Article types:
Rheumatology
Новітні підходи до оптимізації застосування глюкокортикоїдів у ревматологічній практиці
Глюкокортикоїди (ГК) — це єдині лікарські засоби, що завдяки поєднанню яскравих і швидких протизапальних та імунодепресивних властивостей здійснюють різнобічний вплив на імунопатологічний процес при ревматичних захворюваннях і за деяких інших станів [2, 5]. Термін «глюкокортикоїд» пов’язаний зі здатністю цих препаратів стимулювати відкладення глікогену у печінці і підвищувати вміст глюкози в крові.
У вересні 2008 року виповнилося 60 років з дня першого застосування кортизону у клінічній практиці. Незважаючи на більш ніж півстолітній період після впровадження ГК у терапевтичну практику, вони до цього часу займають одне з перших місць у протизапальній терапії. ГК є екстраординарними гормонами, а їх механізм дії — багатогранним [3]. Вони здійснюють протизапальний, десенсибілізуючий, імуносупресивний ефекти. Застосування ГК в ургентній медицині дозволило вижити багатьом пацієнтам. Вони випускаються у вигляді таблеток, ін’єкційних та інгаляційних форм, мазей, кремів. ГК активно впливають на усі види обміну: білковий, жировий, вуглеводний, водно-сольовий та мінеральний. Таким чином, ГК мають неминучу цінність в арсеналі лікаря-клініциста, а особливо — лікаря-ревматолога [6].
Широке застосування ГК у клініці внутрішніх захворювань розпочалося у 1927 році, коли три групи дослідників — Hartman з колегами, Rogoff та Stewart — продовжили життя адреналектомованим тваринам шляхом введення жиророзчинної фракції тканин наднирників. З 1930 року екстракт наднирників використовується у лікуванні хвороби Аддісона. В подальшому група вчених у складі професорів Е.К. Кендалла та Т. Рейхтейна
і доктора В. Вінтерштейнера виділили кортизон з екстракту бичачих наднирників. Проте історія застосування ГК у клінічній медицині нерозривно пов’язана з розвитком ревматології, а саме — із клінічними спостереженням лікаря-ревматолога Філіпа Шоуолтера Хенча (клініка Мейо, США).
21 вересня 1948 року 29-літній жінці з ревматоїдним артритом (РА) була зроблена перша ін’єкція кортизону у досить великій дозі (100 мг) з вражаючим клінічним ефектом, що поклало початок ери сучасної глюкокортикоїдної терапії [26]. У 1950 році за відкриття глюкокортикоїдних гормонів та створення на цій основі глюкокортикоїдних препаратів Філіп Шоуолтер Хенч, Тадеуш Рейхтейн і Едвард Келвін Кендалл були відзначені Нобелівською премією у галузі медицини і фізіології.
Відкриття, синтез та застосування ГК є одним із найвидатніших досягнень медицини нашого сторіччя. За допомогою стероїдних гормонів лікарі отримали змогу втручатися у численні патологічні процеси, істотно моделюючи їх перебіг. Це поставило ГК у ряд сильнодіючих препаратів, незамінних у таких сферах медицини, як ревматологія, алергологія, онкологія, гематологія, гастроентерологія, ургентна медицина.
У Росії в середині 1950-х років група вчених, яку очолював професор Є.М. Тарєєв, вперше зі значним успіхом використала ГК у лікування пацієнтів із системним червоним вовчаком.
Сьогодні ревматичні захворювання відносяться до основних показань для застосування ГК. У ревматології їх системне використання є основним підходом до лікування численної групи тяжких інвалідизуючих захворювань і потенційно смертельних недуг, таких як системні некротизуючі васкуліти, поліміозит, дерматоміозит, системний червоний вовчак тощо [6].
Лікарська тактика щодо застосування ГК у клініці з моменту їх відкриття зазнала численних змін [2]. Услід всезагальному захопленню після перших обнадійливих результатів настав період стриманого та навіть негативного ставлення, пов’язаного з численними ускладненнями, зумовленими широким використанням гормонів без належних показань або ж за відсутності належного моніторування можливих небажаних ефектів.
