Розділи:
Неврологія
Практичні рекомендацій Європейської федерації неврологічних товариств (ЄФНТ, EFNS) з діагностики хворих на позалікарняний бактеріальний менінгіт: звіт робочої комісії ЄФНТ з ведення дітей старшого віку та дорослих з гострим бактеріальним менінгітом
Резюме
Гострий бактеріальний менінгіт (ГБМ) є критичним станом, загрозливим для життя. Терапевтичні заходи для отримання найкращого результату наведено в узгодженому протоколі про початкове та ефективне лікування позагоспітального ГБМ з точки зору доказової медицини. В основу статті покладено опубліковані наукові роботи з лікування ГБМ у дітей старшого віку та дорослих. Ґрунтуючись на якості опублікованих доказів, було розроблено узгоджені рекомендації з діагностики, лікування і ведення хворих на позагоспітальний ГБМ. У разі клінічної безпеки пацієнтам з ГБМ повинна бути проведена оцінка можливості проведення люмбальної пункції, вони мають бути госпіталізовані якомога раніше. В ідеалі, перед взяттям люмбальної пункції пацієнтам має бути зроблена томографія головного мозку. При цьому, проведення терапії антибіотиками слід розпочинати не пізніше ніж за 3 години від надходження хворого до стаціонару. В будь-якому випадку перед початком терапії антибіотиками треба зробити бактеріологічне дослідження крові. Найбільш точним показником діагнозу при ГБМ є лабораторне дослідження цереброспінальної рідини, по можливості — призначення антибіотиків та тривалість проведення терапії має визначатися при встановленні мікробіологічного діагнозу. Цефалоспорини ІІІ покоління (парентеральна терапія) визначені як емпіричні засоби вибору за відсутності алергії на пеніцилін та бактеріальної резистентності. При підозрі на ГБМ, чинником якого є моноцитогенна лістерія, додатково треба застосовувати амоксициклін. Ванкоміцин є препаратом вибору у випадку пневмококового менінгіту при резистентності до пеніциліну. При підозрі на стрептококовий менінгіт та H. Influenzae менінгіт як дорослим, так і дітям незадовго до прийому антибіотиків додатково призначається дексаметазон. У пацієнтів, у яких швидко проявляється петехіальний висип, при підозрі на виявлення менінгококової інфекції потрібно терміново розпочинати парентеральну антибіотикотерапію бензилпеніциліном за відсутності алергії на пеніцилін в анамнезі.
Обґрунтування
Мета цих рекомендацій — допомогти неврологам у діагностиці та лікуванні позалікарняного ГБМ у дітей старшого віку та дорослих на основі опублікованих доказів і експертних висновків. Діагноз ГБМ часто підозрюють на первинному етапі. Отже, пропонуються рекомендації з метою якомога більш ранньої діагностики ГБМ, не пізніше ніж за 3 години від надходження хворого до стаціонару й до першого введення антибіотика, після встановлення підтвердженого діагнозу на підставі клінічних досліджень та досліджень цереброспінальної рідини (ЦСР). Питання лікування госпітального, хронічного і туберкульозного менінгіту в цій праці не розглядаються.
Пошукова стратегія та критерії вибору
Дані для цих рекомендацій збиралися за допомогою пошукових систем MEDLINE та EMBASE у Кокранівських базах даних та з відповідних наукових статей. Ключовими словами до пошуку були (як окремо, так і у комбінації): бактеріальний менінгіт, менінгококовий менінгіт, пневмококовий менінгіт, лістерійний (Listeria) менінгіт, менінгоенцифаліт, люмбальна пункція (ЛП), ЦСР, лікування менінгіту, антибіотики, дексаметазон та вакцина. ЄФНТ застосовувала рівні доказів для терапевтичного втручання, як це описано в роботі [1, табл. S1]. Розглядалися лише наукові роботи на англійській мові. Обмежуючими факторами пошукової стратегії були: нерандомізовані дані клінічних випробувань, недостатня сенситивність та специфічність, невелика кількість груп для дослідження та дослідження методом випадок–контроль.
Загальні положення
ГБМ є критичним станом, загрозливим для життя. Він зустрічається з частотою 2–5 на 100 тисяч осіб у країнах Західної Європи; цей показник може бути в десятки разів вищим у менш розвинутих країнах [w1]. ГБМ входить до першого десятка причин смерті, пов’язаних з інфекційними хворобами в світі [w2], а 30–50% осіб, які одужали, мають постійні неврологічні ускладнення [w3, w4]. Збудники ГБМ можуть бути вірогідно прогнозовані завдяки віку пацієнта, супутній патології та його імунологічному статусу. S. pneumoniae і N. meningitidis є найбільш частими етіологічними агентами ГБМ у імунокомпетентних дітей з періоду новонародженості (>4 тижнів) та у дорослих і зустрічаються близько у 80% випадків. Друге рангове місце займають L. monocytogenes та Staphylococci [табл. S2]. Грамнегативні бактерії (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Ps. aeruginosa) становлять менше 10% усіх випадків. Менінгіт, викликаний капсулярним штамом H. influenza-b (Hib-менінгіт), був лідером серед менінгітів у новонароджених і дітей молодшого віку, але став рідкісним після поширення імунізації проти Hib. В імунокомпрометованих пацієнтів найбільш частими чинниками ГБМ є S. pneumoniae, L. monocytogenes і грамнегативні бацили, у тому числі Ps. aeruginosa. Змішана бактеріальна інфекція з більше ніж одним агентом зустрічається в 1% випадків і спостерігається у пацієнтів з імуносупресією, переломами черепа або дуральною фістулою з виходом назовні, параменінгеальним джерелом інфекції (отит, синусит) і попереднім нейрохірургічним втручанням. Нозокоміальний ГБМ часто спричиняється стафілококами (St. aureus і St. albus, у тому числі метицилінрезистентні штами) і грамнегативними бацилами. Ентеробактерії є найбільш частими чинниками ГБМ після нейрохірургічних втручань. Ці рекомендації не охоплюють лікування нозокоміальних та неонатальних менінгітів
S. рneumoniae привертає до себе увагу як найчастіша причина негоспітального ГБМ у постнатальний період як у розвинутих країнах, так і в країнах, що розвиваються [w5, w6]. S. pneumoniae чутливий до антибіотиків групи пеніцилінів та цефалоспоринів, хоча в останні роки з’явилися резистентні штами [w7–w9]. Однак як у дітей, так і у дорослих тяжкість хвороби та наслідки менінгіту, викликаного чутливими до пеніциліну штамами, подібні до таких при менінгіті, викликаному резистентними штамами [w10, w11].
