Молекулярні аспекти фібринолізу та клінічні дослідження ефективності антифібринолітичних засобів

Гемостаз – це функція організму, яка забезпечує, з одного боку, збереження крові у кровоносному руслі в рідкому агрегатному стані, а з іншого боку – зупинку кровотечі і попередження крововтрати у разі пошкодження кровоносних судин. За відсутності пошкоджень система гемостазу перешкоджає згортанню крові. При пошкодженні тканин і судин запускається процес зупинки кровотечі: відбувається спазм судини, в зоні пошкодження розпочинається процес згортання крові. За кілька хвилин сформований гемостатичний тромб закриває пошкодження і призупиняє крововтрату. У міру репарації пошкодження тромб лізується, прохідність травмованої судини і кровопостачання тканин відновлюються, і система гемостазу повертається до вихідного рівня. Ці процеси здійснюються завдяки системі фібринолізу.

Система фібринолізу – це протеолітична система плазми крові, яка відповідає за лізис фібринового згортка. Вона також залучена до деградації колагену, ангіогенезу, апоптозу і пов’язана з іншими протеолітичними системами організму. Фібриноліз локалізує утворення фібрину в місці пошкодження, стримує надлишкове фібриноутворення, перешкоджає повній оклюзії просвіту судини. В період відновлення цілісності судинної стінки збереженню кінцевого тромба сприяє баланс між фібриноутворенням і фібринолізом. Після цього рівновага зміщується в бік фібринолізу, і, ставши непотрібним, тромб розчиняється.

Система фібринолізу – багатокомпонентна протеолітична система, до складу якої входять прогормон, активатори, інгібітори фібринолізу і кінцевий фермент (рисунок). Центральним ферментом системи фібринолізу є плазмін, на регуляцію активності якого спрямовані всі реакції системи фібринолізу.

Прогормоном системи фібринолізу є одноланцюговий глікопротеїн плазміноген. Його концентрація в плазмі становить приблизно 2 мкмол/л. У жінок в останньому триместрі вагітності активність плазміногену підвищується. Основне місце синтезу плазміногену – це печінка, однак його також знаходять в еозинофільних гранулоцитах, клітинах нирок і рогівці. В системі циркуляції плазміноген не активний і зв’язаний із глікопротеїном, збагаченим гістидином. Активація плазміногену з перетворенням його на плазмін здійснюється, в основному, двома специфічними протеазами – активатором плазміногену тканинного типу (t-PA) і урокіназним активатором плазміногену (u-PA). Крім цього, плазміноген може зв’язуватися з фібрином і активуватися в комплексі з ним. Зв’язаний із фібрином плазмін відносно захищений від інактивації. В потоці крові плазмін дуже швидко (приблизно через 0,1 секунди) інактивується інгібіторами.

Функції t-PA та u-PA. Активатор плазміногену тканинного типу належить до серинових протеаз, він високоспецифічний, і його єдиним доведеним субстратом є плазміноген. Основним фізіологічним активатором фібринолізу в просвіті судини вважають саме t-PA. Місцем синтезу t-PA є переважно ендотелій. Крім ендотелію, t-PA синтезується в багатьох інших клітинах: моноцитах, мегакаріоцитах, мезотеліальних клітинах, м’язових клітинах судин, фібробластах серця та ін. Більша частина плазменого t-PA зв’язана з його основ­ним інактиватором – інгібітором активатора плазміногену 1-го типу (РАІ-1). Як зв’язаний, так і вільний t-PA швидко видаляється із току крові клітинами печінки.

Крім активації фібринолізу, t-PA бере участь у протизапальних реакціях, стимуляції проліферації ендотелію, активації фактора VІІ.

Функція t-PA реалізується через зв’язування з рецепторами t-PA двох типів – активуючими і видаляючими. Активуючі t-PA-рецептори розташовані на клітинних поверхнях і посилюють активацію плазміногену t-PA. Найбільш вивченим активуючим t-PA-рецептором є анексин ІІ. Надлишкова експресія анексину ІІ у пацієнтів із промієлоцитарним лейкозом призводить до гіперфібринолізу з геморагічними проявами.

В групі рецепторів, які сприяють елімінації t-PA, вивчені манозний рецептор і рецептор LPR/альфа-2-макроглобуліну. Перший розташований на мембрані ендотеліоцитів печінки і купферовських клітин, другий працює на мембранах гепатоцитів.

Урокіназний активатор плазміногену (урокіназа, u-PA) знайдений у великій кількості в сечі людини. Попередником u-PA є білок проурокіназа. Роль урокінази значна в багатьох фізіологічних і патологічних процесах – заживленні ран, запаленні, ембріогенезі, метастазуванні пухлинних клітин.