У літературі немає остаточної оцінки співвідношення ризик/переваги при застосуванні ГК. Саме цей факт
і зумовив необхідність створення рекомендацій із застосування ГК, що базуються на принципах доказової медицини. Експертами Європейської протиревматичної ліги (EULAR) запропоновано рекомендації щодо ефективного застосування ГК у ревматологічній практиці з метою посилення контролю і попередження розвитку небажаних реакцій [1]. У створенні рекомендацій взяли участь 20 експертів, серед яких, окрім лікарів, був 1 пацієнт та 1 експерт зі здоров’я населення. У таблиці представлено 10 рекомендацій із коментарями щодо системного безпечного застосування ГК [21].
 |
 |
 |
Таким чином, при тривалій системній ГК терапії з метою запобігання розвитку ускладнень необхідним є ретельний і постійний лікарський контроль.
Водночас не припиняються дослідження щодо підвищення дієвості застосування ГК у ревматологічній практиці. Вони спрямовані на розробку новітніх лікарських форм ГК з унікальними фармакодинамічними властивостями, ґрунтуючись на патофізіологічних дослідженнях.
Добре відомо, що численні фізіологічні і патологічні процеси підпадають під своєрідні добові ритми, що отримали назву циркадних. Добові ритми управляються біологічними годинниками. Отже, добові коливання і добові зміни у секреції і метаболізмі ендогенних ГК накладають відбиток на запальну відповідь та інтенсивність проявів запалення, що також мають часозалежні зміни або циркадні ритми [15]. Часозалежні зміни больового і запального синдромів властиві численним захворюванням. Найяскравішим прикладом цього є больовий синдром при РА: добре відомо, що найвиразніший біль
і найзначніша скутість визначаються в ранкові години з поступовим зменшенням інтенсивності цих симптомів до обіду та вечора. Саме ранкова скутість є важливим діагностичним критерієм РА [17].
Добові ритми симптоматики артриту є віддзеркаленням циркадних змін концентрацій медіаторів імунозапальних процесів при РА. Період максимальної інтенсивності симптомів суглобової декомпенсації точно співпадає з піками концентрації прозапальних цитокінів (ІФН-g, ФНП-a, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6) [14]. А їх активність відповідає активності гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи (зниження продукції кортикостероїдів у ранні ранкові години) та епіфіза (підвищення нічної продукції мелатоніну).
Зовсім нещодавно було встановлено, що мелатонін – гормон епіфіза – бере участь у циркадних ритмах запальних реакцій, виявляючи при цьому антагоністичну спрямованість щодо кортизолу. Мелатонін і кортизол проявляють різноспрямовану реакцію на світло. Так, освітлення в ранкові години спричинює пік секреції кортизолу, а мелатонін, навпаки, синтезується лише у нічний час, коли освітлення відсутнє. Нещодавно також досліджено, що у здорових осіб добова ритмічність клітинного (Th1) і гуморального (Th2) імунітету пов’язана з імуномоделюючими властивостями мелатоніну і кортизолу. Так, співвідношення ІФН-g/ІЛ-10 сягає максимуму в ранні ранкові години, корелюючи при цьому негативно із плазмовим рівнем кортизолу і позитивно – з рівнем мелатоніну [15]. Відповідно, інтенсивність болю при артриті змінюється послідовно впродовж доби: біль сильніший зранку, після пробудження, ніж у другій половині дня.
В ході численних досліджень встановлено зниження концентрації кортизолу і андрогенів наднирникового походження у пацієнтів з РА без прийому ГК, що дозволило констатувати «відносну наднирникову недостатність» за умови наявного стійкого і тривалого запального процесу. Саме особливості циркадних ритмів секреції ГК у пацієнтів з РА стали підґрунтям для рекомендації щодо прийому екзогенних ГК рано вранці [20].