Раннє лікування ГБМ
Рання діагностика та ефективна антибіотикотерапія залишаються наріжним каменем успішного лікування ГБМ. Розуміння патогенезу ГБМ (табл. 1) може покращити патогенетичне лікування і прогноз хвороби.
 |
Клінічні особливості ГБМ
Підозра на ГБМ значно залежить від раннього розпізнавання симптомів менінгіту. У голландському дослідженні дорослих з негоспітальним менінгітом чутливість класичної тріади (гарячка, ригідність потиличних м’язів та зміна ментального статусу) виявилася низькою, але майже всі пацієнти з ГБМ мали як мінімум дві з чотирьох ознак — головний біль, гарячка, ригідність потиличних м’язів та зміна ментального статусу [3]. Ранніми симптомами менінгіту у дітей є збудження, відмова від їжі, блювота та судоми. Рівень свідомості при ГБМ є мінливим і може коливатися від сонливості, сплутаності свідомості, сопору до коми.
Диференціальна діагностика
При діагностиці ГБМ треба бути обережним. Загальна диференціальна діагностика ГБМ наводиться у таблиці 2.
 |
Початкове лікування
Люмбальна пункція (ЛП) з подальшим дослідженням ліквору є незамінною частиною дослідження пацієнтів, у яких наявні симптоми менінгіту, якщо процедура не є клінічно небезпечною. Очевидно, що лікування ГБМ має бути розпочате в лікарні, коли діагноз буде встановлений після проведення ЛП. Однак існують ситуації, коли антибіотикотерапію доводиться розпочинати без можливості підтвердити діагноз ГБМ через дослідження ліквору. Це може трапитися на первинній ланці надання допомоги, якщо транспортування до закладу другого рівня буде тривати певний час. Навіть у госпіталізованих пацієнтів аналіз ліквору може бути відстрочений через клінічні або технічні причини.
Не було проведено жодних рандомізованих досліджень з метою встановлення наслідків ГБМ з огляду на час введення антибіотика, так само як немає проспективних досліджень потенціальної вигоди догоспітальної антибіотикотерапії. Відповідні дослідження в різних країнах відрізняються за результатами, і об’єднаний аналіз усіх опублікованих результатів не підтвердив переваги догоспітальної антибіотикотерапії ГБМ [w11]. У дослідженні «випадок–контроль» у 158 дітей віком від 0 до 16 років з підозрою на менінгококову інфекцію догоспітальне лікування лікарями сімейної практики за допомогою парентерального пеніциліну було пов’язане з підвищеним ризиком смертності (7,4; 95% довірчий інтервал [ДІ] — 1,5–37,7) і ускладнень у тих, які вижили (5,0; ДІ — 1,7–15,0) [4]. Несприятливий результат від догоспітальної терапії антибіотиками було сприйнято як ознаку більш тяжкого захворювання в цих випадках і відсутності підтримуючого лікування до госпіталізації. Результати недавно проведеного багатофакторного аналізу ретроспективного соціологічного дослідження 119 дорослих із ГБМ показали, що час від введення антибіотика більше 6 годин був пов’язаний з підвищеним ризиком смерті у 8,4 разу (95% ДІ — 1,7–40,9) [5]. Відсутність класичної тріади менінгіту і затримка щодо встановлення діагнозу (переведення до закладу, перегляд комп’ютерної томографії [КТ] перед ЛП) були у цьому дослідженні факторами, пов’язаними з 6-годинною затримкою введення антибіотиків. Затримка призначення антибіотиків понад 3 години і резистентність до пеніциліну були головними факторами ризику, пов’язаними з несприятливим результатом у дорослих із тяжким пневмококовим менінгітом [w12]. Незважаючи на відносну недостатність контрольованих досліджень, доступні дані вказують на відокремлений період 3–6 годин, поза яким є значне збільшення летальності.
У хворих, які надходять до лікарні, можливість застосування емпіричної антибіотикотерапії необхідно розглянути перед проведенням аналізу ліквору тільки тоді, коли є протипоказання до ЛП (табл. 3) або немає можливості виконати швидке сканування (КТ) мозку. Нормальні результати зображення на КТ у пацієнта з клінічними ознаками церебральної грижі не гарантують ризику ускладнень через ЛП [w13–w16]. В усіх випадках ГБМ бактеріологічне дослідження крові має бути проведене до початку лікування. Антибіотикотерапію слід призначати з додатковою терапією дексаметазоном при підозрі на пневмококовий та Hib-менінгіт. Вибір емпіричного антибіотика при ГБМ залежить від багатьох факторів, включаючи вік пацієнта, системні симптоми і місцеву структуру бактеріальної резистентності. Останній огляд бази даних Cochrane не виявив жодної клінічно важливої відмінності при застосуванні цефалоспоринів ІІІ покоління (цефтріаксон і цефотаксим) і звичайних антибіотиків (пеніцилін або хлорамфенікол) для емпіричної терапії в лікуванні ГБМ [6].
 |
Рекомендації
Робоча група рекомендує (див. рисунок): всі пацієнти з підозрою на ГБМ мають бути госпіталізовані якомога швидше [клас III, рівень A]. Пацієнтів з підозрою на ГБМ необхідно розглядати як тяжкохворих, які потребують швидкого обстеження та лікування. Пропонується такий графік часу для лікування ГБМ: надходження хворих до лікарні протягом перших 90 хвилин після звернення до закладів охорони здоров’я; початок обстеження та лікування протягом 60 хвилин і не пізніше, ніж за 3 години після госпіталізації [IV C].
 |
Догоспітальна антибіотикотерапія має бути розпочата у пацієнтів з підозрою на дисеміновану менінгококову інфекцію через непередбачуваний ризик ранньої судинної недостатності від адренокортикального некрозу (синдром Уотерхауса–Фрідеріксена). Для інших пацієнтів необхідно провести швидку антибіотикотерапію тільки у випадку затримки переведення хворого до стаціонару більше ніж за 90 хвилин [III C].
