Розділи:
Аналгезії
Современные аспекты использования смешанного агониста-антагониста опиоидных рецепторов налбуфина в клинической практике
История медицины с древнейших времен связана с использование опиоидных аналгетиков как основных средств обезболивания. В настоящее время эта группа препаратов используется все так же широко. Однако новые накопленные знания позволяют по-новому взглянуть на проблему опиоидной терапии.
Опиоиды — это класс препаратов, выделенных из макового сока (Papaver somniferum), используемых в основном для аналгезии. Опиум (греч. opos — сок) содержит более 20 различных алкалоидов, которые делятся на два класса: фенантрены и бензилизохинолоны. Морфин, кодеин и тебаин — основные представители фенантренов, тогда как папаверин и носкапин — главные представители бензилизохинолонов. Опиоидами называют любые препараты натурального происхождения (из макового сока), произведенные из модифицированных натуральных компонентов (полусинтетические) или полностью промышленного производства (синтетические). Термин «опиоид» касается всех препаратов — синтетических и натуральных, включая антагонисты. Термин «наркотик» происходит от греческого слова, означающего ступор. В течение многих лет «наркотиками» называли препараты с морфиноподобным действием. Однако в настоящее время этот термин касается любого вещества, вызывающего зависимость, и больше не является специфичным определением опиоидов.
Существует много мифов относительно использования опиоидов, которые имеют мало общего с действительностью. Следует признаться в том, что врачи неохотно назначают опиоидные аналгетики, кроме пациентов с острой болью (операция, травма, роды) и у онкологических больных. Проблема использования опиоидов для лечения хронической нераковой боли остается белым пятном на карте современной украинской медицины, что лишает огромное количество пациентов реальной помощи и обрекает их на невероятные страдания. Боязнь побочных эффектов (преимущественно зависимости) и крайне недостаточный фармакологический арсенал опиоидов, нередко — нежелание обсуждать данную проблему заводят ситуацию в тупик. Во всем мире наблюдается тенденция к увеличению использования опиатов при нераковой боли, что способствует улучшению состояния при наличии соматической, висцеральной и нейропатической боли, повышению эффективности аналгезии, улучшению качества жизни больных.
Нередко арсенал опиоидов и знания врачей ограничиваются морфином, который долгое время был наиболее широко распространенным препаратом, своеобразным «золотым стандартом». Самые большие проблемы использования морфина — это отсутствие «эффекта потолка» и линейная зависимость доза–ответ, наличие активных метаболитов морфина-3-глюкоронида (70%) (вызывает гипералгезию) и морфина-6-глюкуронида (10%). Морфин противопоказан при приеме ингибиторов МАО, гипотензии, астме/хроническом обструктивном заболевании легких, паралитическом илеусе, беременности и кормлении грудью, печеночной и почечной недостаточности. Его назначение сопровождается такими побочными эффектами, как тошнота и рвота, запоры, седация, дисфория, галлюцинации, зуд, миоклонусы, спазмы мочевых и желчных путей, сухость во рту, потливость (B. Bradner, 2012).
Даже при нашем скудном арсенале опиоидов существуют возможности оптимизации и повышения эффективности их применения. Именно этим вопросам посвящена данная статья.
В таблице 1 представлены классификация опиоидных аналгетиков на основании их химического строения.
 |
Открытие специфических опиоидных рецепторов (как мест связывания для субстанций производных макового сока) побудило к поиску возможных эндогенных опиоидов или эндорфинов. В настоящее время установлено существование эндогенных опиоидов. Эндорфины являются производными одной из трех молекул: проэнкефалина, про-опиомеланокортина и продинорфина. Полагают, что опиоиды являются частью эндогенной антиноцицептивной системы. В таблице 2 представлены основные классы опиоидных рецепторов и степень сродства к ним наиболее часто назначаемых препаратов.
 |
Описание опиоидных рецепторов
Мю (m). Прототипом эндогенных лиганд является морфин. Популяция этих рецепторов неоднородна. Главным результатом воздействия на рецептор m-1 является аналгезия, эндогенным лигандом является энкефалин. При связи с рецептором m-2 развиваются депрессия дыхания, брадикардия, физическая зависимость, эйфория и парез кишечника. Эндогенные лиганды для него не определены.
