Article types:
Anesthesiology
Место этодолака как противовоспалительного и обезболивающего препарата в ортопедической и хирургической практике
Боль является одним из самых частых симптомов, заставляющих пациента обратиться к врачу, особенно в ортопедии-травматологии и хирургии. Поэтому выбор эффективных, безопасных и удобных в применении препаратов для купирования болевого
синдрома всегда остается актуальной задачей. Этодолак — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который применяется для снятия болевого синдрома различного происхождения, в комплексном лечении ряда заболеваний опорно-двигательного аппарата, прежде всего — остеоартроза (ОА) и ревматоидного артрита (РА), а также для купирования послеоперационной боли (ПБ). В данной статье представлена доказательная база эффективности и безопасности этого НПВП.
Этодолак — селективный ингибитор ЦОГ-2
На сегодняшний день НПВП благодаря высокому соотношению стоимость/эффективность являются одними из наиболее часто используемых лекарственных средств в мире. Их применяют главным образом с целью купирования воспаления и болевого синдрома при целом ряде заболеваний. Однако нельзя забывать, что все представители этого класса препаратов обладают гастроинтестинальной токсичностью (развитие эрозий и язв, кровотечений). При этом и терапевтические, и побочные эффекты НПВП реализуются посредством одного механизма — подавления циклооксигеназы (ЦОГ). Этот фермент обеспечивает метаболизм арахидоновой кислоты, которая является предшественником не только медиаторов воспаления, но и других биологически активных веществ. В настоящее время выделяют минимум две основные изоформы ЦОГ — конститутивную (ЦОГ-1) и индуцибельную (ЦОГ-2), выполняющие разные функции в организме. Так, ЦОГ-1 отвечает за синтез тромбоксана и простагландинов (ПГ), участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток (защита слизистой оболочки, агрегация тромбоцитов, клубочковая фильтрации, секреция ренина, почечный кровоток, водно-электролитный баланс и др.). В свою очередь, ЦОГ-2 отвечает преимущественно за синтез провоспалительных ПГ. Следовательно, ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает развитие анальгетического и противовоспалительного эффектов, а подавление ЦОГ-1 сопряжено с развитием нежелательных явлений.
Эти данные послужили основой для разработки новых НПВП — так называемых селективных (этодолак, мелоксикам, нимесулид, набуметон) и специфических, или высокоселективных (коксибов), ингибиторов ЦОГ-2. Селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 оказывают незначительное влияние на образование ПГ в слизистой оболочке пищевого канала, поэтому при их применении риск гастроинтестинальных осложнений значительно меньше по сравнению с использованием традиционных НПВП. В то же время, и между более новыми представителями класса НПВП есть отличия по профилю безопасности. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 характеризуются более высоким риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности тромбоэмболических явлений. Поэтому в настоящее время считается, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, к которым относится и этодолак, характеризуются оптимальным соотношением эффективности, гастроинтестинальной и кардиоваскулярной безопасности, что нашло свое отражение в результатах клинических исследований.
Эффективность и безопасность этодолака при заболеваниях суставов
Ниже приведены результаты клинических испытаний, в которых этодолак сравнивали преимущественно с традиционными НПВП, поскольку именно они являются наиболее мощными противовоспалительными средствами, хотя и обладают менее благоприятным профилем гастроинтестинальной безопасности. Как показали эти исследования, по эффективности этодолак как минимум не уступает неселективным НПВП, а по данным ряда авторов — даже превосходит их и имеет высокий профиль безопасности.
Остеоартроз
Сравнению эффективности и безопасности этодолака (300 мг 2 раза в сутки) и индометацина (50 мг 3 раза в сутки) было посвящено 6-недельное исследование
A. Karbowski и соавторов (1991), в котором приняли участие 64 пациента с ОА коленных суставов. Оба препарата продемонстрировали высокую эффективность, однако в группе этодолака было отмечено достоверно большее по сравнению с группой индометацина снижение общего показателя выраженности боли от исходного уровня. Такие же результаты были получены в отношении боли в ночное время, при вставании со стула, ходьбе, болезненности при надавливании и сгибании колена. В группе этодолака в конце исследования улучшение состояния констатировали 67% пациентов, в то время как в группе индометацина — 53%. В связи с развитием нежелательных явлений из исследования выбыли 4 пациента в группе индометацина и ни одного — в группе этодолака. Частота нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, была достоверно выше в группе индометацина (52%) по сравнению с группой этодолака (19%).