ЛП та аналіз ліквору є специфічними дослідженнями для діагностики ГБМ, тому, якщо діагноз БМ підозрюється, ЛП має бути виконана при першій можливості [III C].
ЛП має бути відкладена у хворих з симптомами й ознаками, викликаними підвищеним внутрішньочерепним тиском або ризиком мозкової грижі внаслідок ЛП [I A].
У пацієнта з підозрою на ГБМ, в якого ЛП відкладається, антибіотикотерапія має бути розпочата негайно після забору проби крові на культуру. Внутрішньовенне або внутрішньом’язове введення пеніциліну або внутрішньовенне введення цефтріаксону чи цефотаксиму повинно використовуватись як емпірична антибіотикотерапія ГБМ, що має бути розпочата негайно [III A].
У хворих із тяжкою алергією на b-лактамні антибіотики в анамнезі ванкоміцин має бути використаний як емпірична терапія пневмококового менінгіту, а хлорамфенікол — менінгококового менінгіту [IV C].
У регіонах, де є відомості про наявність пеніцилін-резистентних штамів пневмококу, призначаються максимальні дози ванкоміцину в комбінації з цефалоспоринами ІІІ покоління [IV C].
Пацієнти з факторами ризику лістеріозного менінгіту (похилий вік, імуносупресивні хворі, ромбенцефаліт) повинні отримувати внутрішньовенно амоксицилін з цефалоспоринами ІІІ покоління як емпіричне лікування ГБМ [IV C].
Дексаметазон у великих дозах призначають як додаткову терапію незадовго до введення першої дози антибіотиків або разом з нею (див. розділ: «Додаткова терапія при ГБМ»).
Усі пацієнти з ГБМ мають лікуватися як тяжкі в неврологічних відділеннях інтенсивної терапії, коли це можливо.
Обстеження при ГБМ
Первинна мета при обстеженні на ГБМ є підтвердження діагнозу та ідентифікація етіологічного чинника. Певні рекомендації для лабораторних досліджень у пацієнтів при підозрі на ГБМ наведені у таблиці 4.
 |
При скануванні мозку можна виявити потенційні ускладнення, при скануванні з контрастом — патологічне збільшення цистерн і субарахноїдального простору (залучення конвекситальної поверхні, серпа, мозочка, основи черепа) через наявність запальних випотів [w17–w19]. Для встановлення діагнозу ГБМ проведення сканування головного мозку недоцільне, однак деякі методи (МРТ) можуть мати високу чутливість [w20].
Підвищений тиск ліквору, висока кількість поліморфнонуклеарних лейкоцитів і підвищена концентрація білка разом зі зниженням співвідношення рівня глюкози ліквору до плазми (<0,3) — характерні ознаки при ГБМ (табл. 5). При лістеріозному менінгіті зміни ліквору ідентичні туберкульозному чи грибковому менінгіту [w22–w25].
 |
Ідентифікація етіологічного чинника, який завжди повинен перевірятися в недавно отриманих зразках, залежить від забарвлення й культурального дослідження. Забарвлення за Грамом використовується найбільш широко і має більшу прогностичну цінність, але меншу чутливість.
Ідентифікація бактерій в ЦСР при забарвленні за Грамом залежить і від бактеріальної концентрації, і від певного організму. Виявлення культури бактерій у лікворі — традиційний золотий стандарт для підтвердження діагнозу ГБМ та чіткої ідентифікації збудника. Відсоток позитивних культур (чутливість) є мінливим і коливається від 50 до 90% при ГБМ [w23, w24, w31]. Коливання цього відсотку відбувається через присутність забруднюючих бактерій, і воно не впливає на менінгеальну інфекцію [w31]. У пацієнтів з ГБМ, які отримали лікування перед цим, вірогідність виявлення негативних культур у ЦСР вища, ніж у пацієнтів, які до цього не лікувалися (відношення ризиків 16; 95% ДІ — 1,45–764,68; p=0,01) [w32]. При ГБМ ймовірність діагностичної потужності мікробіології спинномозкової рідини вища до лікування антибіотиками. Три інших позитивних діагностичних маркери ГБМ:
а) підвищення рівня С-реактивного протеїну у дітей [w33] (чутливість 96%, специфічність 93%, негативне предиктивне значення 99%);
б) збільшення концентрації лактату в лікворі [w34, w35] (чутливість 86–90%, специфічність 55–98%, негативне предиктивне значення 94–98%);
в) високий рівень феритину в лікворі [w36–w38] (чутливість 92–96%, специфічність 81–100%).
Деякі швидкі методи виявлення компонентів організмів у ЦСР засновані на використанні методу виявлення бактеріальних антигенів, зустрічного електрофорезу, склеювання, латекс-аглютинації та імуноферментного твердофазного аналізу (ЕLІSА). Середнє значення ефективності цих тестів: чутливість 60–90%, специфічність 90–100%, позитивне предиктивне значення 60–85%, негативне предиктивне значення 80–95% [w39–w43]. Доступні на сьогоднішній день методи ПЛР мають чутливість 87–100%, специфічність 98–100% [w44–w48] і виявляють H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae, L. monocytogenes у лікворі. Флуоресцентна нерадіоактивна гібридизація in situ (FISH) має меншу чутливість, але в деяких випадках її використання буде корисним для виявлення бактерій у ЦСР [w49].