До інших активаторів плазміногену також відносять: фактор ХІІ, прекалікреїн, високомолекулярний кініноген [1].

Активація фібринолізу. Фібриноліз зазвичай розпочинається з перетворення плазміногену на плазмін під дією тканинного і урокіназного активаторів плазміногену, яке відбувається переважно на поверхні фібринових волокон, після чого плазмін, який щойно утворився, розщеплює фібрин. Прикріплення плазміногену і тканинного активатора плазміногену до фібринового згортка опосередковується вільними С-кінцевими залишками лізину на частково розщепленому фібрині, а також специфічними лізин-зв’язуючими ділянками в молекулах плазміногену і тканинного активатора плазміногену. Більша частина активного плазміну утворюється на фібрині після формування потрійного комплексу фібрин/тканинний активатор плазміногену/плазміноген. Оскільки плазмін розщеплює у фібрині пептидні зв’язки, утворені залишками лізину, то в процесі фібринолізу утворюються нові С-кінцеві залишки лізину, які слугують для зв’язування додаткових молекул плазміногену і тканинного активатора плазміногену з активацією фібринолізу за рахунок додаткового утворення плазміну. В результаті чого вся полімерна фібринна сітка розпадається на розчинні фрагменти фібрину, які виводяться із кровотоку [2].

У фібринолізі, як і в системі коагуляції, існують два шляхи активації плазміногену – зовнішній і внутрішній. Зовнішній шлях активації плазміногену забезпечується в основному тканинним активатором, а внутрішній – урокіназою.

Внутрішній шлях активації фібринолізу/активації плазміногену розпочинається одночасно з комплексом реакцій контактної активації згортання крові. Активує проурокіназу калікреїн з утворенням активного ферменту урокінази або урокіназного активатора плазміногену. Крім калікреїну, сприяють активації проурокінази фактори згортання крові ХІІа, ХІа, плазмін (позитивний зворотний зв’язок). Ці процеси посилюються після зв’язування з урокіназним рецептором. Рівень урокінази є пухлинним маркером карциноми яєчника та інших пухлин.

Зовнішній шлях активації фібринолізу полягає в наступному. Плазміноген має високу спорідненість до фібрину, що утворився в судинах за рахунок присутності на фібрині специфічних лізин-зв’язуючих ділянок. Ендотеліальні клітини синтезують і звільняють у систему циркуляції тканинний активатор плазміногену (t-PA). Основним стимулятором звільнення t-PA є брадикінін, який відокремлюється від високомолекулярного кініногену під дією калікреїну. Таким чином, активація факторів згортання крові з утворенням фібрину є основним фізіологічним пусковим механізмом фібринолізу. t-PA володіє високою спорідненістю до фібрину. На фібрині формується комплекс: фібрин/плазміноген/тканинний активатор плазміногену з утворенням плазміну. Фібрин, особливо частково деградований фібрин, слугує кофактором t-PA-індукованої протеолітичної активації плазміногену. В результаті утворення цього комплексу плазміноген перетворюється на активний плазмін, який розщеплює пептидні зв’язки у фібрині/фібриногені.

До природних інгібіторів фібринолізу належать:

• активований тромбіном інгібітор фібринолізу (TAFI);
• інгібітор першого компоненту комплементу;
• інгібітори тканинного активатора плазміногену типу 1 і 2 (РАІ-1, РАІ-2);
• альфа-2-антиплазмін;
• альфа-2-макроглобулін;
• альфа-1-антитрипсин.

Практично всі природні інгібітори фібринолізу є білками гострої фази запалення.

Альфа-2-антиплазмін у фізіологічних умовах швидко інактивує плазмін, утворюючи неактивні комплекси і, таким чином, вилучає вільний плазмін із системи циркуляції. В результаті цього час напівжиття вільного плазміну становить усього 0,1 секунди. Якщо ж плазмін встигає з’єднатися з фібрином, що випав, то взаємодія плазмін-антиплазмін різко знижується, приблизно у 50 разів. У разі масивної активації фібринолізу (синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові – СДВСЗК) може спостерігатися виснаження альфа-2-антиплазміну.

Альфа-2-макроглобулін – неспецифічний інгібітор протеаз із досить великою потужністю і відносно низькою спорідненістю, за хімічною будовою є глюкопротеїдом із молекулярною масою 750 000 D. Він включається у фізіологічну інактивацію протеїназ після виснаження інших інгібіторів, які володіють високою спорідненістю, але відносно низькою ємкістю/по­туж­ністю. У випадках активації фібринолізу плазмін у першу чергу зв’язується антиплазміном. Після повного використання антиплазміну подальша нейтралізація плазміну здійснюється за рахунок альфа-2-макроглобуліну. Крім цього, альфа-2-макроглобулін інактивує інші ферментні системи фібринолізу: урокіназу (урокіназний активатор плазміногену), тканинний активатор плазміногену, плазменний калікреїн, компоненти комплементу, бактеріальні і лейкоцитарні протеази, такі як еластаза і катепсини. Інгібування активних протеаз альфа-2-макроглобуліном відбувається за рахунок занурення ферменту всередину макромолекули альфа-2-макроглобуліну.