ІЛ-6 представляється одним із найпотужніших факторів, здатних стимулювати гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему людини. В експериментах на тваринах було продемонстровано, що різка активація гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи під впливом ІЛ-6 насамперед зумовлена його впливом на нейрони, що секретують кортикотропін-рилізинг гормон. Блокада секреції цього гормона пригнічує вплив екзогенного ІЛ-6 на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему [23].
Підшкірне введення ІЛ-6 здоровим добровольцям спочатку підвищує в крові рівень адренокортикотропного гормона (АКТГ), а лише після цього – кортизолу [27]. Рівень кортизолу досягає максимального значення після досягнення піка концентрації АКТГ. Ці свідчить про те, що вплив ІЛ-6 на рівень кортизолу, найскоріше, опосередковується через вивільнення АКТГ [24]. З іншого боку, показано, що ГК пригнічують продукцію ІЛ-6 у людини і експериментальних тварин як in vivo, так
і in vitro [10].
У нормі рівень кортизолу починає збільшуватися в 2 години ночі, досягаючи піку до 8 годин ранку (безпосередньо після ранкового пробудження), потім відбувається поступове зниження його концентрації до базальних значень приблизно до 12 годин дня [25]. Пік концентрації ІЛ-6 настає на 2–3 години раніше, ніж АКТГ і кортизолу (між 1-ю та 4-ю годинами ночі). Ці гормональні зміни пояснюють, чому симптоми РА (біль, скутість, припухання суглобів) зазвичай зменшуються невдовзі після прокидання – на піку секреції кортизолу.
При РА пік ІЛ-6 досягається пізніше – між 2-ю та 7-ю годинами ранку, а його концентрація суттєво перевищує норму. Кортизол здійснює гальмівний вплив на ІЛ-6, але із затримкою на 5–6 годин (рис. 1). Це доводить, що гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система нездатна упоратися із запаленням [8, 14].
 |
Циркадні ритми гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи підпорядковуються вищим центрам нейроендокринної ієрархії — епіфізу, чий регулюючий вплив міцно пов’язаний зі змінами фоторежиму і реалізується через зміни концентрації мелатоніну. Мелатонін — це гормон епіфіза, що синтезується із незамінної амінокислоти триптофану через стадію утворення серотоніну. Активність ферментів, регулюючих перетворення серотоніну на мелатонін, пригнічується під дією світла. Тому продукція мелатоніну відбувається тільки вночі з піком концентрації приблизно в 2 години ночі. У денні години в тканині залози накопичується серотонін.
Історія вивчення імуномоделюючих властивостей мелатоніну дозволила встановити певні закономірності
і зробити такі висновки [4]:
• специфічні рецептори мелатоніну присутні на мембрані імунокомпетентних клітин;
• окрім мембранних рецепторів, існують ядерні рецептори мелатоніну в лімфоцитах;
• зв’язування мелатоніну зі специфічними рецепторами призводить до підвищення продукції прозапальних цитокінів: ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-12, ІФН-g, ФНП-a.
Таким чином, мелатонін може розглядатися як «прозапальний» гормон, що є антагоністом кортизолу.
Той факт, що у хворих на РА пікова концентрація мелатоніну досягається щонайменше на 2 години раніше і триває довше, ніж у здорових осіб, дозволив M. Cutolo та співавторам (2006) запропонувати схему формування типової ранкової симптоматики при артриті (рис. 2) [15]. Згідно з цією гіпотезою більш раннє
і тривале підвищення рівня мелатоніну в першу половину ночі патогенетично пов’язане зі зниженням пікової концентрації кортизолу в ранні ранкові години — «відносна наднирникова недостатність». Оскільки відомо, що пікові концентрації основних прозапальних цитокінів — ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-12, ІФН-g, ФНП-a – реєструються протягом ночі та співпадають з високими концентраціями мелатоніну та низькими концентраціями кортизолу, було висловлено припущення щодо активної ролі мелатоніну в індукуванні більш активного запального процесу в ці години. Водночас низькі концентрації кортизолу в ранкові години при РА, порівняно зі здоровими особами, здійснюють менш ефективне протистояння запальним стимулам.