Немає необхідності повторювати ЛП при ГБМ, якщо діагноз підтверджено і відповідь на лікування позитивна. Однак аналіз ліквору, ймовірно, доведеться повторити при перебігу ГБМ у певних ситуаціях (частково ліковані випадки, сумнівний діагноз, слабка клінічна реакція за відсутності інших причин, ванкоміцин-ліковані пацієнти, які отримують дексаметазон, грамнегативний менінгіт, менінгіт, ускладнений лікворним шунтом) і для призначення інтратекальної антибіотикотерапії.
Специфічна антибіотикотерапія
Клінічні результати при бактеріальному менінгіті безпосередньо залежать від концентрацій мікроорганізмів та бактеріальних антигенів у ЦСР [w50, w51]. Через 48 годин після адекватної антибіотикотерапії ліквор стає стерильним при гнійному менінгіті [w51]. У дітей із ГБМ стерилізація ліквору настає для менінгококу через 2 години, для пневмококу — через 4 години. Цефалоспорини ІІІ покоління є стандартом емпіричного лікування ГБМ у дорослих і дітей [w52–w55]. Цефтріаксон чи цефотаксим були порівняні з меропенемом у рандомізованому, але не контрольованому дослідженні, в якому було виявлено їх подібну ефективність [w55].
Вибір тактики лікування
Цефалоспорини ІІІ покоління визначно як емпіричні засоби вибору в Європі та Північній Америці для пневмококового менінгіту [w52–w54]. У разі, коли можлива резистентність до пеніциліну та цефалоспоринів, — ванкоміцин слід комбінувати з цефалоспорином ІІІ покоління. Комбінація не була оцінена в рандомізованих дослідженнях. Хоча сумніви щодо проникнення ванкоміцину через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) під час використання кортикостероїдів були, однак у проспективному дослідженні 14 пацієнтів, лікованих ванкоміцином, цефтріаксоном і дексаметазоном, підтверджено терапевтичну концентрацію ванкоміцину в лікворі (7,2 мг/л), відповідно концентрація в сироватці становила 25,2 мг/л через 72 години [7]. Рифампіцин добре проникає через ГЕБ і на тваринних моделях зменшує ранню летальність при пневмококовому менінгіті [w56]. Це має бути підтверджено і для ванкоміцину. Якщо підтверджено або є підозра на менінгококовий менінгіт (наявність типового висипання), лікування має проводитися бензилпеніциліном, або цефалоспорином ІІІ генерації, або хлорамфеніколом за наявності в анамнезі алергії на b-лактами. Лістерія природно стійка до цефалоспоринів і очікувано має лікуватися високими дозами внутрішньовенного ампіциліну або амоксициліну, зазвичай — у поєднанні з внутрішньовенним гентаміцином (1–2 мг/кг кожні 8 годин) протягом перших 7–10 днів, що є синергічними in vivo, або з максимальною дозою внутрішньовенного ко-тримоксазолу, якщо в анамнезі є алергія на пеніцилін [w52, w54, w57]. Дози антибіотиків для дітей наведено в таблиці S4.
Немає жодних рандомізованих досліджень щодо лікування стафілококового менінгіту, що зазвичай є госпітальною інфекцією (інфекцією шунта). Лінезолід з успіхом використовувався в численних дослідженнях «випадок–контроль», і, за переконанням фахівців, він може бути вибором для лікування метицилінрезистентних стафілококових менінгітів і вентрикулітів [w58]. Однак лінезолід вимагає обережного використання через побічні ефекти і взаємодії з іншими лікарськими препаратами, особливо при використанні вазоактивних препаратів. Використання внутрішньооболонкового чи внутрішньошлуночкового введення антибіотиків необхідне у тих пацієнтів, в яких традиційне лікування було безрезультатним. Внутрішньошлуночковий ванкоміцин може досягати кращої концентрації в лікворі порівняно з внутрішньовенним введенням і додаванням внутрішньооболонково чи внутрішньошлуночково аміноглікозидів у пацієнтів із грамнегативним менінгітом, які погано відповідають на монотерапію.
Рекомендації
• Початкова антибіотикотерапія ГБМ має бути парентеральною [I A].
Емпірична антибіотикотерапія при підозрі на ГБМ
Цефтріаксон у дозі 2 г кожні 12–24 години або цефотаксим 2 г кожні 6–8 години [III B].
Альтернативна терапія: меропенем 2 г кожні 8 години [III C] або хлорамфенікол 1 г кожні 6 години.
Якщо є підозра на пеніцилін- або цефалоспоринрезистентний пневмокок, використовують цефтріаксон або цефотаксим + ванкоміцин 60 мг/кг/24 години відповідно до кліренсу креатиніну після першої дози 15 мг/кг [IV A]. Ампіцилін/амоксицилін 2 г кожні 4 години, якщо підозрюється лістерія [IV A].
Специфічна антибіотикотерапія після встановлення збудника
І. Пеніцилінчутливий пневмококовий менінгіт (у тому числі інші чутливі штами стрептококів): бензилпеніцилін 250 000 од/кг на добу (еквівалентно 2,4 г кожні 4 години) [IV A], або ампіцилін/амоксицилін 2 г кожні 4 години, або цефтріаксон 2 г кожні 12 годин, або цефотаксим 2 г кожні 6–8 годин.
Альтернативна терапія: меропенем 2 г кожні 8 годин [IV C], або ванкоміцин 60 мг/кг на добу як безперервна інфузія (відрегульовано щодо кліренсу креатиніну) після 15 мг/кг початкової дози, щоб досягти рівня в плазмі 15–25 мг/л + рифампіцин 600 мг кожні 12 годин [IV C], або моксифлоксацин 400 мг щоденно [IV C].