Дельта (d). Эти рецепторы модулируют активность мю-рецепторов. Полагают, что m- и d-рецепторы существуют вместе как комплекс. Они более высокоселективны для эндогенных энкефалинов, но все равно связываются с опиоидами.
Каппа (k). Кетоциклозацин и динорфин являются прототипом экзогенных и эндогенных лиганд. Результатом воздействия на эти рецепторы является аналгезия, седация, дисфория и психомиметические эффекты. Связывание с k-рецептором подавляет высвобождение вазопрессина, что приводит к повышению диуреза. Чистые k-агонисты не вызывают депрессию дыхания.
Сигма (s). N-аллилметазоцин является прототипом экзогенных лиганд. Этот рецептор содержит участки для связывания не только с опиатами, но и с другими видами веществ. Дисфория, артериальная гипертензия, тахикардия, тахипноэ и мидриаз являются результатом воздействия на s-рецепторы. Многие неопиатные группы препаратов реализуют свои эффекты в том числе через данный тип рецепторов.
Обобщенная характеристика эффективности опиоидных аналгетиков представлена в таблице 3.
 |
Клинические эффекты каппа-опоидных агонистов
Как правило, аналгетические свойства опиоидных аналгетиков связываются с их эффектами, которые опосредованы m-опиодными рецепторами. Возможно, в этом кроется причина их более широкого назначения. Менее известным является тот факт, что хорошая аналгезия может быть получена при использовании k-агонистов, представителями которых являются налбуфин, буторфанол и др. Эти рецепторы распределены в головном мозге и областях спинного мозга, принимающих участие в ноцицепции. Самая большая их концентрация представлена в I и II пластинах Рекседа заднего рога спинного мозга, а также в спинальных ядрах тройничного нерва (s. gelatinosa). Налбуфин связывается с данным типом рецепторов. У мышей специфические k-антагонисты полностью устраняют его аналгетический эффект. Это также верно для интравентрикулярного и интратекального введения препарата. Этот антагонизм в 10 раз более сильный при введении этих препаратов интратекально. Таким образом, аналгетический эффект налбуфина осуществляется преимущественно на уровне первого синапса ноцицептивной системы. k-Опиоидные рецепторы существуют в афферентных нейронах, тела которых находятся в заднем роге спинного мозга. Действительно ли эти рецепторы представлены обособленно в пресинаптических терминалях I и II пластин или же они имеются также на периферии — остается неясным. Известно, что специфический экспериментальный k-агонист ADL 10-0101, плохо проникающий в центральную нервную систему (ЦНС), при внутривенном введении вызывал аналгетическое действие при боли, связанной с острым панкретатитом. Если действие данного препарата действительно периферическое, из этого следует, что парентеральное введение налбуфина может оказывать действие на рецепторы, расположенные вне ЦНС. Для окончательного ответа на этот вопрос необходимо проведение дальнейших исследований.
Хорошо известным является факт, что k-опиодные агонисты оказывают аналгетичекое действие при изолированном введении и при комбинации с m-опиодными агонистами. Не было обнаружено различий при использовании контролируемой пациентами аналгезии (КПА) морфином и налбуфином после гистеректомий и миомектомий. Налбуфин показал свою эффективность после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава и кесарева сечения, а также при экстракции зубов в стоматологии. По данным литературы, аналгетическая сила налбуфина приближается к морфину, однако, его изолированное использование может быть недостаточным в некоторых клинических ситуациях. Например, при эпидуральном введении после торакотомии налбуфин в дозе 10–20 мг не оказывал необходимого действия, а морфин в дозе 5 мг был эффективным.
