Розділи:
Гепатологія
Неалкогольная жировая болезнь печени, современные принципы диагностики и лечения: обзор клинических рекомендаций
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — заболевание, которое в последние 20 лет занимает ведущее место в современной медицинской науке и привлекает все большее внимание ученых и врачей разных специальностей.
Жировой гепатоз, или жировая дистрофия печени, стеатоз печени как гистологический феномен известен с 40-х годов прошлого столетия. Жировая дегенерация печени описывалась исследователями при различных заболеваниях внутренних органов. Однако интенсивно изучать НАЖБП стали в конце XX века, когда результаты клинических исследований показали высокую распространенность НАЖБП и самое важное — ее связь с метаболическими нарушениями в организме и высоким риском развития кардиоваскулярных нарушений на фоне данной патологии.
С появлением современных инструментальных методов обследования и приборов с высоким разрешением стала возможна более широкая неинвазивная диагностика НАЖБП, и этот факт дал еще больший толчок и возможности для интенсивного изучения данного заболевания. Оказалось, что НАЖБП — часто встречаемая патология. По данным различных авторов, распространенность НАЖБП в общей популяции составляет от 6,3% до 33% со средним значением 20% [30, 35]. А у пациентов с различными метаболическими нарушениями, такими как ожирение, сахарный диабет (СД), дислипидемия, может достигать 75–100% [11]. Вариабельность частоты встречаемости НАЖП в популяции связана с различными методами выявления стеатоза печени и интерпретацией результатов исследования.
По современным представлениям НАЖБП является самостоятельной нозологической единицей, которая характеризуется клинико-морфологическими изменениями в ткани печени и других органах и объединяет стеатоз печени (жировая дистрофия), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), неблагоприятное течение которых может привести к развитию терминальных стадий заболевания — цирроза печени. На сегодняшний день НАЖБП заняла устойчивую нишу в терапевтической клинике. С каждым годом открываются все новые механизмы развития НАЖБП, устанавливаются связи и влияние стеатоза печени на развитие и прогрессирование другой патологии внутренних органов, такой как сердечно-сосудистые заболевания, СД.
Однако существует неудовлетворенность клиницистов методами диагностики и особенно лечения. На сегодняшний день нет стандартов диагностики и четких диагностических критериев НАЖБП. Несмотря на большое количество публикаций, посвященных данной теме, количество исследований, построенных на принципах доказательной медицины, ограничено, следовательно — результаты имеющихся исследований нужно интерпретировать с осторожностью и нельзя принимать как руководство к действию.
Экспертами в области изучения болезней печени был проведен обзор и анализ мировых публикаций по проблеме НАЖБП, на основе полученных данных было создано первое практическое руководство по диагностике и лечению НАЖБП. Это руководство было разработано Американской коллегией гастроэнтерологов (ACG) и Американской гастроэнтерологической ассоциацией (AGA) в сотрудничестве с Американской ассоциацией по изучению болезней печени (AASLD) и опубликовано в 2012 году. Документ предназначен для использования врачами общей практики, гастроэнтерологами и специалистами смежных областей медицины. Любые официальные рекомендации и стандарты диагностики и лечения нельзя воспринимать как догму, они направлены на улучшение качества диагностики и расширение возможностей эффективного лечения для пациентов. Руководство создано на основе фактических данных, если результаты исследований недоступны или противоречивы — рекомендации сделаны на основе консенсуса мнения экспертов. Авторы рекомендаций подчеркивают, что они должны быть гибкими, учитывать индивидуальный подход для каждого пациента [5]. В руководстве использован традиционный доказательный подход и применена система градации доказательств и силы рекомендаций.
Сила, или класс рекомендаций имеет две категории: І — сильная, ІІ — слабая. Сильная рекомендация — факты, полученные на сегодняшний день, с высокой точностью свидетельствуют о пользе и безопасности применения рекомендации, польза значительно превышает возможные нежелательные эффекты, метод диагностики или способ лечения адекватен по стоимости. Слабая рекомендация предполагает изменчивость предпочтений и ценностей или имеет больше неопределенности. Баланс пользы не уравновешивается возможными рисками или польза отсутствует. Рекомендация дана с меньшей уверенностью экспертов, имеет более высокую стоимость или большее потребление других ресурсов.