В 8-недельном исследовании A.M. Grisanti и коллег (1992), в котором приняли участие 172 пациента с ОА коленных суставов, этодолак 600 мг в сутки продемонстрировал высокую и, что очень важно, сопоставимую эффективность с диклофенаком в дозе 150 мг в сутки, а также хорошую переносимость.
В 8-недельном исследовании G.A. Paulsen и соавторов (1991) с участием 220 пациентов с ОА коленных суставов сравнивали этодолак 600 мг в сутки и пироксикам 20 мг в сутки. Хотя среднее изменение оцениваемых показателей от исходного уровня было сопоставимым в обеих группах, была отмечена тенденция к более выраженному улучшению состояния у пациентов, принимавших этодолак. В целом частота нежелательных явлений в группах была сопоставима, однако в группе пироксикама один пациент умер вследствие сердечно-сосудистой катастрофы, а в группе этодолака случаев смерти зарегистрировано не было.
Еще в одном исследовании по сравнению этодолака 600 мг в сутки и пироксикама 20 мг в сутки с участием 116 пациентов с ОА коленных суставов (W.C. Dick и соавт., 1992) были сделаны выводы о сопоставимой эффективности и безопасности этих препаратов, однако в группе этодолака, согласно оценкам лечащих врачей, состояние улучшилось у 60% пациентов, тогда как в группе пироксикама — только у 39%.
Сравнение этодолака 400 мг и напроксена 500 мг проводили в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании R. Dore и коллег (1995), в котором приняли участие 254 пациента с ОА коленных суставов. Курс лечения составил 4 недели. Оба препарата продемонстрировали высокую эффективность, значительно превосходящую плацебо. Так, на терапию ответили 59% пациентов в группе этодолака и 51% в группе напроксена по сравнению с 26% в группе плацебо (р<0,01). При этом частота нежелательных явлений в группах активной терапии была сопоставима с плацебо.
Ревматоидный артрит
Сравнению эффективности этодолака и пироксикама у пациентов с РА было посвящено несколько исследований. В самом масштабном из них (R. Lightfoot, 1997) приняли участие 426 пациентов из 28 центров. В этом 12-недельном исследовании было показано, что этодолак 600 мг в сутки и пироксикам 20 мг в сутки в целом сопоставимы по эффективности, однако только этодолак 600 мг в сутки обеспечивал достоверное снижение скорости оседания эритроцитов — важного маркера интенсивности воспалительного процесса. Достоверной разницы по частоте нежелательных явлений между группами не было, однако авторы отмечают, что в группе пироксикама достоверно чаще, чем при применении этодолака, отмечалось снижение уровня гемоглобина в крови и гематокрита ниже нормы. Также в группе пироксикама у трех пациентов было зафиксировано появление гастроинтестинальных язв.
В 12-недельном исследовании W.C. Dick и коллег (1993) с участием 118 пациентов с РА и этодолак 400 мг в сутки, и пироксикам 20 мг в сутки обеспечивали достоверное изменение оцениваемых показателей по сравнению с исходным уровнем. Однако улучшение состояния к концу исследования отметили 56% пациентов в группе этодолака и 47% в группе пироксикама; по оценкам врачей, улучшение состояния произошло у 47% и 42% больных соответственно.
Преимущества этодолака по сравнению с пироксикамом в лечении РА были также продемонстрированы в 12-недельном исследовании M. Schattenkirchner и соавторов (1991), где улучшение состояния к концу наблюдения, по оценкам пациентов, было отмечено в 47% и 7% случаев, а по оценкам врачей — в 40% и 19%.
Сравнению этодолака 400 мг в сутки и диклофенака 150 мг в сутки при РА было посвящено 12-недельное многоцентровое исследование G. Lonauer и коллег (1993) с участием 108 пациентов. К концу наблюдения в группе этодолака отмечено достоверное улучшение всех 4 первичных конечных точек и 6 из 7 вторичных, в то время как в группе диклофенака — только 3 первичных и 3 вторичных. Улучшение состояния отметили 58% участников группы этодолака и 47% группы диклофенака.