Споживання альфа-2-макроглобуліну зазвичай визначають у станах підвищеної протеолітичної активності, наприклад, у разі панкреатиту.

У новонароджених вміст альфа-2-макро­гло­буліну приблизно у 2 рази вищий, ніж у дорослих.

Частка альфа-1-антитрипсину становить 80% антипротеазної активності крові. В сироватці крові альфа-1-антитрипсин міститься в концентрації 1,4-3,2 г/л, або близько 52 ммол/л. Це основ­ний інгібітор серинових протеаз – трипсину і хімотрипсину. Крім цього, альфа-1-антитрипсин бере участь в інактивації плазміну, калікреїну, реніну, урокінази. Завдяки невеликим розмірам він може проникати в тканини легень і бронхів. Його продукція збільшується у разі вираженої системної запальної реакції, при високій концентрації естрогенів в останньому триместрі вагітності, а також на фоні прийому естроген-вмісних протизапліднюючих препаратів.

Усі вищеперераховані інгібітори разом попереджують появу плазміну в системній циркуляції у вільному вигляді і, таким чином, попереджують його деградуючий ефект на фібриноген, а також на фактори згортання крові VІІІ, V та інші плазменні білки.

Інгібітор активатора плазміногену 1-го типу (РАІ-1) є специфічним інгібітором тканинного активатора плазміногену (t-PA) і урокіназного активатора плазміногену (u-PA). Крім цього, він пригнічує активацію фібринолізу стрептокіназою.

РАІ-1 знайдений у плазмі і тромбоцитах. У плазмі він зв’язаний із вітронектином. РАІ-1 синтезується в ендотеліальних клітинах. Синтез посилюється ліпополісахаридами плазматичних мембран бактерій (ендотоксином), прозапальними цитокінами (ІL-1, TNF-альфа) і тромбіном. Найбільш значна стимуляція відбувається в умовах сепсису і у разі поширених тромбозів.

РАІ-1 інгібується протеїном С. Отже, протеїн С інгібує не тільки активовані фактори Va i VIIIa, а також РАІ-1, проявляючи таким чином профібринолітичну активність.

Інгібітор тканинного активатора плазміногену 2-го типу (РАІ-2) знайдений у дуже низьких концентраціях у плазмі, але його вміст може суттєво підвищуватися під час вагітності. Він більшою мірою інгібує u-PA, ніж t-PA.

Інгібітор тканинного активатора плазміногену 3-го типу (РАІ-3) досить слабкий. Він пригнічує активацію плазміногену протеїном С.

Інгібітор фібринолізу, який активується тромбіном (ТАFI), є одним із найважливіших інгібіторів фібринолізу. Його неактивна форма активується тромбіном, зв’язаним із тромбомодуліном і, ймовірно, з трипсином, калікреїном, плазміном до активної форми.

Механізм інгібування фібринолізу ТАFI відрізняється від описаних вище. ТАFI пошкоджує каталітичну поверхню фібрину – лізин-зв’язуючий сайт, який є необхідним для активації плазміногену тканинним активатором плазміногену. Крім цього, у більш високій концентрації ТАFI володіє прямою інгібуючою активністю по відношенню до плазміногену.

ТАFI відіграє велику роль у формуванні гемо­статичного тромбу, попереджуючи його передчасний лізис. Однак для активізації достатньої кількості інгібітора є необхідним значний надлишок тромбіну, який перевищує кількість, необхідну для утворення фібринового згортка. Цим пояснюється підвищення фібринолізу в осіб із гемофілією і дефіцитом фактора ХІ. Підвищення ТАFI спостерігається у разі тромбозів і на фоні застосування тромболітичних препаратів.

Аполіпопротеїн конкурує з плазміногеном і t-PA за зв’язок із фібрином, що супроводжується зниженням активності процесу фібринолізу. Крім того, в присутності аполіпопротеїну зменшується активація плазміногену на поверхні фібрину.

Вітронектин стабілізує РАІ-1 у його активній конформації, він є, по суті, його ко-фактором, підвищує період напіврозпаду останнього. Крім цього, він сприяє кліренсу РАІ-1 ліпопротеїнами низької щільності [1].

Процес фібринолізу – це важливий захисний механізм реканалізації судин. Однак в організмі людини у разі деяких патологічних станів він може бути надлишковим (гіперфібриноліз) або недостатнім (гіпофібриноліз), посилюючи кровотечу або тромбоз і тим самим ускладнюючи патологічні стани різної етіології.