Качество доказательств, подтверждающих сильные или слабые рекомендации, обозначается одним из трех уровней: высокий (А), умеренный (В) или низкий (С). Критерии качества доказательств:
• А — дальнейшие исследования вряд ли изменят уверенность в оценке клинического эффекта;
• B — дальнейшие исследования могут изменить уверенность в оценке клинического эффекта;
• C — дальнейшие исследования, скорее всего, окажут влияние на оценку клинического эффекта.
Согласно данным рекомендациям определение НАЖБП требует наличия стеатоза печени, определенного по данным гистологического исследования или при помощи инструментальных методов визуализации, что расширяет возможности для идентификации данной патологии. Вторым условием для постановки диагноза НАЖБП является отсутствие причин для вторичного накопления жира в печени, таких как злоупотребление алкоголем, прием лекарственных препаратов, вызывающих печеночный стеатоз, наследственные заболевания, вирусные поражения печени и т.д.
В большинстве случаев развитие НАЖБП связано с метаболическими факторами риска, такими как ожирение, СД и дислипидемия. По гистологическим признакам возможно разделение НАЖБП на жировой дистрофию печени и НАСГ. Стеатоз печени определяется при наличии накопления жира в печени без признаков гепатоцеллюлярного повреждения в виде баллонной дистрофии гепатоцитов. НАСГ характеризуется наличием стеатоза и воспаления гепатоцитов с фиброзом или без него.
Ожирение является хорошо доказанным фактором риска для развития НАЖБП. Как уже говорилось выше, у пациентов с тяжелыми формами ожирения распространенность НАЖБП может превышать 90%, а у 5% из них может развиться цирроз печени [20]. Существует очень высокая распространенность НАЖБП у лиц с СД 2-го типа, она достигает 69–87% по данным гистологического исследования [15]. В ряде исследований показано, что распространенность НАЖБП увеличивается с возрастом [9, 18]. Вероятность прогрессирования заболевания до продвинутых стадий фиброза или смерти выше также в пожилом возрасте [21]. Условием для постановки диагноза НАЖБП является отсутствие употребления алкоголя. Однако допустимая доза принимаемого алкоголя сильно варьирует: по данным различных исследований — от 10 до 40 г в сутки, во многих исследованиях не учитывался пол при определении минимальной безопасной дозы алкоголя. Поэтому данное руководство определило более четко количество алкоголя, которое является критерием для постановки диагноза НАЖБП. Так, доза алкоголя для мужчин не должна превышать 210 г в неделю, для женщин — 140 г в неделю (класс рекомендаций ІІ, уровень доказательности С). Если самооценка потребления алкоголя не согласуются с клиническим проявлениями при обследовании пациента с подозрением на НАЖБП, подтверждение об употреблении алкоголя необходимо получить от членов семьи [26].
Важный раздел рекомендаций посвящен пациентам со случайно выявленным стеатозом. Хорошо известно, что НАЖБП, как правило, протекает бессимптомно, и многие пациенты обращаются за медицинской помощью совсем по другим причинам. Не является редкостью ситуация в клинической практике, когда пациенты подвергаются визуальным и лабораторным методам обследования и у них случайно обнаруживаются признаки стеатоза печени [7]. Что делать с данной категорией пациентов? Согласно предложенным рекомендациям все больные со случайно выявленным стеатозом печени должны быть обследованы. У них необходимо оценить метаболические факторы риска (например, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию) и исключить причины для вторичного стеатоза печени, такие как чрезмерное употребление алкоголя, лекарственные препараты, вирусный гепатит С и др. (класс рекомендаций І, уровень доказательности С). Пациентам со случайно выявленным стеатозом печени и нормальными биохимическим показателями крови биопсия печени не рекомендуется (класс рекомендаций І, уровень доказательности В).