 |
Водночас у синовіальній рідині хворих на РА виявлено підвищену концентрацію мелатоніну. Слід зазначити, що забір синовіальної рідини проводився у більш пізні ранкові години (8.00–9.00), коли концентрація мелатоніну в сироватці крові була вже низькою. Отже, гіпотезується думка, що мелатонін секретується у порожнині суглоба. Цю гіпотезу підтверджують також результати дослідження, в якому було виявлено ділянку для зв’язування мелатоніну на синовіальному макрофазі [22].
Отже, результати численних експериментальних і клінічних досліджень вказують на існування хронобіологічних ритмів секреції основних гормонів, що істотним чином порушуються при ревматичних захворюваннях. При цьому особливе значення мають цитокін-опосередковані зміни циркадного ритму кортизолу і мелатоніну та їх участь у розвитку ревматоїдного запалення і формування своєрідної симптоматики РА [16].
Зміни циркадних ритмів секреції кортизолу і мелатоніну зумовлюють збільшення концентрації основних прозапальних цитокінів у сироватці крові,
а відтак – сприяють ранній появі типового симптомокомплексу ревматоїдного запалення [18]. Тому незважаючи на широке використання ГК в клінічній медицині, продовжується пошук оптимальної ГК-терапії при різних захворюваннях [13, 19]. Пацієнти з РА просинаються вже з болючими і припухлими суглобами, а відновлення фізичної активності, хоча б на рівні попереднього вечора, вимагає активної розробки суглобів, часу та негайного прийому протизапальних і знеболюючих препаратів. Призначення ГК в ранні години (7.00–8.00) не завжди швидко й ефективно усуває «ранковий симптомокомплекс», тому що основні патофізіологічні процеси відбуваються пізно вночі. Ранкова скутість і припухання суглобів постають клінічним маркером нічної цитокінової гіперпродукції та активації запальних механізмів пізно вночі [19, 28]. Отже, здається очевидним, що для запобігання розвитку «ранкового симптомокомплексу» і нічній гіперпродукції прозапальних цитокінів необхідно змінити звичний ритм прийому протизапальних препаратів [7, 18]. Оптимальний час прийому ГК схематично представлено на рисунку 3.
 |
В одному з ранніх досліджень було продемонстровано, що прийом ГК пізно вночі (пацієнти спеціально просиналися, щоб прийняти препарат о другій годині ночі) суттєво покращує клінічні симптоми вранці порівняно з тими пацієнтами, хто приймав ГК о 07.30. [9]. Тим не менше, постійні нічні пробудження пацієнтів є непрактичними для терапевтичного режиму.
Сьогодні створено синтетичний ГК — преднізон модифікованого вивільнення (П-МВ), що всмоктується через 4 години після вечірнього прийому і покликаний підвищити симптоматичну ефективність ГК терапії. Багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе контрольоване випробування цього препарату CAPRA-1 (Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis), проведене в 17 центрах Німеччини і Польщі, мало за мету оцінити ефективність і безпечність терапії П-МВ порівняно з традиційним преднізолоном негайного вивільнення (П-НВ) при РА [11, 12]. Випробування продемонструвало, що при РА терапія П-МВ виявилася більш ефективною щодо зниження ранкової скутості при співставному рівні безпечності. Через 12 тижнів терапії тривалість ранкової скутості при застосуванні П-МВ зменшилася у середньому на 44 хвилини порівняно з вихідним
рівнем і була на 29,2 хвилини меншою порівняно з групою пацієнтів, що використовувати П-НВ. Крім того, при використанні П-МВ виявлено вірогідне зниження рівня ІЛ-6.