Гіперфібриноліз. Підвищену активність фібринолітичної системи умовно розділяють на первинний і вторинний гіперфібриноліз, або первинний і вторинний фібриноліз. Термін «первинний фібриноліз» використовують у тих випадках, коли надлишкова фібринолітична активність розвивається без попередніх ознак гіперкоагуляції або тромбозу або з мінімальними їхніми проявами. Оскільки первинний фібриноліз розвивається за відсутності надлишку фібрину і супроводжується розщепленням фібриногену, його ще називають «первинний фібриногеноліз». «Вторинний гіперфібриноліз» означає посилену реакцію фібринолітичної системи на внутрішньосудинне утворення тромбіну або фібрину.

Первинний гіперфібриноліз може бути спадковим або набутим. Спадковий гіперфібриноліз зустрічається рідко і зумовлюється вродженим дефіцитом альфа-2-антиплазміну або інгібітора активатора плазміногену 1-го типу (РАІ-1). Тому, як правило, первинний гіперфібриноліз частіше буває набутим. Гіперфібриноліз часто супроводжує хронічні захворювання печінки [3, 4]. В термінальній стадії цирозу печінки, яка супроводжується кровоточивістю, фібринолітична система гіперактивована за рахунок посиленого вивільнення тканинного активатора плазміногену із ендотеліальних клітин і порушення його печінкового кліренсу, зниження активності TAFIa, пригнічення синтезу альфа-2-AP і PAI-1 [5-7]. Тяжка травма іноді може супроводжуватися вираженим первинним гіперфібринолізом, який може зумовлювати масивну кровотечу [6, 8]. Однак при масивному пошкодженні тканин більш вірогідним є розвиток блискавичного СДВСЗК із наступним вторинним гіперфібринолізом [9]. У разі гострого промієлоцитарного лейкозу лейкемічні клітини експресують на своїй поверхні багато алексину ІІ – білка з високою спорідненістю до плазміногену і тканинного активатора плазміногену, який вважається ко-фактором активації плазміногену. Цей механізм забезпечує посилене утворення активного плазміну безпосередньо на клітинній поверхні, який захищений від інгібіторів і може викликати і посилювати гіперфібриноліз [10]. У пацієнтів з аденомою передміхурової залози, які перенесли аденомектомію, післяопераційна кровотеча пов’язана з локальним підвищенням фібринолітичної активності за рахунок урокіназного активатора плазміногену, який у великій кількості продукується клітинами передміхурової залози. Системний і локальний первинний гіперфібриноліз робить суттєвий внесок у меноррагії різної етіології, які піддаються лікуванню антифібринолітичними препаратами [11].

Вторинний гіперфібриноліз. У більшості випадків гіперфібриноліз розвивається у відповідь на внутрішньосудинну активацію системи згортання крові з утворенням фібрину. Клінічною ознакою вторинного гіперфібринолізу буває кровотеча, яка розвивається через деякий час після первинного гемостазу або тромбозу. Однак частіше гіперкоагуляція і гіперфібриноліз розвиваються одночасно, що суттєво ускладнює диференційну діагностику між первинним і вторинним гіперфібринолізом. Ступінь внутрішньосудинної активності системи згортання крові варіює від субклінічної гіперкоагуляції до вираженого тромбозу. Відповідно, компенсаторна фібринолітична реакція пропорційна кількості відкладеного в судинному руслі фібрину. Локальний тромбоз зазвичай суттєво не впливає на загальний фібринолітичний потенціал крові, тоді як виражений системний гіперфібриноліз супроводжує ранні стадії ДВСЗК-синдрому, який характеризується обширним внутрішньосудинним відкладенням фібрину [12-15].

Антифібринолітичні засоби. Якщо доведено, що кровотеча викликана гіперфібринолізом, то показано застосування антифібринолітичних засобів. Зараз найчастіше для пригнічення гіперфібринолітичної активності застосовують транексамову кислоту (ТК) – аналог лізину. Вона зв’язується із плазміногеном і тканинним активатором плазміногену, блокуючи лізин-зв’язуючі ділянки в молекулах плазміногену і тканинного активатора плазміногену, і таким чином попереджує утворення потрійного комплексу плазміноген / тканинний активатор плазміногену / фібрин і утворення плазміну. Цей препарат був розроблений у 1965 р. в Японії, а перші дослідження його ефективності при кровотечах відносять вже до кінця 1960-х та початку 1970-х років.

Крім цього, ТК стримує утворення брадикініну, калікреїну, Mel-Lys-брадикініну, Т-кініну. Брадикінін є основним стимулятором звільнення t-PA із ендотеліальних клітин. Отже, ТК діє антифібринолітично ще на етапі звільнення тканинного активатора плазміногену, а саме на ранньому етапі зовнішього шляху активації фібринолізу.