ІІ. Пневмокок зі зниженою чутливістю до пеніциліну та цефалоспоринів: цефтріаксон або цефотаксим + ванкоміцин ± рифампіцин [IV].
Альтернативна терапія: моксифлоксацин, меропенем або лінезолід 600 мг, поєднаний з рифампіцином [IV].
ІІІ. Менінгококовий менінгіт: бензилпеніцилін, або цефтріаксон, або цефотаксим [IV].
Альтернативна терапія: меропенем, або хлорамфенікол, або моксифлоксацин [IV C].
ІV. Haemophilus infuenzae-B: цефтріаксон або цефотаксим [IV C].
Альтернативна терапія: внутрішньовенно хлорамфенікол — ампіцилін/амоксицилін [IV C].
V. Лістеріозний менінгіт: ампіцилін або амоксицилін 2 г кожні 4 години + гентаміцин 1–2 мг кожні 8 годин протягом 7–10 днів [IV C].
Альтернативна терапія: триметоприм — сульфаметоксазол 10–20 мг/кг 6–12 годин або меропенем [IV].
VI. Різновиди стафілококу: флуклоксацилін 2 г кожні 4 години [IV] або ванкоміцин, якщо є підозра на алергію на пеніцилін [IV]. Можна розглянути рифампіцин як додаток до будь-якого засобу і лінезолід при захворюванні на метицилінрезистентний стафілококовий менінгіт [IV C].
VII. Грамнегативні Enterobacteriaceae: цефтріаксон, або цефотаксим, або меропенем.
VIII. Псевдомонадний менінгіт: меропенем ± гентаміцин.
Тривалість терапії
Оптимальна тривалість терапії при ГБМ невідома. У проспективному дослідженні (Нова Зеландія) менінгококової хвороби у дорослих, що перебігала у більшості випадків з менінгітом, успішним був триденний курс введення внутрішньовенного бензилпеніциліну [w59]. У дітей із неускладненим ГБМ було виявлено еквівалентність 7- і 10-денного курсу цефтріаксону в Індії [w60] і 4- та 7-денного курсу в Чілі [w61]. У швейцарському мультицентровому дослідженні у дітей короткий курс лікування (7 днів і менше) був еквівалентний 8–12 дням лікування цефтріаксоном [w62]. Дві разові дози внутрішньом’язово розчину хлорамфеніколу з інтервалом 48 годин були еквівалентними 8 дням застосування парентерального ампіциліну, що було показано на африканських дітях [w63]. За відсутності клінічних досліджень у дорослих рекомендована тривалість антибіотикотерапії при ГБМ ґрунтується на поточних практичних стандартах, і в більшості випадків з рано виявленим і неускладненим ГБМ може бути адекватним короткий курс терапії.
Рекомендації
• Неуточнений бактеріальний менінгіт: 10–14 днів [IV C].
• Пневмококовий менінгіт: 10–14 днів [IV A].
• Менінгококовий менінгіт: 5–7 днів [IV A].
• Hib-менінгіт: 7–14 днів [IV B].
• Лістеріозний менінгіт: 21 день [IV B].
• Грамнегативний і псевдомонадний менінгіт: 21–28 днів [IV B].
Контроль лікування
Отже, якщо клінічний стан не покращується протягом 48 годин після введення антибіотика (при показаннях — і дексаметазону), слід розглянути такі стани:
• підвищений внутрішньочерепний тиск внаслідок набряку мозку чи обструктивної гідроцефалії;
• судинні ускладнення (артеріїт або венозний синусовий тромбоз);
• неадекватна антибіотикотерапія;
• слабке проникнення антибіотика через ГЕБ (наприклад, ванкоміцину, якщо хворий приймає дексаметазон);
• неправильний діагноз;
• епілептичні напади (наприклад, неконвульсивний статус);
• персистенція первинного вогнища інфекції (пневмонія, ендокардит, отит, мастоїдит).
Показники ризику для несприятливого результату при ГБМ були нещодавно затверджені у дорослих [8] та дітей [9] і можуть бути корисними як прогностичні інструменти. У ретроспективному дослідженні порушений рівень свідомості, старший вік та час надходження були встановлені як фактори ризику для розвитку гідроцефалії в ранній фазі ГБМ [w64]. Сканування головного мозку є особливо цінним методом для ідентифікації ускладнень від ГБМ. КТ- або МРТ-сканування дозволяє встановити зони ішемії, абсцесу мозку, субдуральної емпієми, ознак венозного синусного тромбозу, гідроцефалії чи вентрикуліту [III B].
Додаткова терапія ГБМ
Кортикостероїди
З усіх додаткових засобів лікування, що потенційно можуть обмежувати запалення в субарахноїдальному просторі, тільки кортикостероїди ефективно впливали на стан хворих у клінічних дослідженнях. Це пояснюється тим, що при менінгіті дане лікування зменшує запалення субарахноїдального простору і вазогенний набряк, які потенційно мають значні руйнівні ефекти [2]. У 1988 році було опубліковано результати двох подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень дексаметазону як додаткової терапії при ГБМ у новонароджених і дітей старшого віку, які показали переконливу користь від стероїдної терапії (зменшується частота сенсоневрального зниження слуху у дітей із Ніb-менінгітом) [w65]. У двох наступних дослідженнях у дітей дексаметазон призначався до введення антибіотика або з першою його дозою та значно знижував одне або більше неврологічних ускладнень [w66, w67]. У 1997 році за результатами мета-аналізу всіх рандомізованих досліджень, проведених з 1988 року, в яких було використано дексаметазон, виявлено, що використання стероїдів є більш корисним при пневмококовому і Ніb-менінгіті, якщо їх призначали до введення антибіотика або з першою його дозою [w68].