На останньому Конгресі EULAR-2010 у Римі презентована нова лікарська форма преднізолону — преднізолон із модифікованим вивільненням, який отримав дозвіл на клінічне використання в країнах Євросоюзу у пацієнтів із РА, що супроводжується значною ранковою скутістю. У країнах Євросоюзу він використовується під торговою назвою лодотра (Lodotra™).
Після проковтування таблетки вивільнення активної субстанції розпочинається через 4 години, сягаючи максимуму через 6 годин. Тому пацієнтам із РА рекомендовано прийом препарату о 22.00, що забезпечить початок вивільнення преднізолону в 02.00 із піком у 04.00; це співпадатиме з найвищими концентраціями прозапальних цитокінів у сироватці крові. Таким чином, лодотра вступає в силу з фізіологічно оптимальної точки щодо пригнічення продукції цитокінів, що дозволяє зменшити інтенсивність так званого «ранкового симптомокомплексу» у хворих на РА — біль, скутість, припухлість. Саме тому лодотра промотується як добовий модулятор продукції цитокінів [19].
Прийом лодотри дозволяє синхронізувати час вивільнення активної субстанції ГК із максимальним підйомом рівня прозапальних цитокінів, що істотно відрізняє цей препарат від преднізолону з негайним типом вивільнення (рис. 4). Позитивний вплив лодотри на показники ранкової скутості об’єктивно продемонстровані у рандомізованих клінічних випробуваннях CAPRA-1
і CAPRA-2 [11, 12].
 |
Перспективи використання лодотри полягають у застосуванні при ревматичній поліміалгії та бронхіальній астмі, а в подальшому, можливо, при інших захворюваннях, що потребують тривалої глюкокортикоїдної терапії.
Література
1. Барскова В.Г., Решетняк Т.М., Соловьев С.К., Насонов Е.Л. Комментарии к рекомендациям Европейской антиревматической лиги по применению системной глюкокортикоидной терапии при ревматических болезнях // Современная ревматология. – 2008. – №2. – С. 9–12.
2. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. – М.: М-СИТИ, 1996. – 345 с.
3. Насонов Л.Е. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии // Тер. арх. – 1999. – №5. – С. 5–9.
4. Погожева Е.Ю., Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е. Мелатонин и его роль в регуляции циркадного ритма воспалительной реакции при ревматоидном артрите // Науч.-практ. ревматол. – 2008. – №3. – С. 54–61.
5. Поворознюк В.В., Нейко Є.М., Головач І.Ю. Глюкокортикоїд-індукований остеопороз. – К.: ТМК, 2000. – 206 с.
6. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л.Насонова. – М.: Литтера, 2003. – 507 с.
7. Alten R., Dоring G., Cutolo M. et al. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis function in patients with rheumatoid arthritis treated with nighttime-release prednisone // J. Rheumatol. – 2010. – Vol. 37 (10). – P. 2025–2031.
8. Arvidson N.G., Gudbjоrnsson B., Elfman L. et al. Circadian rhythm of serum interleukin-6 in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 1994. – Vol. 53 (8). – P. 521–524.
9. Arvidson N.G., Gudbjоrnsson B., Larsson A., Hаllgren R. The timing of glucocorticoid administration in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 1997. – Vol. 56 (1). – P. 27–31.
10. Breuninger L.M., Dempsey W.L., Uhl J., Murasko D.M. Hydrocortisone regulation of interleukin-6 protein production by a purified population of human peripheral blood monocytes // Clin. Immunol. Immunopathol. – 1993. – Vol. 69. – P. 205–214.
11. Buttgereit F., Doering G., Schaeffler A. et al. Efficacy of modifi ed-release versus standard prednisone to reduce duration of morning stiff ness of the joints in rheumatoid arthritis (CAPRA-1): a double-blind, randomised controlled trial // Lancet. – 2008. – Vol. 371. – P. 205–214.
12. Buttgereit F., Doering G., Schaeffler A. et al. Targeting pathophysiological rhythms: prednisone chronotherapy shows sustained efficacy in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol. 69 (7). – P. 1275–1280.