Блокуючи утворення калікреїну, ТК попереджує активацію проурокінази і таким чином блокує утворення урокінази (урокіназного активатора плазміногену), перекриваючи внутрішній шлях активації плазміногену/фібринолізу [16].

Завдяки такій складній молекулярній взаємодії з учасниками фібринолітичної системи організму ТК здатна призупиняти гіперфібриноліз і нормалізувати природне співвідношення системи: згортання крові – фібриноліз.

Клінічні дослідження ефективності ТК при травмі. У 2010 р. були опубліковані результати найбільш відомого дослідження CRASH-2, яке проводилося в 274 лікарнях у 40 країнах і включало понад 20 тис. травмованих осіб з ознаками масивної кровотечі [17]. Половині з цих травмованих у перші години після травми внутрішньовенно болюсно (протягом 10 хвилин) вводили 1 г ТК, а після цього проводили її постійну інфузію протягом 8 годин у тій же дозі (1 г). Хоча дизайн дослідження і його методологія розроблялися в Англії, але переважна більшість суб’єктів дослідження була включена в країнах, що розвиваються (Африки, Азії, Латинської Америки). Особливістю дизайну цього дослідження було те, що в нього не включалися ті пацієнти, яким, на думку лікарів, ТК була явно показана, а лише ті, в яких були сумніви щодо її застосування. Це, а також те, що в дослідження були включені неоднорідні групи хворих (передусім внаслідок неоднорідності рівня надання допомоги в різних країнах), зробило це вагоме дослідження об’єктом поглибленого аналізу та критики в багатьох наукових публікаціях [18]. Так, наприклад, у США результати цього дослідження тривалий час вважали такими, що не відображають популя­цію тяжкотравмованих у цій країні, і ТК значно пізніше ввійшла в рутинну клінічну практику, ніж у країнах Європи та багатьох інших країнах.

В результаті в це дослідження була включена значна кількість пацієнтів із помірною тяжкістю кровотечі, яким так і не проводили гемотрансфузії, і загальна летальність у групах теж була помірною. Так, у групі травмованих осіб летальність становила 14,5%, а в групі плацебо – 16,0%. Незважаючи на невелику різницю в показниках летальності, завдяки великій кількості досліджуваних вона досягла статистичної достовірності, р = 0,0035. При цьому число пацієнтів, яких необхідно було пролікувати з тим, щоб у групі ТК вижив на 1 більше (NNT – Number Needed to Treat), досягає 67. Більше того, якщо ви­окре­мити і проаналізувати смертельні випадки, які безпосередньо були пов’язані з кровотечею, то летальність у групі ТК була 4,9%, а в групі плацебо – 5,7%. У такому разі кількість пролікованих (NNT) із тим, щоб у групі ТК вижив на 1 більше, повинна бути вже аж 119.

Аналіз підгруп цього дослідження продемонстрував, що найбільш ефективне застосування ТК при травмі – в першу годину. Позитивний ефект зберігається протягом перших годин із моменту травми, а після цього «терапевтичного вікна» застосування ТК супроводжується ризиком підвищення летальності [19]. Так, у групі пізнього застосування ТК летальність, напряму пов’язана з кровотечею, була 4,4%, а в групі плацебо – 3,1% (р = 0,004) [19]. Таким чином переважна більшість авторів робить висновки, що чим раніше застосовувати ТК при травмі, тим вона ефективніша (рівень доказів І, рівень рекомендацій А), і терапевтичне вікно для її застосування становить лише 3 години (рівень доказів І, рівень рекомендацій В). Як автори детального аналізу субгруп пацієнтів із дослідження CRASH-2, так і автори нещодавніх публікацій вважають, що у разі, якщо в перші 3 години після тяжкої травми не вдалося ввести навантажувальну дозу ТК, то після цього її введення вже недоцільне (за винятком випадків підтвердженого гіперфібринолізу) [19, 20].

У кількох помірних за величиною обсерваційних дослідженнях було проаналізовано залежність результатів застосування ТК при травмі від ступеня активності фібринолізу. Зокрема, встановлено, що застосування ТК при нормальному рівні фібринолізу асоціюється з підвищенням частоти тромбозів та тромбоемболій, а також летальності [21]. Клінічне значення цієї публікації неоднозначне, оскільки відомо, що в перші години після тяжкої травми активність фібринолізу найчастіше (приблизно в 2/3 випадків) підвищена [22]. Моніторинг згортання (передусім тромбо­еластографія), який може визначити, коли активність фібринолізу нормалізується і нарешті знижується, поки що мало доступний. Разом із тим, ця публікація саме і наштовхує на необхідність проведення глибшого дослідження і ретельнішого моніторингу коагуляції та цілеспрямованої корекції її порушень.

