Меропенем у клінічній практиці: чому слід віддати перевагу оригінальному препарату?

Антибіотикорезистентність є однією із найсерйозніших проблем сучасної медицини. Неухильне зростання стійкості як внутрішньо-, так і позалікарняних патогенів створює великі перешкоди для досягнення високої ефективності лікування інфекцій. У відділеннях реанімації та інтенсивної терапії, а також в інших відділеннях із високим рівнем споживання антибіотиків проблема поширення антибіотикорезистентності є особливо гострою. Це зумовлено такими факторами: висока частота призначення антимікробних препаратів і велика тривалість їх застосування; сконцентрованість найбільш тяжких хворих у приміщеннях із відносно невеликою площею; велика кількість пацієнтів із гострою та хронічною патологією, які потребують тривалого лікування. Найчастіше правильно і своєчасно призначена емпірична терапія є ключовим фактором ефективного лікування, запобігання селекції і поширення полірезистентних штамів і, зрештою, зниження вартості лікування.

Протягом тривалого часу у клінічній практиці широко застосовували β-лактамні антибіотики – пеніциліни і цефалоспорини, а також їх поєднання з аміноглікозидами. Однак із часом було виявлено зростання резистентності патогенів до антибіотиків цих груп. Зокрема, це стосувалося таких поширених у відділеннях інтенсивної терапії збудників, як Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Escherichia coli. У зв’язку з цим натепер особливого значення при виборі емпіричної стартової антибактеріальної терапії набувають антибіотики, активні щодо полірезистентних збудників. До таких препаратів належать насамперед карбапенеми.

Меропенем був другим після іміпенему карбапенемом, який почали застосовувати в клінічній практиці. На відміну від іміпенему, меропенему властива стійкість до дегідропептидази-1, і тому він може призначатися без інгібіторів цього ферменту. Карбапенеми характеризуються доведеною активністю щодо багатьох полірезистентних грамнегативних бактерій внаслідок стійкості до більшості β-лактамаз, включаючи β-лактамази розширеного спектра і β-лактамази AmpC. Тому численні клінічні керівництва щодо терапії тяжких інфекцій рекомендують препарати цієї групи як етіотропну й емпіричну терапію при нозокоміальній пневмонії, вентилятор-асоційованій пневмонії, інтраабдомінальних інфекціях, нейтропенічній лихоманці, інфекціях шкіри і м’яких тканин та інших інфекціях.

Тривалий час карбапенеми були представлені на фармацевтичному ринку тільки оригінальними препаратами, однак із появою генеричних лікарських форм вибір ефективного препарату суттєво ускладнився. Відомо, що використання генериків може скоротити фінансові витрати за рахунок різниці у вартості між ними та інноваційними антибактеріальними препаратами, і на перший погляд вибір генерика здається простим завданням при нинішній наявності на фармацевтичному ринку великої кількості антибактеріальних препаратів. Водночас, із точки зору ефективного лікування, це створює певні труднощі для клініцистів. На жаль, не всі генерики рівноцінні в якісному відношенні, і до призначення неефективних генеричних препаратів необхідно ставитися з певною часткою критики при виборі емпіричної терапії для хворих із тяжкими нозокоміальними інфекціями. Достеменно відомо про проблеми з якістю лікарських препаратів у країнах Азії і західного узбережжя Тихого океану (Індія, Китай, Пакистан, Філіппіни, В’єтнам та ін.).

У США відомості про лікарські препарати представлені в довіднику «OrangeBook», згідно з яким всі генерики розділені на групи «А» і «В». Генерики з кодом «А» можуть бути заміною оригінальному лікарському засобу, оскільки до них належать тільки ті препарати, які пройшли клінічні дослідження терапевтичної еквівалентності. Генерики з кодом «В», які не пройшли клінічні дослідження терапевтичної еквівалентності, не можуть бути адекватною заміною оригінального препарату або іншого генерика з кодом «А».

Незалежно від фірми-виробника, генеричні форми так само, як оригінальні препарати, повинні відповідати всім вимогам, що стосуються належної якості, ефективності та безпеки, а також збігатися із ними за вмістом активної речовини, концентрацією домішок і показником біодоступності. При визначенні біоеквівалентності порівняння завжди має проводитися з препаратами, терапевтична ефективність яких є доведеною. Розрізняють фармацевтичну, біологічну (або фармакокінетичну) і терапевтичну еквівалентність. Фармацевтична еквівалентність лікарських препаратів передбачає, що оригінальний препарат і генерик містять однакові активні складові в однаковій лікарській формі, призначені для одного і того самого способу введення та ідентичні за силою дії або концентрації активних речовин. Допускаються лише відмінності щодо використаних допоміжних засобів – наповнювачів, барвників, особливостей покриття. Біоеквівалентні (фармакокінетично еквівалентні) лікарські препарати – це фармацевтично еквівалентні або фармацевтично альтернативні препарати, які мають порівнянну біодоступність при дослідженні в подібних експериментальних умовах. Терапевтично еквівалентними лікарські препарати можуть вважатися тільки в тому разі, якщо вони є фармацевтично еквівалентними, а також мають однаковий клінічний ефект і профіль безпеки при використанні відповідно до інструкції.

Слід зазначити, що проведення порівняльних клінічних досліджень із метою підтвердження терапевтичної еквівалентності генериків і оригінальних препаратів є вкрай складним або неможливим, у зв’язку з необхідністю залучення великої кількості пацієнтів і, відповідно, високою вартістю та тривалістю таких досліджень. Визначення терапевтичної еквівалентності залишається суворо необхідним лише для так званих «складних» лікарських засобів: біотехнологічних, генно-інженерних, вакцинних і багатокомпонентних препаратів природного походження.