Для постановки диагноза НАЖБП необходимо доказать наличие стеатоза. Согласно данным рекомендациям достаточно инструментальной визуализации с помощью ультразвукового сканирования (УЗИ), компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), альтернативным методом может служить биопсия печени. Вторым этапом диагностики следует исключить другие причины развития стеатоза печени (класс рекомендаций І, уровень доказательности А). Прежде всего — злоупотреблением алкоголем, сопутствующие хронические заболевания печени (хронический вирусный гепатит С, болезнь Вильсона, гемохроматоз, аутоиммунные заболевания печени), прием лекарственных препаратов, парентеральное питание. Для этого необходимо исследовать уровень ферритина, сывороточного железа [2]. Повышенные уровни сывороточного ферритина и насыщение железом сыворотки крови, особенно при наличии гомозиготной или гетерозиготной мутации C282Y HFE, может служить основанием для проведения биопсии печени (класс рекомендаций І, уровень доказательности В). Повышенные сывороточные аутоантитела в сочетании с другими признаками аутоиммунного заболевания печени (высокий уровень аминотрансфераз, высокий гамма-глобулин) требует более полного обследования с целью исключения аутоиммунного заболевания печени (класс рекомендаций І, уровень доказательности В) [32].
Естественное течение НАЖБП, как правило, доброкачественное, в редких случаях развивается цирроз печени, печеночная недостаточность или рак печени. Существует догма, что биопсия печени является наиболее надежным подходом для идентификации наличия стеатогепатита и фиброза у пациентов с НАЖБП. Однако проведение биопсии печени ограничено стоимостью процедуры, ошибкой выбора участка печеночной ткани для пункции, а также осложнениями данной процедуры, вплоть до летального исхода. Уровни сывороточных аминотрансфераз и визуальные методы диагностики, такие как УЗИ, КТ и МРТ, не могут надежно оценить стеатогепатит и фиброз у больных НАЖБП. Таким образом, значительный интерес представляет разработка клинических правил прогнозирования и выявления стеатогепатита путем неинвазивных биомаркеров. Наличие метаболического синдрома является сильным предиктором стеатогепатита у больных НАЖБП [13]. Метаболический синдром с высокой долей вероятности определяет развитие стеатогепатита у больных НАЖБП, его наличие может быть использовано для проведения целевой биопсии печени, так как у данной группы пациентов есть высокая вероятность развития фиброза и цирроза печени (класс рекомендаций І, уровень доказательности В). Цитокератин-18 был широко исследован как новый биомаркер наличия стеатогепатита у больных НАЖБП [34] (класс рекомендаций І, уровень доказательности В). Биопсия печени должна проводиться пациентам с подозрением на НАЖБП, у которых возможна другая, неметаболическая причина стеатоза и без проведения биопсии нельзя исключить другие сопутствующие заболевания печени (класс рекомендаций І, уровень доказательности В). Эластография, которая измеряет жесткость печени, является неинвазивным, успешным методом для выявления фиброза у пациентов с гепатитом B и гепатитом С. Этот метод показал высокую чувствительность и специфичность для выявления фиброза у больных НАЖБП, однако применение его ограничено у больных с высоким индексом массы тела. Когда нужна биопсия печени у пациентов с НАЖБП? Биопсия печени остается золотым стандартом для характеристики гистологической картины печени у больных НАЖБП.
Тем не менее, данная методика имеет свои ограничения, о которых говорилось выше. Таким образом, она должна выполняться только по строгим показаниям у пациентов, которым при помощи других методов диагноз установить не удалось (класс рекомендаций І, уровень доказательности В).
Лечение пациентов с НАЖБП включает терапию заболевания печени, а также сопутствующих метаболических заболеваний, таких как ожирение, гиперлипидемия, резистентность к инсулину и СД 2-го типа. НАЖБП без развития стеатогепатита имеет хороший отдаленный прогноз, поэтому в рекомендациях дискутируется вопрос, имеет ли смысл лечить НАЖБП без развития стеатогепатита. Окончательного ответа на сегодняшний день не получено, необходимы дальнейшие исследования.
