивості ІФР-1 щодо скорочувальних можливостей серця при ЦД 2-го типу поясняють здатністю цього фактора зменшувати токсичний вплив високої концентрації глюкози на кардіоміоцити та збільшувати чутливість клітин міокарда до інсуліну [56].

Існує припущення, що протекторна дія ІФР-1 тісно пов’язана з його конкурентними взаємовідносинами з ренін-ангіотензиновою системою. Встановлено, що ІФР-1 інгібує апоптоз кардіоміоцитів шляхом зниження транскрипції гена ангіотензиногену та рецепторів ангіотензину II 1-го типу [30, 41]. Додатковим доказом позитивного впливу ІФР-1 на перебіг серцевої недостатності можуть бути дані про зворотні кореляційні взаємозв’язки між ІФР-1 та іншим ростовим фактором — трансформуючим фактором росту-β₁ (ТФР-β₁), залученим у процеси патологічної перебудови міокарда. Проте на відміну від ІФР-1, дія останнього спрямована переважно на стимуляцію процесів фіброзу та апоптозу у серцевому м’язі [1, 27, 45].

Показано, що низькі рівні циркулюючого ІФР-1 суттєво підвищують ризик розвитку ішемічного інсульту [35], а серед хворих на ішемічний інсульт кращі реабілітаційні результати досягаються у пацієнтів з високими рівнями цього ростового фактора [14, 25]. Крім того, при введенні ІФР-1 відразу після ушкодження при експериментальному інсульті цей фактор чинить нейропротекторну та проангіогенну дію [65].

Узагальнюючи результати численних досліджень, слід, перш за все, відмітити значну роль ІФР-1 як потужного регулятора структури міокарда та судин і прогностично значущого біологічного маркера розвитку серцевої недостатності. Аналіз наведених досліджень свідчить про те, що, напевне, існують оптимальні та збалансовані з іншими ростовими факторами рівні ІФР-1 в крові. При цьому, оптимальний рівень продукції даного фактора змінюється з віком. Отже, перспективним напрямом може бути розробка методів підтримки синтезу ІФР-1 у середніх вікових фізіологічних межах, що дозволило б знизити ризик як серцево-судинних уражень при його низьких рівнях, так і небажаних явищ, зокрема онкологічних захворювань, при його надмірно високих рівнях.