При сравнении эквианалгетических дозировок морфина и налбуфина последний показал лучшую эффективность в отношении большей гемодинамической стабильности, лучшей аналгезии, профиля восстановления и послеоперационного обезболивания в сравнении с морфином после абдоминальной гистеректомии (Minai F.N. et al., 2003).
При краниотомии после удаления супратенториальных опухолей показана целесообразность добавления налбуфина к парацетамолу (Verchere E. et al., 2002)
Показана также эффективность включения налбуфина в терапию вазоокклюзивных кризов у гематологических больных (Dix H.M., 2001).
Варьирование пути введения опиоида — путь к повышению его клинической эффективности
На сегодня, к сожалению, практически повсеместно преобладают внутримышечный и подкожный пути введения опиоидов. Большим резервом и очень перспективным в отношении повышения эффективности и безопасности является использование опиоидов для регионарной анестезии путем нейроаксиального введения. Поскольку опиоидные рецепторы существуют и в спинном мозге, возможно интратекальное (субарахноидальное) или эпидуральное применение опиоидов для периоперационной аналгезии при наличии разрешения на их введение. Не следует пытаться расширять показания для нейроаксиального введения опиоидов, даже если это представляется перспективным в отношении повышения эффективности анестезии и аналгезии, если на то нет официального разрешения. Спинальное применение опиоидов не обеспечивает соответствующее состояние для проведения хирургического вмешательства, но снижает потребность в ингаляционных анестетиках. Нейроаксиальное введение опиоидов также можно использовать для лечения послеоперационной боли, в отличие от спинального применения местных анестетиков они не влияют на симпатическую нервную систему, мышечный тонус или проприоцепцию. Например, эпидуральная инфузия морфина обеспечивает такую же аналгезию, как инфузия 0,5% раствора бупивакаина, но более длительную и с меньшей частотой развития гипотонии. По сравнению с парентеральным применение опиоидов спинальный путь имеет ряд преимуществ, а именно: более мощное действие, снижение суточной потребности в препарате, меньшее угнетение ЦНС, снижение частоты развития паралитической кишечной непроходимости, меньший риск развития зависимости.
На сегодня техники КПА представляют большой резерв повышения эффективности опиоидной терапии. Однако отсутствие необходимой аппаратуры в лечебных учреждениях делают этот метод использования препаратов очень малодоступным. Тем не менее, во многих публикациях именно налбуфин, наряду с морфином, исследован в режиме КПА (сравнивали режимы с базовой инфузией 3 мг в 1 час, 1 мг болюс, 20 минут локаут и 1 мг болюс и 10 минут локаут без инфузии) (Krenn H., 2001). Показана сходная эффективность при большем расходе налбуфина при режиме с базовой инфузией.
Комбинация опиоидов с различным механизмом действия
Перспективной представляется комбинация наркотических препаратов с различным механизмом действия для оптимизации эффективности терапии. Совместное использование морфина и низкой дозы налбуфина при использовании КПА позволяет значительно снизить количество побочных эффектов после гинекологических операций. Комбинация 1 мг/мл морфина и 10 мкг/мл налбуфина (1:100) позволила на 24% снизить частоту тошноты (Yeh Y.C. et al., 2009). В более ранней работе этих же авторов (Yeh Y.C. et al., 2008) с учетом того, что эффект совместного применения морфина и налбуфина был неизвестен, изучены несколько комбинаций морфина и налбуфина при режиме КПА, а именно: морфин/налбуфин в мг/мл 1/0, 0,75/0,25 (1:3), 0,5/0,5 (1:1), 0,25/0,75 (3:1), 0/1. Потребность в КПА в группах не отличалась. Интенсивность боли была выше при соотношении 1:3 и 3:1, чем 1:1. Частота зуда была выше при изолированном использовании морфина и составила 15,6%, в группе 1:3 — 6,2%, 1:1 — 3,4%, 3:1 — 1,6%, в группе чистого налбуфина — 0%. По мнению авторов, морфин и налбуфин имеют суммационный аналгетический эффект при режиме КПА, а их комбинация может снизить частоту зуда дозозависимо. Таким образом, комбинация опиоидного агониста и агониста-антагониста опиоидов обеспечивает новую возможность аналгезии после гинекологических операций.