У великому відкритому проспективному дослідженні дексаметазону у дорослих показано користь від цієї терапії у підгрупі пацієнтів з пневмококовим менінгітом [w69]. Інше мультицентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження дексаметазону у дорослих для лікування тяжкого ГБМ виявилося незакінченим, тому що було зупинене через появу стійкого до пеніциліну штаму S. pneumoniae [w70]. У плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні дексаметазону в 40 дорослих пацієнтів з Індії виявлено, що лікування стероїдами знижує неврологічні ускладнення внаслідок менінгіту, але вторинна гарячка, гастроінтестинальні прояви і нейропсихічні симптоми були частими побічними ефектами в групі лікованих пацієнтів [w71].
Результати рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого Європейського дослідження дексаметазону в 301 дорослого пацієнта з ГБМ показали, що раннє використання стероїдів (перед першою дозою антибіотика) пов’язане з покращенням виживання і значним поліпшенням результатів у цих пацієнтів, стан яких оцінено за шкалою коми Глазго за 8 тижнів [10]. Покращення було більш переконливим у хворих на пневмококовий менінгіт, яким призначали дексаметазон (10 мг кожні 6 годин протягом перших 4 діб), до введення антибіотика або з першою його дозою. Додаткове призначення дексаметазону в цьому дослідженні не призводило до зростання числа випадків тяжких неврологічних захворювань у тих пацієнтів, що вижили, а також числа ускладнень, що були викликані вживанням стероїдів.
Позитивний результат Європейського дослідження дексаметазону при ГБМ у дорослих протилежний до результатів рандомізованого контрольованого дослідження дексаметазону у 598 дітей, хворих на ГБМ, із Малаві [w72]. Дослідження в Малаві не показало позитивного впливу дексаметазону на терміни виживання чи неврологічні наслідки. У недавно опублікованому дослідженні дексаметазону у дорослих пацієнтів із ГБМ у Малаві [w73] зроблено подібні висновки. В цьому дослідженні дексаметазон давали в дозі 16 мг 2 рази на добу протягом 4 днів у комбінації з цефтріаксоном пацієнтам віком 16 років і старше. Летальність була винятково високою в обох групах пацієнтів, які отримували дексаметазон (56% із 233 пацієнтів) або плацебо (53% із 232 пацієнтів), за 40 днів, і не було виявлено жодної відмінності в показниках непрацездатності чи втрати слуху між цими групами за 6 місяців. Близько 90% пацієнтів у цьому дослідженні були серопозитивні до ВІЧ-інфекції, середня кількість СD4-клітин була низькою (102 на 1 мл). Результати В’єтнамського дослідження дексаметазону при ГБМ [w74], опубліковані в цей самий час, були більш сприятливими для пацієнтів, лікованих стероїдами з доведеним ГБМ. У цьому дослідженні 435 суб’єктам віком понад 14 років у більшості випадків з менінгітом, викликаним S. suis (який є подібним до S. pneumoniae), було рандомізовано призначено 0,4 мг/кг дексаметазону (n=217) або плацебо (n=218) кожні 12 годин протягом 4 діб, які починали вводити незадовго до введення антибіотика.
Отже, дані цих двох досліджень вказують [2], що використання дексаметазону понад 4 дні у фармакологічних дозах не є адекватним, якщо пацієнти імунокомпрометовані або їх діагноз не підтверджено адекватними дослідженнями. Роль дексаметазону як додаткової терапії при ГБМ максимально ефективна у тих, в кого немає імуносупресії і є бактеріологічно підтверджений діагноз ГБМ. У контексті бактеріальної етіології досвід підтверджує його ефективність у випадках з пневмококовим і Hib-менінгітом. У даний час рекомендується широке використання дексаметазону у великих дозах при інших бактеріальних етіологіях [w75, w76], але його терапевтична перевага є недостатньою для всіх груп пацієнтів.
Рекомендації
• Додаткове введення дексаметазону рекомендують незадовго до застосування антибіотика або з першою його дозою в усіх попередньо здорових і неімуносупресованих дорослих із пневмококовим менінгітом у дозі 10 мг кожні 6 годин протягом 4 діб [I A] і у дітей в дозі 0,15 мг/кг кожні 6 годин протягом 4 днів для пневмококового і Hib-менінгіту [I A].
• У всіх пацієнтів, в яких є підозра на пневмококовий або Hib-менінгіт (рання вогнищева неврологічна симптоматика), рекомендується призначати дексаметазон з першою дозою емпіричної антибіотикотерапії [IV C].
• При ГБМ іншої бактеріальної етіології рутинне використання великих доз дексаметазону у даний час не рекомендовано [I A].
• Якщо дексаметазон було введено при клінічній підозрі на менінгіт, який у подальшому не був підтверджений бактеріологічно, він має бути швидко відмінений.
• Недостатньо досвіду, щоб рекомендувати використання дексаметазону в фармакологічних дозах після того, як була розпочата антибіотикотерапія. Дозу і тривалість терапії стероїдами в таких випадках слід обирати, керуючись певними клінічними показаннями, індивідуально для кожного пацієнта (наприклад, фізіологічні дози стероїдів у випадках надниркової недостатності при менінгококцемії, фармакологічні дози стероїдів при підвищенні внутрішньочерепного тиску).
• Через зменшення запалення субарахноїдального простору і проникності ГЕБ стероїди можуть знизити проникність антибіотиків до ліквору, тому пацієнти, що отримують ванкоміцин при пеніцилінрезистентному пневмококовому менінгіті, підлягають чіткому клінічному контролю та контролю за ліквором.