Отже, на сьогоднішній день можна стверджувати, що рутинне застосування ТК у межах терапевтичного вікна, безсумнівно, показане, оскільки може супроводжуватися зниженням летальності, проте це зниження дуже помірне і може відчутно проявлятися лише на популяційному рівні. Проте оптимізоване застосування ТК – як можна раніше після травми, а потім вирішення питання про продовження чи призупинення наступної інфузії ТК залежно від результатів дослідження та моніторингу коагуляції – може підвищити її ефективність та безпечність. Крім того, застосування ТК при травмі, що супроводжується масивною кровотечою, не повинно відволікати від інших ефективних методів лікування: якомога скорішого хірургічного гемостазу, якомога раннього та швидкого відновлення крововтрати за рахунок трансфузії еритроцитарної маси та факторів згортання (плазми, тромбоцитарної маси, кріоприципітату, концентрату факторів згортання), а в майбутньому в окремих випадках і трансфузії теплої цільної крові.

Клінічні дослідження ефективності ТК при бойових пораненнях. У середньому за об’ємом рандомізованому дослідженні при бойовій травмі (896 поранених, 293 з яких отримали ТК) MATTERs було продемонстровано суттєву різницю в летальності [23]. Так, у переважно молодих поранених у групі ТК летальність була 17,4%, тоді як у групі плацебо – 23,9% (р = 0,03). У субгрупах пацієнтів, які потребували масивної трансфузії, різниця в летальності була ще вищою – 14,4% у групі ТК і 28,1% у групі плацебо, р = 0,004. Разом із тим, у крупному ретроспективному обсерваційному дослідженні, яке включало понад 3,5 тис. поранених, виявлено лише незначну (помірну та статистично недостовірну) тенденцію до покращення загальних результатів лікування [24]. При цьому частота розвитку тромботичних (передусім тромбози глибоких вен нижніх кінцівок) та тромбоемболічних ускладнень у групі ТК була клінічно значимо і статистично достовірно вищою.

Застосування ТК при черепно-мозковій травмі (ЧМТ) і внутрішньомозкових крововиливах. На сьогоднішній день встановлено, що застосування ТК сприяє зменшенню об’єму внутрішньомозкової гематоми і супроводжується помірною (на межі клінічного значення) тенденцією (яка не досягла статистичного значення) до покращення результатів лікування [25]. Разом із тим, ряд досліджень встановив і підвищення частоти тромботичних і тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних із застосуванням ТК. Більшість авторів схиляються до того, що до отримання результатів крупних досліджень, що тривають, ТК не може бути рекомендованою для рутинного застосування при ЧМТ та геморагічних інсультах [26, 27].

Інші напрямки застосування ТК при кровотечах. У кількох дослідженнях та їх системних аналізах було продемонстровано ефекти ТК у зменшенні крововтрати і необхідність гемотрансфузій при плановій артропластиці колінного і кульшового суглобів [28, 29].

ТК з успіхом застосовується при значних інтраопераційних кровотечах у щелепно-лицьовій хірургії, в акушерстві та гінекології, в урології, у спінальній хірургії та ін. [30-33]. Кілька системних оглядів та мета-аналізів свідчать про зниження потреби в переливанні крові у багатьох галузях хірургії [34, 35]. Загалом в Європейських клінічних настановах із менеджменту масивних інтра­операційних кровотеч ТК рекомендована до застосування для попередження та лікування кровотеч, викликаних гіперфібринолізом, у загальній дозі 20-25 мг/кг (початковий болюс із наступною інфузією) [36]. В кохрейнівському огляді встановлено, що ТК ефективна при кровотечах із верхніх відділів травного каналу [37]. Щоправда, величина позитивного ефекту помірна, і автори приходять до висновку про необхідність проведення подальших досліджень.

В іншому кохрейнівському огляді встановлено, що ТК ефективна для попередження масивних післяпологових кровотеч [38].

Небажані явища, побічні ефекти та ускладнення при застосуванні ТК. У наведених нами дослідженнях серед небажаних явищ, побічних ефектів та ускладнень, які зустрічалися при застосуванні ТК, найчастіше зазначаються розвиток тромбозу глибоких вен та тромбоемболія легеневих артерій. Хоча більшість авторів публікацій приділяють їм значну увагу, проте їх тяжкість та клінічне значення встановити важко, особливо на противагу зменшенню об’єму кровотечі. Серед інших ефектів, які частіше зустрічаються в групі ТК, ніж у групі плацебо, є нудота, блювання, помірна артеріальна гіпотензія (після болюсного введення ТК), судоми, а також алергічні/анафілактичні реакції (рідко) [18, 19, 21, 40].