Наличие антагонистов опиоидных рецепторов позволяет рассмотреть еще одну возможность повышения эффективности терапии. Речь идет о совместном применении смешанных агонистов-антагонистов с антагонистами опиоидных рецепторов. Сотрудниками Стэндфордского университета изучены эти вопросы при удалении третьего моляра. Вводились разные дозы (2,5; 5; 10 или 20 мг) налбуфина. В некоторых группах дополнительно вводили 0,2 мг или 0,4 мг налоксона. Установили разницу в ранней и поздней фазах аналгезии и антианалгезии соответственно. Последняя развивалась через 73 минуты после ведения препарата. Минимальная доза налбуфина для устранения ранней боли по крайней мере на 50% составила 5,85 мг. Налоксона для устранения поздней боли требовалось не менее 0,5 мг (Kshirsagar S., 2007). В гинекологической практике Gordon A.T. и соавторы изучили внутривенную смесь налбуфина и налоксона в фиксированном соотношении 12,5:1 (2,5 мг/0,2 мг либо 5 мг/0,4 мг). Сделан вывод о целесообразности дальнейших исследований этой уникальной комбинации (Gordon A.T., 2007).
Гендерные различия в реализации эффектов налбуфина
В более ранней работе R.W. Gear (2003) акцентировано внимание на тот факт, что налбуфин более эффективен у женщин, что связывают с налоксон-чувствительным антианалгетическим эффектом, который суммируется и реализует свои эффекты одновременно с аналгетическим действием. Это приводит к снижению аналгезии и усилению боли. Налбуфин в дозе 5 мг вызывает значительную антианалгезию у мужчин, а дополнительное назначение налоксона 0,4 мг обеспечивает эффективную аналгезию у мужчин и усиливает аналгетический эффект у женщин. Более низкая доза налбуфина (2,5 мг) с налоксоном (0,4 мг) и без него при зубной боли, послеоперационной боли: у женщин один налбуфин вызывал средней силы кратковременную аналгезию, которая устранялась при применении налоксона; у мужчин эта доза не вызывала ни аналгезии, ни антианалгезии. Налоксон не изменял ответ на налбуфин. Таким образом, доза 2,5 мг налбуфина недостаточна для вызывания антианалгезии, в то время как доза 0,4 мг налоксона была способна антагонизировать аналгетические эффекты налбуфина, по крайней мере у женщин. Эффект усиления аналгезии является дозозависимым. Только соотношение 12,5:1 (5 мг налбуфина и 0,4 мг налоксона) имело аналгетический эффект; а соотношение 6,25:1 (2,5 мг и 0,4 мг) — нет. При понижении дозы и сохранении оптимального соотношения (2,5 мг и 0,2 мг) отмечен позитивный эффект. Показано, что при дозе 2,5 мг налбуфина эффект антианалгезии присутствует у представителей обеих полов и правильное соотношение является критичной детерминантой аналгетической эффективности.