В 12-недельном исследовании M.F. de Queiros и соавторов (1991) с участием 39 пациентов с РА была отмечена сопоставимая эффективность и благоприятный профиль безопасности этодолака 400 мг в сутки и напроксена 1000 мг в сутки.
Доказательная база эффективности и безопасности при заболеваниях суставов: выводы
Доказательная база эффективности и безопасности этодолака при ОА и РА была суммирована в систематическом обзоре Y.-F. Chen и соавторов (2008), который посвящен оценке эффективности, безопасности и фармакоэкономических аспектов применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 в лечении суставного болевого синдрома.
В мета-анализ включили 29 исследований с применением этодолака (n=5775), где его сравнивали с плацебо и другими НПВП (напроксен — в 10 исследованиях, пироксикам — в 7, диклофенак — в 4, индометацин — в 2, теноксикам — в 2, ибупрофен, набуметон и нимесулид — по одному). В 19 исследованиях количество участников превышало 200. Продолжительность 28 из 29 исследований составила <3 месяцев. В 24 исследованиях приняли участие пациенты с ОА, в 5 — с РА. Средний возраст участников составил от 48 до 71 года. Во многих исследованиях исключались пациенты с язвенной болезнью в анамнезе.
Согласно результатам мета-анализа этодолак в дозе 600–1000 мг в сутки показал сопоставимую с неселективными НПВП (напроксеном, пироксикамом, диклофенаком, индометацином, теноксикамом, ибупрофеном, набуметоном) и нимесулидом эффективность при лучшей гастроинтестинальной переносимости. Применение этодолака ассоциировалось с достоверным снижением частоты проявляющихся клинически неблагоприятных событий со стороны верхних отделов пищевого канала (перфорация, язва или кровотечение) по сравнению с неселективными НПВП (ОР 0,32; 95% ДИ 0,15–0,71).
Применение этодолака для послеоперационного обезболивания
Одним из преимуществ этодолака в сравнении с некоторыми другими НПВП является его доказанная эффективность и безопасность в купировании острой боли и ПБ. Первый систематический обзор Кокрановского сотрудничества по применению этодолака по данному показанию был опубликован во второй половине 2009 г. В него включили 9 исследований (n=1459).
Авторы обзора сделали вывод, что этодолак можно считать достаточно эффективным средством для купирования ПБ. Его анальгетический эффект при ПБ в дозе 200 мг сравним с таковым 1000 мг парацетамола и 200 мг целекоксиба. Повышение дозы этодолака до 400 мг обеспечивает аналгезию, эквивалентную применению наиболее широко используемых обезболивающих средств, таких как ибупрофен 400 мг, напроксен 500 мг и диклофенак 50 мг. Переносимость этодолака при однократном применении сопоставима с плацебо (S.K. Tirunagari и соавт., 2009).
Важным показателем при выборе лекарственного препарата является удобство применения. Этодолак после приема per os быстро и практически полностью всасывается из пищевого канала (Tmax — 60 минут, прием пищи и антацидов не влияет на биодоступность), поэтому анальгетический эффект наступает в течение 30 минут после приема и длится 12 часов (T1/2 — 7 часов), что сопоставимо с применением некоторых внутримышечных форм НПВП. Обычно препарат назначают 2 раза в сутки по 400 мг, максимальная суточная доза — 1200 мг.
Таким образом, этодолак зарекомендовал себя как высокоэффективное и безопасное средство для купирования боли при ОА, РА, спортивных травмах и послеоперационной боли. Его применение характеризуется быстрым началом действия и более низкой частотой неблагоприятных событий, в первую очередь — гастроинтестинальных, при сопоставимой эффективности с неселективными ингибиторами ЦОГ. В связи с этим этодолак можно рекомендовать для широкого применения у пациентов с болевым синдромом.
Подготовил Вячеслав Килимчук
* * *
/thumbs/widget_ONS2011_5-6_ba657cc5ee078865d62de07d30ec24e3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2011_4_30e3a1cdcf3db20272d09eaec8a6b7ae.jpg)
/thumbs/widget_ONS2011_3_62f29770cbbe0586be736fbc6ce842f5.jpg)
/thumbs/widget_ONS2011_2_b291e4169972d63df31f23c734969390.jpg)
/thumbs/widget_ONS2011_1_b76833f8f749563eadb1e999001f9df5.jpg)