Модификация образа жизни имеет ключевое значение для лечения и профилактики НАЖБП. Многие исследования показывают, что изменение образа жизни может снизить активность аминотрансфераз и уменьшить степень стеатоза печени, диагностируемого инструментальными методами исследования [14, 31]. Низкокалорийная диета со сниженным количеством углеводов, низким содержанием насыщенных жиров, также улучшала состояние пациентов с НАЖБП [33]. Однако эти ранние исследования были недостаточно убедительными из-за небольшого числа статистической выборки и практически полного отсутствия гистологических исследований биопататов в качестве конечных точек. Более поздние неконтролируемые исследования также показали улучшение лабораторных показателей и гистологической картины печени у больных НАЖБП на фоне модификации образа жизни [27, 28]. Рандомизированное исследование с обследованием 31 больного НАЖБП с сопутствующим ожирением показало снижение массы тела и улучшение гистологической картины печени на фоне интенсивного изменения образа жизни (диета, умеренная физическая нагрузка — 200 минут в неделю в течение 48 недель). Было выявлено снижение массы тела на 9,3%, уменьшение проявлений стеатоза печени и воспаления, однако не было отмечено влияния на фиброз [22]. На основании проанализированных исследований были даны следующие рекомендации. Потеря массы тела на фоне низкокалорийной диеты и/или повышенной физической активности уменьшает проявления стеатоза печени (класс рекомендаций І, уровень доказательности А). Для уменьшения проявлений стеатоза достаточно снижения массы на 3–5% от исходной, для уменьшения явлений некроза и воспаления необходима потеря массы тела до 10% (класс рекомендаций І, уровень доказательности В). Физические упражнения без соблюдения диеты у больных НАЖБП могут уменьшить явления стеатоза печени; возможность улучшить другие гистологические параметры печени остается неизвестной (класс рекомендаций І, уровень доказательности В).
Медикаментозная терапия НАЖБП находится на стадии изучения. С учетом роли инсулинорезистентности в развитии НАЖБП, логичным представляется применение препаратов, повышающих чувствительность тканей-мишеней к инсулину. Несколько исследований изучали влияние метформина на активность аминотрансфераз и гистологическую картину печени у пациентов с НАСГ. Было получено снижение резистентности к инсулину и уменьшение активности трансаминаз, однако наблюдалось незначительное улучшение гистологической картины печени [29]. В 48-недельном открытым исследовании по применению метформина у больных НАЖБП, уменьшение стеатоза достигнуто только у 30% пациентов, хотя наблюдалось хорошее снижение массы тела (19% потеряли более 10 кг) [19]. Недавно проведенный мета-анализ позволил сделать вывод, что применение метформина в течение 6–12 месяцев на фоне изменений образа жизни не снижало активности аминотрансфераз и улучшало гистологическую картину печени по сравнению только с изменением образа жизни. В результате исследований можно сделать вывод, о том, что метформин не оказывает существенного влияния на гистологическую картину печени и не рекомендуется в качестве специфического лечения при заболеваниях печени у взрослых с НАСГ (класс рекомендаций І, уровень доказательности А).
Несколько исследований изучали влияние инсулиновых сенситайзеров на активность аминотрансфераз и гистологическую картину печени у взрослых с НАЖБП [24, 25]. Было показано, что розиглитазон улучшал активность аминотрансфераз и стеатоз печени, но не уменьшал явлений воспаления или фиброза в печени. Пиоглитазон может быть использован для лечения стеатогепатита у пациентов с доказанным при помощи биопсии НАСГ. Однако следует отметить, что большинство пациентов, которые принимали участие в клинических испытаниях по применению пиоглитазона, не имели СД и что безопасность столь длительного лечения не изучена (класс рекомендаций І, уровень доказательности В).
Окислительный стресс считается основным механизмом гепатоцеллюлярного повреждения и играет ключевую роль в его прогрессировании у пациентов с НАСГ. Эффективность витамина Е (токоферола) была исследована в нескольких работах, однако сравнение между этими исследованиями провести достаточно трудно по причине различий критериев включения, разных доз витамина Е, использования дополнительных антиоксидантов или других лекарственных средств и ограниченного количества гистологических данных [12]. Несмотря на эти ограничения, можно резюмировать, что использование витамина Е связано с уменьшением активности аминотрансфераз у пациентов с НАСГ. Исследования, в которых были оценены гистологические конечные точки, показывают, что витамин Е вызывает уменьшение проявлений стеатоза и воспаления у взрослых с НАСГ, но не оказывает никакого влияния на фиброз печени. Одна из проблем применения витамина Е является спорной — увеличивает ли этот препарат общую смертность? Некоторые мета-анализы выявили рост смертности от всех причин при приеме высокой дозы витамина Е [4], но другие — не подтвердили такой ассоциации [3, 10]. Согласно недавно опубликованным результатам исследования применение витамина Е в дозе 400 МЕ в сутки способствовало увеличению риска развития рака простаты у относительно здоровых мужчин. Эксперты дают следующие рекомендации. Витамин Е, применяемый в суточной дозе 800 МЕ в сутки, улучшает гистологическую картину печени у взрослых пациентов без СД, с подтвержденным биопсией НАСГ, поэтому его следует рассматривать в качестве первой линии фармакотерапии для данной популяции пациентов (класс рекомендаций І, уровень доказательности В). В отсутствие дополнительных данных не рекомендуется лечение НАСГ у больных СД (класс рекомендаций І, уровень доказательности С).