Побочные эффекты опиоидов
Очень важным аспектом использования опиоидных препаратов являются их побочные эффекты, которые включают кожный зуд, тошноту, рвоту, запоры, задержку мочи, респираторную депрессию, избыточную седацию, а также развитие толерантности, зависимости и вызванной опиатами гипералгезии. Вышеперечисленные побочные эффекты связывают, прежде всего, с использованием традиционных опиатов, таких как морфин и его синтетические аналоги промедол, омнопон, а также фентанил и другие. Нередко неэффективность опиоидной терапии связана с неоправданной боязнью развития зависимости, неумением контролировать побочные эффекты опиатов, нежеланием списывать опиоидные препараты. Таким образом, создается парадоксальная ситуация, когда опиоидная терапия заведомо становится неэффективной. Не следует забывать о побочных эффектах спинального применения опиоидов. Это, прежде всего, зуд, тошнота и рвота, задержка мочеиспускания, депрессия дыхания. Механизм нейроаксиального действия опиоидов объясняется тем, что опиоиды при введении в субарахноидальное или эпидуральное пространство связываются с опиатными рецепторами заднего корешка спинного мозга, а более точно — с желатинозной субстанцией. Эта область спинного мозга проводит поступающую информацию о боли и содержит m-, d- и k-рецепторы. m-1 и d-рецепторы при их активации снижают соматическую боль. Как k-, так и m-1-рецепторы подавляют висцеральную боль. Полагают, что при активации k-рецепторов подавляется высвобождение субстанции Р блокадой тока кальция, входящего в нейрон.
Налбуфин модифицирует побочные эффекты традиционных опиоидов
Использование налбуфина может оказать помощь в модификации побочных эффектов традиционных опиоидных аналгетиков. Так, многими авторами отмечен противозудный эффект и возможность профилактики зуда при использовании налбуфина. Если первый механизм возникновения зуда, а именно гистаминолиберация, может быть легко устранен с помощью традиционных антигистаминных препаратов, то второй, который опосредован m-опиоидными рецепторами нейронов заднего рога спинного мозга и является налоксон-обратимым, даже в дозах, достаточных для аналгезии, не может быть устранен налбуфином (10–15 мг подкожно каждые 3 часа, КПА 2 мг болюс и локаут интервал 10 минут). Важно и то, что налбуфин, не обладая ни одним из этих механизмов реализации зуда, способен устранять зуд после интратекального (2–4 мг в/в) и эпидурального (5 мг в/в) введения морфина после кесарева сечения без влияния на качество аналгезии. Налбуфин, наряду с ондансетроном, предотвращал зуд после интратекального введения морфина при кесаревом сечении (Charuluxananan S., 2003).
Предовращение тошноты и рвоты
Ben-David B. и соавторы (2002) показали, что в случае амбулаторной артроскопии коленного сустава комбинация минидозовой спинальной анестезии лидокаин (20 мг) + фентанил (20 мкг) с 4 мг налбуфина и 0,625 мг дроперидола была более эффективной, чем только с налбуфином, в отношении усиления аналгезии, предотвращения зуда, тошноты и рвоты.
Опиоиды и спазм сфинктера Одди
Бытует мнение, что опиоиды (особенно морфин) вызывают спазм гладких мышц, что может проявиться появлением симптомов печеночной колики. Это наблюдается достаточно редко. В современной практике от опиоидов не отказались, несмотря на теоретические предпосылки. Теоретически опиоид-индуцированный спазм желчных путей может симулироваться камнем в общем желчном протоке и диагностика интраоперационной холангиографией затрудняет его определение. Налоксон (как антагонист опиоидов), глюкагон, нитроглицерин или атропин способны купировать спазм. Применение налоксона может оказаться проблематичным, если он используется в дозе, достаточной для аннулирования аналгезии. Налбуфин как смешанный агонист-антагонист опиоидов — еще одна альтернатива в данной клинической ситуации. Описан случай, который на основании интраоперационной холангиографии показывает, что налбуфин может этот эффект устранить (Humphreys H.K., Fleming N.W., 1992). Сам же налбуфин не вызывает билиарной симптоматики.