13. Conn D.L. Resolved: Low-dose prednisone is indicated as a standard treatment in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2001. – Vol. 45. – P. 462–467.
14. Crofford L.J., Kalogeras K.T, Mastorakos G. et al. Circadian relationships between interleukin (IL)-6 and hypothalamic-pituitary-adrenal axis hormones: failure of IL-6 to cause sustained hypercortisolism in patients with early untreated rheumatoid arthritis // J.Clin. Endocrinol. Metab. – 1997. – Vol. 82. – P. 1279–1283.
15. Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C. et al. Circadian rhythms: glucocorticoids and arthritis // Ann. NY Acad. Sci. – 2006. – Vol. 1069. –
P. 289–299.
16. Cutolo M., Straub R.H., Buttgereit F. Circadian rhythms of nocturnal hormones in RA: from bench to bedsite // Ann. Rheum. Dis. – 2008. – Vol. 67. – P. 905–908.
17. Cutolo M., Seriolo B., Craviotto C. et al. Circadian rhythms in RA // Ann. Rheum. Dis. – 2003. – Vol. 62. – P. 593–596.
18. Cutolo M. Night-time Glucocorticoid – A Paradigm Shift in Glucocorticoid Therapy in Rheumatoid Arthritis? // Eur. Musculoskel. Rev. – 2009. – Vol. 4 (2). – P. 41–43.
19. De Bosscher K., Haegeman G., Elewaut D. Targeting inflammation using selective glucocorticoid receptor modulators // Curr. Opin. Pharmacol. – 2010. – Vol. 10 (4). – P. 497–504.
20. Dickmeis T. Glucocorticoids and the circadian clock // J. Endocrinol. – 2009. – Vol. 200 (1). – P. 3–22.
21. Hoes J.N., Jacobs J.W., Boers M. et al. EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. – 2007. – Vol. 66 (12). – P. 1560–1567.
22. Maestroni G.J.M., Sulli A., Pizzorni C. et al. Melatonin in rheumatoid arthitis: synovial macrophages show melatonin receptors // Ann. NY Acad. Sci. – 2002. – Vol. 966. – P. 271–275.
23. Naitoh Y., Fukata J., Tominaga T. et al. Interleukin-6 stimulates the secretion of adrenocorticotropic hormone in conscious, freely-moving rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1988. – Vol. 155. – P. 1459–1463.
24. Papanicolaou D.A., Tsigos C., Torpy D.J. et al. Recombinant interleukin-6 effects on pituitary secretion in humans [Abstract] //
J. Invest. Med. – 1996. – Vol. 44. – A266.
25. Schmidt-Reinvald A., Pruessner J.C., Hellhammer D.H. et al. The cortisol response to awakening in relation to different challenge tests and a 12-hour corlisol rhythm // Life Sci. – 1999. – Vol. 64. –
P. 1653–1660.
26. Shampo M.A., Kyle R.A., Philip S. Hench – 1950 Nobel laureate // Mayo Clin. Proc. – 2001. – Vol. 76 (11). – P. 1073.
27. Tsigos С., Papanicolaou D.A., Defensor R. et al. Dose-effects of recombinant human interleukin-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure // Neuroendocrinology. – 1997. – Vol. 66. –
P. 54–62.
28. Westhoff G., Buttgereit F., Gromnica-Ihle E., Zink A. Morning stiffness and its influence on early retirement in patients with recent onset rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). – 2008. –
Vol. 47. – P. 980–984.
/thumbs/widget_ONS2011_5-6_ba657cc5ee078865d62de07d30ec24e3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2011_4_30e3a1cdcf3db20272d09eaec8a6b7ae.jpg)
/thumbs/widget_ONS2011_3_62f29770cbbe0586be736fbc6ce842f5.jpg)
/thumbs/widget_ONS2011_2_b291e4169972d63df31f23c734969390.jpg)
/thumbs/widget_ONS2011_1_b76833f8f749563eadb1e999001f9df5.jpg)