При использовании урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) для лечения НАЖБП [16, 23] в обычных и высоких дозах убедительных данных о преимуществе УДХК перед плацебо не получено. Препараты, содержащие омега-3 жирные кислоты, в настоящее время утверждены в США для лечения гипертриглицеридемии. Препараты данной группы были исследованы для лечения НАЖБП и нашли экспериментальное подтверждение в поддержку их использования, но интерпретация их эффективности и безопасности у человека ограничена малым размером выборки и методологическим уровнем ошибки. Настоящие стандарты не рекомендуют УДХК для лечения НАЖБП или НАСГ (класс рекомендаций І, уровень доказательности В). Также преждевременно рекомендовать омега-3 жирные кислоты для специфического лечения НАЖБП или НАСГ, но они могут рассматриваться в качестве препаратов первой линии в лечения гипертриглицеридемии у пациентов с НАЖБП.
Злоупотребление алкоголем является фактором риска для хронических заболеваний печени, следует избегать употребления больших доз алкоголя больным с НАЖБП и НАСГ. Эксперты утверждают, что пациенты с НАЖБП не должны потреблять большое количество алкоголя. К сожалению, на сегодняшний день пока не может быть сделано никаких рекомендаций в отношении частоты употребления алкоголя лицами с НАЖБП (класс рекомендаций І, уровень доказательности В).
Применение статинов у пациентов с НАЖБП и НАСГ
Большинство пациентов с НАЖБП и НАСГ имеют нарушения липидного обмена и подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, что дает основания для применения статинов у больных с данной патологией [6]. Статины являются важным классом препаратов для лечения дислипидемии. Проведенные в течение последних десятилетий исследования [17] установили, что статины являются безопасными у пациентов с заболеваниями печени, не существует никаких доказательств того, что пациенты с хроническими заболеваниями печени, в том числе НАЖБП и НАСГ, подвергаются более высокому риску серьезных повреждений печени, индуцированных статинами. Несколько исследований показали, что статины могут улучшать биохимическую и гистологическую картину печени у пациентов с НАСГ [1, 8]. Недавний анализ применения статинов у больных с НАЖБП и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией показал улучшение биохимических показателей печени и отсутствие серьезных побочных эффектов при применении статинов у данной группы больных. Принимая во внимание отсутствие доказательств о возрастании риска серьезных побочных эффектов среди больных НАЖБП и НАСГ от приема статинов, эти препараты могут использоваться для лечения дислипидемии у пациентов с НАЖБП (класс рекомендаций І, уровень доказательности В).
Список литературы
Athyros V.G., Tziomalos K, Gossios T.D. et al. for the GREACE Study Collaborative Group // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P. 1916–1922. Bacon B.R., Adams P.C., Kowdley K.V. et al. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. – 2011. – Vol. 54. – P. 328–343. Berry D., Wathen J.K., Newell M. Bayesian model averaging in metaanalysis: vitamin E supplementation and mortality // Clin. Trials. – 2009. – Vol. 6. – P. 28–41. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L. et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements of primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis // JAMA. – 2007. – Vol. 297 (8). – P. 842–857. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Am. J. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 107. – P. 811–826. Chatrath H., Vuppalanchi R., Chalasani N. Dyslipidemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Seminars in Liver Disease. – 2012. – Vol. 32. – P. 22–29. Chen Z.W., Chen L.Y., Dai H.L. et al. Relationship between alanine aminotransferase levels and metabolic syndrome in nonalcoholic fatty liver disease // J. Zhejiang. Univ. Sci. B. – 2008. – Vol. 9 (8). – p. 616–622. Foster T., Budoff M.J., Saab S. et al. Atorvastatin and antioxidants for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: The St. Francis Heart Study Randomized Clinical Trial // Am. J. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 106. – P. 71–77. Frith J., Day C.P., Henderson E. et al. Non-alcoholic fatty liver disease in older people // Gerontology. – 2009. – Vol. 55 (6). – P. 607–613. Gerss J., Kopcke W. The questionable association of vitamin E supplementation and mortality – inconsistent results of different meta-analytic approaches // Cell Mol. Biol. – 2009. – Vol. 55 (Suppl. OL). – P. 1111–1120. Haentjens P., Massaad D., Reynaert H. et al. Identifying non-alcoholic fatty liver disease among asymptomatic overweight and obese individuals by clinical and biochemical characteristics // Acta Clin. Belg. – 2009. – Vol. 64. – P. 483–493. Harrison S.A. et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis is patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 2485–2490. Kang H., Greenson J.K., Omo J.T. et al. Metabolic syndrome is associated with greater histologic severity, higher carbohydrate, and lower fat diet in patients with NAFLD // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 2247–2253. Lazo M., Solga S.F., Horska A. et al. for the Fatty Liver Subgroup of the Look Ahead Research Group. Effect of a 12- month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2010. – Vol. 33. – P. 2156–2163. Leite N.C., Salles G.F., Araujo A.L. et al. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus // Liver Int. – 2009. – Vol. 29. – P. 113–119. Leushner U., Lindenthal B., Herrman G. et al. High-dose Ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Hepatology. – 2010. – Vol. 52. – P. 472–479. Lewis J.H., Mortensen M.E., Zweig S. et al. Pravastatin in Chronic Liver Disease Study Investigators. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 1453–1463. Li H., Wang Y.J., Tan K. et al. Prevalence and risk factors of fatty liver disease in Chengdu, Southwest China // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2009. – Vol. 8 (4). – P. 377–382. Loomba, R., Lutchman, G., Kleiner, D.E. et al. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2009. – Vol. 29. – P. 172–182. Machado M., Marques-Vidal P., Cortez-Pinto H. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 45. – P. 600–606. Ong J.P., Pitts A., Younossi Z.M. Increased overall mortality and liverrelated mortality in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2008; 49:608–612. Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M. et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. – 2010. – Vol. 51. – P. 121–129. Ratziu V., Charlotte F., Bernhardt C. et al.; for the LIDO Study Group. Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT 2) extension trial // Hepatology. – 2010. – Vol. 51. – P. 445–453. Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F. et al. A randomized controlled trial of hig-dose ursogeoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. – 2011. – Vol. 54. – P. 1011–1019. Ratziu V., Giral P., Jacqueminet S. et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: oneyear results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial // Gastroenterology. – 2008. – Vol. 135. – P. 100–110. Sanyal A.J., Brunt E.M. et al. End points and clinical trial design for nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. – 2011. – Vol. 54. – P. 344–353. Sreenivasa Baba C.S., Alexander G., Kalyani B. et al. Effect of exercise and dietary modification on serum aminotransferase levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol. 21. – P. 191–198. Tendler D., Lin S., Yancy W.S. et al. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study // Digestive Diseases & Sciences. – 2007. – Vol. 52. – P. 589–593. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 19. – P. 537–544. Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2011. – Vol. 34. – P. 274–285. Viljanen A.P., Iozzo P., Borra R. et al. Effect of weight loss on liver free fatty acid uptake and hepatic insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 94. – P. 50–55. Vuppalanchi R., Gould R.J., Wilson L.A. et al. Clinical significance of serum autoantibodies in patients with NAFLD: results from the nonalcoholic steatohepatitis clinical research network // Hepatol. Int. – 2011. – ePub ahead of print. Wang R., Koretz R., Yee H. Is weight reduction an effective therapy for nonalcoholic fatty liver? A systematic review // Am. J. Med. – 2003. – Vol. 115. – P. 554–559. Wieckowski A., McCullough A.J., Feldstein A.E. Noninvasis diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 582–589. Williams C.D., Stenger J., Asike M.I. et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study // Gastroenterology. – 2011. – Vol. 140. – P. 124–131.
/thumbs/widget_ONS2014_6_3f49490a1aa6f94778985200836f115a.jpg)
/thumbs/widget_ONS2014_5_f79a8b0ee47ed97ff1e834bcca163468.jpg)
/thumbs/widget_ONS2014_4_7a907e6d69a84f91c70b1a9c147a1b3d.jpg)
/thumbs/widget_ONS2014_2-3_d9b617130aa9a10794c7c8be8384dca9.jpg)
/thumbs/widget_ONS2014_1_da96fa79249647494209c41d6c6039e7.jpg)