Предосторожность при работе с налбуфином
Не следует применять налбуфин у пациентов в ситуациях:
• повышенная чувствительность к налбуфина гидрохлориду или какому-либо из составляющих;
• возраст до 18 лет;
• при выраженном угнетении дыхания или ЦНС, повышенном внутричерепном давлении, травме головы, остром алкогольном опьянении, алкогольном психозе, выраженном нарушении функции печени и почек;
С осторожностью применяется:
• у пациентов с опиатной зависимостью — может вызвать синдром отмены;
• если пациент получал морфин или другой опиоидный анальгетик, то налбуфин назначается в 25% от необходимой дозы, постепенно увеличивая дозу до нужного уровня;
• при назначении налбуфина стоит воздержаться от управления транспортными средствами и работы с движущимися механизмами.
Одной из важных особенностей действия налбуфина, как и других смешанных агонистов-антагонистов, является наличие «эффекта потолка», что проявляется в том, что при повышении дозы аналгезия (как и риск побочных эффектов) увеличивается только до определенного предела, после которого никакое повышение дозировки уже не имеет клинически значимого аналгетического эффекта.
Налбуфин может вызвать «антианалгезию», что сопровождается снижением аналгетической эффективности и усилением боли. Для устранения этого эффекта Gear R.W. и соавторы (2008) предложили использовать субаналгетические дозы морфина (2 мг), которые самостоятельно не имели аналгетического эффекта. В результате показано, что морфин в минимальных дозировках устранял вызванную налбуфином антианалгезию у мужчин, вероятно, по механизму, аналогичному с действием минидоз налоксона. Еще раньше эти же авторы показали эффективность устранения антианалгезии с помощью применения нейролептиков (галоперидол как антагонист s-опиоидных рецепторов и хлорпромазин с минимальным действием на них) (Gear R.W. et al., 2006).
Клинические ситуации, при которых налбуфин используется как единственный аналгетик, должны выбираться очень тщательно.
Преимущества налбуфина:
• равный по силе обезболивания морфину 1:1;
• быстрое начало действия — 2–3 минуты, длительный эффект — до 6–8 часов;
• высокий профиль безопасности в отношении побочных эффектов (не угнетает дыхание, не вызывает тошноту и рвоту, запоры, не влияет на работу сердечно-сосудистой системы);
• при превышении разовой дозы не угнетает дыхание и сохраняет обезболивающий эффект;
• ненаркотический — не вызывает привыкания;
• не требует строгой учетности — отпускается по обычному рецепту, в отличие от других опиоидных анальгетиков;
• возможность амбулаторного применения.
Приказ МЗ Украины от 14.01.2009 г. №13 «Про затвердження формулярного довідника із використання лікарських засобів у анестезіології та реаніматології», дозы налбуфина:
1) При болевом синдроме (послеоперационная, онкологическая боль) — по 0,15–0,3 мг/кг (10–20 мг на 70 кг) с интервалом 3–6 часов. Максимальная разовая доза — 20 мг, максимальная суточная доза — 160 мг.
2) Острый инфаркт миокарда — 20–30 мг внутривенно медленно, при отсутствии динамики болевого синдрома — 20 мг повторно через 30 минут.
3) Премедикация — 0,1–0,2 мг/кг.
4) При введении в наркоз — 0,3–3 мг/кг внутривенно в течение 10–15 минут, для поддержания наркоза — по 0,25–0,5 мг/кг внутривенно медленно каждые 30 минут.
Арсенал наркотических препаратов в Украине недопустимо мал. Несмотря на это, среди врачей мало тех, кто рационально подходит к их назначению. Рациональное использование в клинической практике налбуфина позволит во многих клинических ситуациях эффективно и безопасно помочь больному справиться с болевым синдромом, а также уменьшить количество побочных эффектов от традиционных опиоидных аналгетиков.
Литература
1. Yeh Y.C., Lin T.F., Chang H.C. et al. Combination of low-dose nalbuphine and morphine in patient-controlled analgesia decreases incidence of opioid-related side effects // J. Formos. Med. Assoc. – 2009. – Vol. 108 (7). – P. 548–553.