Інша симптоматична і додаткова терапія
Циркуляторний шок як частина тяжкого сепсису або менінгококцемії має лікуватися у відділенні інтенсивної терапії. Лікування включає спеціальне положення тіла (з піднятим на 30° головним кінцем), глибоку седацію, нормо- або керовану гіпотермію і профілактику гіпокапнії [II]. Підвищене положення голови і гіперосмолярні агенти рекомендовані для лікування набряку мозку, але ніколи систематично не оцінювалися в контексті бактеріального менінгіту. Як гіперосмолярний засіб можна призначити 20% розчин манітолу внутрішньовенно у дозі 1 г/кг кожні 4–6 годин або в менших дозах, але частіше (0,25 мг/кг кожні 2–3 години), підтримуючи осмолярність плазми на рівні 315–320 мОсм/л [IV C]. Інші заходи для зменшення внутрішньочерепного тиску — гіпервентиляція, великі дози барбітуратів, керована гіпотермія — жодного разу не були оцінені системно при ГБМ. Контроль режиму внутрішньочерепного тиску не рекомендується, однак моніторинг тиску ліквору може бути корисним, якщо є шлуночковий дренаж при обструктивній гідроцефалії; рішення для проведення процедури має прийматися на основі рівня свідомості пацієнта і ступеня шлуночкової дилатації, візуалізованої при скануванні мозку (КТ або МРТ) [IV C]. Нейрохірургічне втручання також може бути застосоване для КТ-керованої стереотактичної аспірації субдуральної емпієми. Судоми, що є частими при ГБМ і пов’язані з тяжким запаленням, структурним ураженням мозку, можуть збільшувати летальність [12] і мають лікуватися парентеральним протисудомним засобом (наприклад, фенітоїном) [III B]. Профілактичну антикоагуляцію для попередження тромбозу глибоких вен можна призначати пацієнтам, в яких немає коагулопатій і є підвищений ризик тромбозу глибоких вен (наприклад, ожиріння чи недавня операція на стегні). Ефективність гепарину було встановлено в ретроспективному дослідженні у пацієнтів з септичним тромбозом кавернозного синусу [w77], однак досвід щодо терапевтичної антикоагуляції при венозному синусовому тромбозі за наявності ГБМ обмежений. Частіше антикоагуляцію призначають пацієнтам із погіршенням неврологічного статусу через даний тромбоз, що вимагає чіткого контролю профілю коагуляції і сканування мозку [IV C].
Лікування ускладнень ГБМ
Смерть при ГБМ може настати в перші 48 годин та іноді раніше, ніж буде запідозрений діагноз. В огляді даних аутопсії було відзначено, що смертельні випадки через N. meningitides часто зустрічалися протягом 12–24 годин від появи перших симптомів [w78]. Відстрочене неврологічне ускладнення може зустрічатися в 20–40% випадків. Про аудіологічні ускладнення було повідомлено більш ніж у третини дітей з ГБМ, головним чином Hib. Когнітивна дисфункція, поведінкові розлади, судоми та рухові розлади — загальні ускладнення менінгіту у дорослих і дітей. У деяких пацієнтів після хвороби спостерігалися постійні розлади зору, викликані оптичною атрофією через оптохіазмальний арахноїдит, персистуючу гідроцефалію або в результаті кіркової сліпоти через артеріальний інфаркт, що охоплює потиличні частки. Діапазон постменінгітних дефіцитів з порушенням моторних функцій включає одно- або двобічний геміпарез, окорухові розлади, спастичний парапарез із втратою чутливості через ушкодження спинного мозку і рідко — табетичний синдром через залучення попереково-крижових нервових корінців. Затримка росту і розумового розвитку — відстрочені ускладнення ГБМ, що зустрічаються у дітей. Особливо тяжкий діапазон ускладнень спостерігається при пневмококовому менінгіті. Австрійський синдром — тяжкий стан інвазивної пневмококової хвороби, що характеризується менінгітом, ендокардитом і пневмонією та має високу частоту летальності. У недавно проведеному дослідженні у дорослих звернено увагу на проблеми мієліту і субарахноїдальної кровотечі та більшої частоти цереброваскулярних уражень (22% артеріальних і 9% венозних інсультів) [13]. В цілому, внутрішньочерепні ускладнення, пов’язані з пневмококовим менінгітом, були ідентифіковані у 75% всіх випадків у дорослих. Хронічна втома, депресія і порушення сну часто зустрічаються у реконвалесцентів менінгіту. У більш пізні терміни в невеликої кількості пацієнтів може виникати епілепсія [табл. S5].
Рекомендації
• Усім хворим, які одужали, має бути забезпечено доступ до неврологічної служби.
• Аудіометрія рекомендована у реабілітації пацієнтів із підозрою на ураження слуху.
• Судоми у хворих на ГБМ можуть бути ранніми або відстроченими, що з’являлися через кілька місяців або років. Тривалу антиепілептичну терапію рекомендовано у хворих із пізніми атаками судом. У пацієнтів із гострою симптоматичною епілепсією антиепілептична терапія може бути відмінена через 1 рік за відсутності рецидиву судом та структурних змін мозку, візуалізованих при його скануванні.
• Рухові розлади у дорослих можуть траплятись, якщо у них були судоми, обмеженість поля зору чи слабкість кінцівок.
Профілактика повторних випадків ГБМ
Клінічний лікар є відповідальним за інформування органів місцевої влади охорони здоров’я про будь-який випадок підозрюваної інвазивної менінгококової інфекції. Безсимтомні носії N. meningitidis можуть передати цей мікроорганізм повітряно-крапельним шляхом іншим, зазвичай членам сім’ї, або в закритому «поцілунковому» контакті. Вторинні випадки в тісних контактах зустрічаються приблизно 2–4 рази на 1000 [w79]. Безсимптомні носії потребують хіміопрофілактики. Мета-аналіз ретроспективних, неконтрольованих, спостережних досліджень з хіміопрофілактики рифампіцином, міноцикліном або ципрофлоксацином проти жодного препарату продемонстрував 89% зниження ризику для вторинного домашнього інфікування серед 200 контактних осіб, які мали пролікуватися, щоб запобігти одному випадку повторного зараження [w80]. У скандинавських країнах також рекомендується 7-денна терапія препаратами перорального пеніциліну на додаток до хіміопрофілактики для домашніх контактів (особи віком молодше за 15 років), щоб вчасно вилікувати чи вивести з інкубації інфекцію, на яку одна хіміопрофілактика не діє [w81]. Оскільки бензилпеніцилін не ліквідує носійство, всі пацієнти з менінгококовою інфекцією, які не приймали цефалоспорин ІІІ покоління, повинні отримати подальшу антибіотичну хіміопрофілактику або рифампіцином протягом 2 діб або разовою дозою ципрофлоксацину чи цефтріаксону. Якщо спалах спричинено вакцинопопереджуваними штамами (серотипи А чи С), щеплення слід провести всім членам сім’ї та в закритому колективі. Пацієнтам через небезпеку первинної менінгококової інфекції, включаючи подорожуючих в ендемічні зони, пацієнтам з імуносупресією та аспленічним станом необхідно запропонувати первинну імунізацію. Білково-полісахаридна кон’югована менінгококова вакцина типу С — високоефективна при попередженні даної інфекції та є частиною стандартної дитячої імунізації в більшості країн Європи [w82].