З метою оцінки якості генериків «простих» пероральних лікарських препаратів, як правило, проводяться in vivo дослідження біоеквівалентності, що дають змогу порівняти фармакокінетичні профілі препаратів у біологічних тканинах і рідинах, або in vitro дослідження розчинності, які дають змогу спрогнозувати параметри біодоступності за допомогою оцінки швидкості вивільнення активної речовини з лікарської форми.

Оцінка якості препаратів для внутрішньовенного введення, які за визначенням мають 100% системну біодоступність, полягає переважно в доведенні їхньої фармацевтичної еквівалентності оригінальним лікарським засобам. Основними показниками фармацевтичної еквівалентності є однаковий вміст і стабільність активної речовини, а також подібність якісного і кількісного складу домішок. Натепер ці показники найчастіше досліджуються за допомогою методів високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) або газової хроматографії, які визнано найбільш точними і продуктивними методами якісного та кількісного аналізу субстанцій та складних сумішей органічних сполук. ВЕРХ є базовим методом кількісного аналізу субстанцій та готових лікарських засобів.

Колектив авторів (Нікулін А.О. і співавт.) із НДІ антимікробної хіміотерапії (Смоленськ, Росія) провели дослідження, метою якого було порівняння якості оригінального¹ і генеричного² препаратів меропенему у вигляді порошку для внутрішньовенних ін’єкцій, 1 г. Порівняння проводили за допомогою визначення вмісту і вивчення стабільності активної речовини, спектра і кількості розчинних домішок, а також наявності нерозчинних домішок.

¹Нині виробником оригінального препарату меропенему (препарат Меронем) є компанія «Файзер». ²Меропенем Спенсер (виробник – компанія «Купер Фарма»).

Результати проведеного дослідження показали, що порівнювані препарати не мали значущих відмінностей за вмістом і стабільністю активного компонента. Флакони оригінального препарату містили 99,61% ± 1,74%, а флакони генеричного препарату – 98,19 ± 1,96% меропенему від зазначеної на флаконі кількості. Вивчені зразки відповідали вимогам Британської, Американської і Європейської фармакопей за вмістом активної субстанції в лікарському препараті. Встановлений за допомогою ВЕРХ спектр і склад водорозчинних домішок був порівнянний у препаратах обох виробників.

Однак досліджені зразки генеричного препарату характеризувалися неприпустимо тривалим часом розчинення ліофілізованого вмісту у воді (від 20 хв до ≥ 3 год) і містили різну кількість нерозчинних частинок.

Проведені раніше дослідження інших авторів (Wetterich U. і співавт., 1995, 1997; Lehr H.A. і спів­авт., 2002) наочно демонструють, що наявність нерозчинних частинок, виявлених у генеричних препаратів для внутрішньовеннього застосування, призводила до порушення мікроциркуляції в ішемізованих тканинах. З огляду на те, що в клінічній практиці такі стани часто спостерігаються у пацієнтів при сепсисі, шоку, масивних хірургічних втручаннях, наявність нерозчинних частинок у розчині препарату для внутрішньовенного введення може несприятливо позначитися на ефективності терапії і підвищити ризик несприятливого результату.

У порівняльному дослідженні оригінального меропенему і генериків (Agudelo M. і спів­авт., 2009) було показано, що за відсутності відмінностей in vitro за показниками мінімальної пікової концентрації, мінімальної бактерицидної концентрації та фармакокінетичними параметрами препарати не були терапевтично еквівалентними. У роботі Torres J.A. і співавторів (2009) наводяться результати проспективного дослідження, що включало 117 пацієнтів із нозокоміальною інфекцією, госпіталізованих у відділення реанімації та інтенсивної терапії. Дослідження проводилося на базі 10 великих лікарень 5 міст, враховувалися демографічні, клінічні і лабораторні дані. Клінічний результат захворювання оцінювався на 7-й день терапії і при виписуванні зі стаціонару. Аналіз отриманих даних показав, що застосування генеричних форм меропенему було фактором ризику підвищеної летальності у цієї групи пацієнтів.

Слід зазначити, що загалом генеричні препарати стали популярними насамперед через доступність та більш низьку вартість і, як наслідок, економію коштів лікувального закладу. Проте в описуваному дослідженні Нікуліна А.О. і співавторів вартість оригінального і генеричного препаратів була практично однаковою (за даними RMBC – 47,54 $ і 46,69 $ відповідно). Тому застосування у цьому випадку генеричного препарату з метою економічної вигоди також не може вважатися обґрунтованим, особливо з огляду на той факт, що частина флаконів мала видимий нерозчинний осад і не могла бути використана для терапії.

Автори доходять висновку, що проведене дослідження є додатковим індикатором необхідності регулярного моніторингу якості нових генеричних лікарських форм, особливо тих, які використовуються у пацієнтів із загрозливими для життя станами.

Таким чином, наведені дані свідчать про те, що, з одного боку, генерики мають таку перевагу, як низька вартість, і теоретично можуть скоротити кошти лікування. З іншого ж боку, навіть за наявності однакової з оригінальним препаратом біоеквівалентності генеричні препарати можуть відрізнятися за терапевтичною еквівалентністю, тобто мати гірші клінічну ефективність та профіль безпеки при їх клінічному застосуванні.

Реферативний огляд підготовано за матеріалами: Никулин А.А., Цюман Ю.П., Мартинович А.А., Эйдельштейн М.В., Козлов Р.С. Об адекватности замены генериками внутривенных форм оригинальных препаратов: нужны ли сравнительные исследования? (Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2010, том 12, № 1, с. 31-39).