Загалом дослідники вказують на те, що на по­пуля­ційному рівні наявні кінцеві точки лікування (летальність, тривалість та вартість лікування) важливіші, ніж сурогатні кінцеві точки (кількість та профіль ускладнень, кількість та об’єм гемотрансфузій, дані лабораторних досліджень). Проте при лікуванні окремих пацієнтів інтенсивна терапія саме і полягає у виявленні клінічно значимих порушень та ускладнень, а також швидкій та ефективній їх корекції.

Висновки

1. При тяжкій травмі та масивних кровотечах активність системи згортання спочатку підвищується. Це призводить до активації плазміногену та підвищення фібринолітичної активності крові.

2. Основним активатором плазміногену є серинові протеази тканинного типу t-PA та u-PA, які в свою чергу активуються під дією брадикініну і калікреїну. Інгібітори активатора плазміногену РАІ-1, РАІ-2, РАІ-3 та ТАFI можуть обмежувати та припиняти вторинний гіперфібриноліз після масивної травми.

3. Надмірний вторинний гіперфібриноліз часто супроводжується вторинною кровотечею, яка розвивається через деякий час після первинного гемостазу при масивній травмі чи оперативному втручанні.

4. При кровотечах, викликаних гіперфібринолізом, показане застосування антифібринолітичних засобів, передусім ТК.

5. Ефективність та безпечність застосування ТК найвищі в першу годину після тяжкої травми, суттєво знижуються до кінця третьої години, а надалі ефективність втрачається; пізній початок введення ТК супроводжується підвищенням частоти ускладнень та погіршенням результатів лікування пацієнтів із тяжкою травмою.

Список літератури

1. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. – М.–Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. – 227 с.

2. Литвинов Р.И. Молекулярные механизмы и клиническое значение фибринолиза // Казан. мед. журн. – 2013. – Т. 94, № 5. – С. 711-718.

3. Carpenter S.L., Marliev P. Alpha-2-antiplasmin and its deficiency: fibrinolysis out of balance // Haemophilia. – 2008. – Vol. 14. – P. 1250-1254.

4. Iwaki Y., Tanaka A., Miyawaki T. et al. Life-threatening hemor­rhage and prolonged wound healing are remarkable phenotypes manifested by complete plasminogen activator inhibitor-1 deficiency in humans // J. Thromb. Haemost. – 2011. – Vol. 9. – P. 1200-1206.

5. Ferro D., Celestini A., Maser C. et al. Hiperfibrinolysis in liver disease // Clin. Liver Dis. – 2009. – Vol. 13. – P. 21-31.

6. Kashuk J.L., Moore E.E., Sawyer M. et al. Primary fibrinolysis is integral in the pathogenesis of the acute coagulopathy of trauma // Ann. Surg. – 2010. – Vol. 252. – P. 434-442.

7. Violi F., Ferro D. Clotting activation and hyperfibrinolysis in cirrhosis: implication for bleeding and thrombosis // Semin. Thromb. Hemost. – 2013. – DOI: 10.1055/s-0033-1334144.

8. Raza I., Davenport R., Rourke C. et al. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients // J. Thromb. Hemost. – 2013. – Vol. 11. – P. 307-314.

9. Hayakawa M., Sawamura A., Gando S. et al. Disseminated intravascular coagulation at early phase of trauma is associated with consumption coagulopathy and excessive fibrinolysis both by plasmin and neutrophil elastase // Surgery. – 2011. – Vol. 149. – P. 211-230.

10. Stein E., McMalion B., Kwaan H. et al. The cofgulopathy of acute revisited // Best Pract. Res. Clin. Haematol. – 2009. – Vol. 22. – P. 153-163.

11. Kohli M., Kaushal V., Mehta P. Role of coagulation and fibrinolytic system in prostate cancer // Semin. Thromb. Hemost. – 2003. – Vol. 29. – P. 301-308.

12. Levi M. Disseminated intravascular coagulation // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35. – P. 2191-2195.

13. Lippi G., Ippolito L., Cervellin G. Disseminated intravascular coagulation in burn injury // Semin. Thromb. Hemost. – 2010. – Vol. 36. – P. 429-436.

14. Singh N.K., Gupta A., Behera D.R., Dush D. Elevated plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) as contributing factor in pathogenesis of hipercoagulable state in antiphospholipid syndrome // Rheanimatol. Int. – 2013. – Vol. 33. – P. 2331-2336.

15. Slofstra S.H., Spek C.F., Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation // Hematol. J. – 2003. – Vol. 4. – P. 295-302.

16. Kalavrouziotis D. et al. Ann. Thorac. Surg. – 2012. – Vol. 93 (1). – P. 148-154.

17. Shakur H., Roberts I., Bautista R. et al. Effects of tranexa­mic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant hemorrhage (CRASH-2): a rando­mized, placebo-controlled trial // The Lancet. – 2010. – Vol. 376. – Р. 23-32.