Немає жодних даних на підтримку хіміопрофілактики щодо контакту з пацієнтом, хворим на пневмококовий менінгіт.
Первинну профілактику пневмококової хвороби вакциною треба запропонувати всім пацієнтам з імуносупресією та аспленічним станом і тим, хто має хронічну легеневу, ниркову, печінкову чи серцеву недостатність, або віком понад 65 років. Вакцинацію слід провести також тим, хто має кохлеарний імплантат, переніс перелом основи черепа з лікворним шунтом або ліквореєю. Пацієнти з аспленічним станом (наприклад із серповидно-клітинною хворобою) також мають ризик інвазивної хвороби. У осіб із підвищеним ризиком імунітет знижений, тому вакцинацію слід повторювати через 5 років. Оскільки Hib дуже рідко буває чинником менінгіту у дорослих, в таких випадках для всіх членів родини чи закритого колективу треба провести вакцинацію. Рекомендується профілактика рифампіцином. Діти, які не були вакциновані проти Hib, повинні пройти цю процедуру.
Рекомендації
• Про всі випадки менінгококового чи Hib-менінгіту необхідно повідомити місцеві органи охорони здоров’я [IV C].
• Хіміопрофілактика пероральним рифампіцином (600 мг кожні 12 годин протягом 2 діб), ципрофлоксацином (500 мг разова доза) або цефтріаксоном (в/в або в/м ін’єкція одноразово 1 г) призначається тим дорослим з менінгококовою інфекцією, які лікувалися без цефалоспорину III покоління [IV C].
• Хіміопрофілактика рифампіцином, ципрофлоксацином або цефтріаксоном показана членам родини, а також закритого колективу при контакті з підозрюваною або доведеною менінгококовою чи гемофільною інфекцією [IV C].
• Терапевтичний 7-денний курс феноксиметилпеніциліну або амоксициліну необхідно розглядати як додаток до хіміопрофілактики для всіх членів родини чи закритого колективу пацієнтів із менінгококовою хворобою віком молодше 15 років [IV C].
• Хіміопрофілактика менінгококового менінгіту рідко показана працівникам охорони здоров’я і рекомендується тільки в ситуаціях, коли був контакт «рот у рот» або пряме потрапляння інфікованих крапель від пацієнта з менінгококовою хворобою [IV C].
• Імунізація менінгококовою та гемофільною вакциною має бути розглянута в закладах охорони здоров’я при спалаху хвороби [IV C].
• Первинна імунізація проти N. meningitidis та H. influenzae-b має бути проведена в усіх осіб груп ризику [IV C].
• Щеплення проти N. meningitides типу C і H. influenzae-b повинно входити до нормального графіка дитячої імунізації, його мають отримати всі діти [IV C].
Додаткові матеріали
Повна (нескорочена) версія цієї статті доступна як додатковий матеріал за адресою: http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1468-1331.2008.02193.x.
a Відділення неврології, Ессекський центр неврологічних наук, Королівський госпіталь, Ромфорд, Великобританія;
b Відділення нейроепідеміології, Національний центр епідеміології, Інституту здоров’я Карлоса ІІІ, Мадрид, Іспанія;
c Відділення клінічної неврології Університету Глазго, Глазго, Великобританія;
d Відділення інфекційних хвороб та загальної медицини, Центр Броунлі, Загальний госпіталь Гартнавел, Глазго, Великобританія;
e Відділення неврології, госпіталь OLVG, Амстердам, Нідерланди;
f Карлов університет у Празі, відділення неврології 2ї медичної школи, Університетський госпіталь Мотоль, Прага, Чеська Республіка;
g Підрозділ неврологічних наук, Університетський госпіталь Хадасса, Ієрусалім, Ізраїль.
a Відділення неврології, Ессекський центр неврологічних наук, Королівський госпіталь, Ромфорд, Великобританія;
b Відділення нейроепідеміології, Національний центр епідеміології, Інституту здоров’я Карлоса ІІІ, Мадрид, Іспанія;
c Відділення клінічної неврології Університету Глазго, Глазго, Великобританія;
d Відділення інфекційних хвороб та загальної медицини, Центр Броунлі, Загальний госпіталь Гартнавел, Глазго, Великобританія;
e Відділення неврології, госпіталь OLVG, Амстердам, Нідерланди;
f Карлов університет у Празі, відділення неврології 2ї медичної школи, Університетський госпіталь Мотоль, Прага, Чеська Республіка;
g Підрозділ неврологічних наук, Університетський госпіталь Хадасса, Ієрусалім, Ізраїль.
/thumbs/widget_ONS2012_6_fe4b921fffbcc5ff86144bb8bb55d186.jpg)
/thumbs/widget_ONS2012_4-5_35a507cf0607cd60ef182f0c813a6391.jpg)
/thumbs/widget_ONS2012_2-3_16b8aa1e236df0bbeecc35c6913c7085.jpg)
/thumbs/widget_ONS2012_1_0093309430fd794f05f66dfaf15ec939.jpg)