2. Yeh Y.C., Lin T.F., Lin F.S. et al. Combination of opioid agonist and agonist-antagonist: patient-controlled analgesia requirement and adverse events among different-ratio morphine and nalbuphine admixtures for postoperative pain // Br. J. Anaesth. – 2008. – Vol. 101 (4). – P. 542–548.
3. Kshirsagar S., Gear R., Levine J., Verotta D. A mechanistic model for the sex-specific response to nalbuphine and naloxone in postoperative pain // J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. – 2008. – Vol. 35 (1). – P. 69–83.
4. Gordon A.T., Levine J.D., Dubois M.Y. et al. Open-label exploration of an intravenous nalbuphine and naloxone mixture as an analgesic agent following gynecologic surgery // Pain Med. – 2007. –
Vol. 8 (6). – P. 525–530.
5. Gunion M.W., Marchionne A.M., Anderson C.T.M. Use of the mixed agonist-antagonist nalbuphine in the opioid based analgesia // Acute Pain. – 2004. – Vol. 6. – P. 29–39.
6. Gear R.W., Gordon N.C., Miaskowski C. et al. Dose ratio is important in maximizing naloxone enhancement of nalbuphine analgesia in humans // Neurosci. Lett. – 2003. – Vol. 351 (1). – P. 5–8.
7. Charuluxananan S., Kyokong O., Somboonviboon W. et al. Nalbuphine versus ondansetron for prevention of intrathecal morphine-induced pruritus after cesarean delivery // Anesth. Analg. – 2003. – Vol. 96 (6). – P. 1789–1793.
8. Gear R.W., Gordon N.C., Hossaini-Zadeh M. et al. A subanalgesic dose of morphine eliminates nalbuphine anti-analgesia in postoperative pain // J. Pain. – 2008. – Vol. 9 (4). – P. 337–341.
9. Gear R.W., Lee J.S., Miaskowski C. et al. Neuroleptics antagonize nalbuphine antianalgesia // J. Pain. – 2006. – Vol. 7 (3). – P. 187–191.
10. Humphreys H.K. Fleming NW. Opioid-induced spasm of the sphincter of Oddi apparently reversed by nulbuphine // Anesth. Analg. – 1992. – Vol. 74. – P. 308–310.
11. Minai F.N., Khan F.A. A comparison of morphine and nalbuphine for intraoperative and postoperative analgesia // Pak. Med. Assoc. – 2003. – Vol. 53 (9). – P. 391–396.
12. Ben-David B., DeMeo P.J., Lucyk C., Solosko D. Minidose lidocaine-fentanyl spinal anesthesia in ambulatory surgery: prophylactic nalbuphine versus nalbuphine plus droperidol // Anesth. Analg. – 2002. – Vol. 95 (6). – P. 1596–1600.
13. Verchere E., Grenier B., Mesli A. et al. Postoperative pain management after supratentorial craniotomy // J. Neurosurg. Anesthesiol. – 2002. – Vol. 14 (2). – P. 96–101.
14. Krenn H., Oczenski W., Jellinek H. et al. Nalbuphine by PCA-pump for analgesia following hysterectomy: bolus application versus continuous infusion with bolus application // Eur. J. Pain. – 2001. – Vol. 5 (2). – P. 219–226.
15. Dix H.M. New advances in the treatment of sickle cell disease: focus on perioperative significance // AANA J. – 2001. – Vol. 69 (4). – P. 281–286.
* * *
/thumbs/widget_ONS2012_6_fe4b921fffbcc5ff86144bb8bb55d186.jpg)
/thumbs/widget_ONS2012_4-5_35a507cf0607cd60ef182f0c813a6391.jpg)
/thumbs/widget_ONS2012_2-3_16b8aa1e236df0bbeecc35c6913c7085.jpg)
/thumbs/widget_ONS2012_1_0093309430fd794f05f66dfaf15ec939.jpg)