18. Binz S., McCollester J., Thomas S. et al. CRASH-2 Study of Tranexamic Acid to Treat Bleeding in Trauma Patients: A Controversy Fueled by Science and Social Media J Blood Transfus. 2015; 2015: 874920.

19. CRASH-2 collaborators, Roberts I., Shakur H., Afolabi A., Brohi K. et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet. 2011; 377:1096-101.

20. Nishida T., Kinoshita T., Yamakawa K. Tranexamic acid and trauma-induced coagulopathy. J Intensive Care. 2017; 5:5.

21. Moore H.B., Moore E.E., Huebner B.R. et al. Tranexamic acid is associated with increased mortality in patients with physiological fibrinolysis. J Surg Res. 2017; 220:438-443.

22. Moore E.E., Moore H.B., Gonzalez E. et al. Rationale for the se­lective administration of tranexamic acid to inhibit fibri­no­lysis in the severely injured patient. Transfusion 2016;56(Suppl. 2):S110-14.

23. Morrison J.J., Dubose J.J., Rasmussen T.E. et al. Military Application of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resuscitation (MATTERs) Study. Arch Surg. 2012; 147(2):113-9.

24. Howard J.T., Stockinger Z.T., Cap A.P. et al. Military use of TXA in combat trauma: Does it matter? J Trauma Acute Care Surg. 2017. doi: 10.1097/TA.0000000000001613.

25. Zehtabchi S., Abdel Baki S.G., Falzon L., Nishijima D.K. Tranexamic Acid for Traumatic Brain Injury: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Emerg Med. 2014; 32(12): 1503-1509.

26. Mahmood A., Roberts I., Shakur H. A nested mechanistic sub-study into the effect of tranexamic acid versus placebo on intracranial haemorrhage and cerebral ischaemia in isolated traumatic brain injury: study protocol for a randomised controlled trial (CRASH-3 Trial Intracranial Bleeding Mechanistic Sub-Study [CRASH-3 IBMS]). Trials. 2017; 18: 330.

27. Sprigg N., Robson K., Bath P. et al. Intravenous tranexamic acid for hyperacute primary intracerebral hemorrhage: Protocol for a randomized, placebo-controlled trial. Int J Stroke. 2016;11(6):683-94.

28. Barrachina B., Lopez-Picado A., Remon M. et al. Tranexamic acid compared with placebo for reducing total blood loss in hip replacement surgery: a randomized clinical trial. Anesth Analg. 2016;122:986-95.

29. Eubanks J. «Antifibrinolytics in major orthopaedic surgery», Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. – 2010. – Vol. 18. – P. 132-138.

30. Eftekharian H., Vahedi R., Karagah T. et al. Effect of tranexa­mic acid irrigation on perioperative blood loss during orthognathic surgery: a double-blind, randomized controlled clinical trial. J Oral Maxillofac Surg. 2015;73:129-33.

31. Maged A.M., Helal O.M., Elsherbini M.M. et al. A rando­mized placebocontrolled trial of preoperative tranexamic acid among women undergoing elective cesarean delivery. Int J Gynaecol Obstet. 2015;131:265-8.

32. Crescenti A., Borghi G., Bignami E. et al. Intraoperative use of tranexamic acid to reduce transfusion rate in patients undergoing radical retropubic prostatectomy: double blind, randomised, placebo controlled trial. BMJ. 2011;343:d5701.

33. Winter S.F., Santaguida C., Wong J., Fehlings M.G. Systemic and Topical Use of Tranexamic Acid in Spinal Surgery: A Systematic Review. Global Spine J. 2016 May; 6(3): 284-295.

34. Ker K., Edwards P., Perel P. et al. Effect of tranexamic acid on surgical bleeding: systematic review and cumulative meta-analysis. BMJ. 2012;344:e3054.

35. Henry D.A., Carless P.A., Moxey A.J. et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev. 2011;3:CD001886.

36. Kozek-Langenecker S.A., Ahmed A.B., Afshari A. et al. Manage­ment of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2017; 34:332-395.

37. Bennett C.(1), Klingenberg S.L., Langholz E., Gluud L.L. Tran­e­xamic acid for upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 21;(11):CD006640. doi: 10.1002/14651858.CD006640.pub3.

38. Novikova N., Hofmeyr G.J., Cluver C. Tranexamic acid for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun 16;(6):CD007872. doi: 10.1002/14651858.CD007872.pub3.

39. Stefan Silbernagl. Color Atlas of Physiology 6th edition. Thieme, 2009, p. 453.

40. Valle E.J., Allen C.J., Van Haren R.M. et al. Do all trauma patients benefit from tranexamic acid? Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2014; 76: 1373-1378.