Небулайзерная терапия тяжелого обострения бронхиальной астмы

Бронхиальной астмой, как показывают проведенные во многих странах эпидемиологические исследования, страдают до 8% взрослого населения [21]. Существенно, что ежегодный рост заболеваемости и смертности, связанных с бронхиальной астмой, сохраняется, несмотря на очевидные успехи в понимании механизмов возникновения заболевания и постоянно увеличивающееся производство противоастматических средств. Особое значение имеет обеспечение адекватной терапии тяжелого обострения бронхиальной астмы (ТОБА), жизнеугрожающего состояния, при котором показатель больничной летальности в Украине составляет 0,08%, достигая в некоторых регионах страны 0,35% [9].
Согласно Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA-2006) [21] признаками ТОБА являются:
• пиковая скорость выдоха (ПСВ) < 60% от индивидуального лучшего показателя или должной величины;
• частота дыхания > 30/мин;
• частота сердечных сокращений > 120/мин;
• одышка при разговоре;
• изменения газового состава крови – РаО₂ < 60 мм рт. ст., РаСО₂ > 45 мм рт. ст., рН < 7,35;
• парадоксальный пульс > 25 мм рт. ст. ;
• западение над- и подключичных ямок и гипервоздушность грудной клетки;
• участие в работе вспомогательной дыхательной мускулатуры.
Возможны два сценария развития ТОБА [36]:
• с внезапным началом (sudden onset attacks);
• с медленным темпом развития (slow onset attacks).
Молниеносное развитие астматического состояния (асфиксическая, или гиперострая астма), связанное с приемом лекарств, продолжительным контактом с аллергенами или психоэмоциональными стрессами, встречается достаточно редко и может привести к остановке дыхания уже в первые 1-3 часа после появления первых симптомов [11]. У 80-90% больных бронхиальной астмой, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, встречается второй вариант развития обострения: в течение нескольких дней нарастают респираторные симптомы и прогрессирует ухудшение состояния пациента, несмотря на увеличение дозировки и кратности приема бронхолитиков, после чего больной поступает в стационар. Медленно развивающееся ТОБА может быть результатом
неадекватного базисного лечения, резкой отмены длительно применявшихся системных стероидов, а также респираторной вирусной инфекции [11, 12].
ТОБА требует немедленной госпитализации больных в специализированное отделение или в отделение реанимации [21, 36].

Способы доставки лекарственных средств при терапии ТОБА
Успех терапии ТОБА зависит не только от правильного выбора препарата, но и от его адекватной доставки в дыхательные пути. Здесь решающую роль играет ингаляционная терапия. Ее преимущества обусловлены быстротой развития максимального эффекта, местным характером действия и отсутствием системных побочных эффектов медикаментов при использовании в терапевтических дозах [2, 3, 4]. Наиболее оптимальная техника доставки ингаляционных препаратов обеспечивается компрессорными небулайзерами. Их применение необходимо, во-первых, в ситуациях, когда лекарственное вещество не может быть доставлено в дыхательные пути при помощи дозированных ингаляторов (ДИ), в том числе со спейсерами (спейсер-ДИ), порошковых ингаляторов; во-вторых, если тяжесть состояния пациента не позволяет правильно использовать портативные ингаляторы [2]. К объективным критериям оценки таких пациентов относятся [1, 14]:
• снижение инспираторной жизненной емкости < 10,5 мл/кг;
• объем инспираторного потока < 30 л/мин;
• неспособность задержать дыхание > 4 с;
• двигательные расстройства и нарушения сознания.
В соответствии с Европейским стандартом по небулайзерной терапии (European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers, 2000) [14, 16] рекомендуется применять компрессорные ингаляторы, которые обеспечивают:
• респирабельную фракцию не < 50%;
• объем наполнения небулайзерной камеры не < 5 мл;
• остаточный объем раствора не > 1 мл;
• время ингаляции не > 15 мин при объеме раствора 5 мл;
• скорость потока воздуха 6-10 л/мин при давлении 2-7 Бар;
• производительность не < 0,2 мл/мин.
Предпочтение следует отдавать небулайзерам, активируемым вдохом пациента и снабженным клапанным прерывателем потока в фазу выдоха. Этим требованиям в полной мере удовлетворяют компрессорные ингаляторы фирм PARI (Германия) и OMRON (Япония), представленные на медицинском рынке Украины.
Для повышения эффективности ингаляций фирма РARI выпускает специальные насадки к небулайзерам. Так, дыхательный тренажер РЕР2 под контролем манометра создает положительное давление на выдохе (positive expiratory pressure) от 10 до 20 см водн. ст. Дыхательный тренажер VRP-2 (флаттер) соединяет преимущество выдоха с положительным давлением и одновременными осциллирующими колебаниями давления в дыхательных путях. Эти явления стимулирует транспорт мокроты. По своей конструкции флаттер похож на сигнальный свисток. Выдыхаемый воздух должен преодолеть вес металлического шарика, приподнять его, чтобы поток воздуха мог свободно выйти. В этот момент давление в системе падает, шарик откатывается назад и закрывает отверстие. Поток воздуха прерывается, давление снова поднимается, и процесс начинается сначала. В результате образуется положительное осциллирующее давление на выдохе примерно 5-35 см водн. ст. с частотой 8-30 Гц в зависимости от напряжения дыхания и наклона прибора. Это стимулирует транспорт слизи. Повышение внутрибронхиального давления воздействует на предотвращение и/или снижение бронхиального коллапса (компрессионного ателектаза). Частоту осцилляции можно регулировать изменением угла наклона устройства по отношению к горизонтальному положению.
Использование ультразвуковых небулайзеров при ТОБА имеет ограничения из-за неэффективности образования аэрозолей из суспензий глюкокортикостероидов, а также вероятности разрушения структуры лекарственного препарата [1].
В настоящее время продолжается обсуждение возможности назначения при ТОБА бронхолитиков с помощью комбинации спейсер-ДИ. Преимущество имеют спейсеры большого объема (около 750 мл), оснащенные клапаном вдоха (Volumatic, Nebuhaler). К их достоинствам можно отнести простую ингаляционную технику, сокращение времени ингаляции до 2-3 минут, легкость обработки спейсера и значительный экономический эффект [8, 14]. Во многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрировано, что при ТОБА эффективность β₂-агонистов, ингалируемых при помощи спейсер-ДИ, не ниже, чем при использовании небулайзера [15, 34]. Оба метода доставки препарата обладают равной эффективностью по влиянию на показатели ПСВ и ОФВ1 [28].

Выбор рабочего газа для ингаляций
Поток рабочего газа для большинства современных небулайзеров находится в пределах 4-8 л/мин. В условиях стационара при ТОБА рекомендовано применение кислорода, необходимость которого обусловлена развитием гипоксемии [12]. Основными причинами последней являются нарушение баланса между вентиляцией и перфузией, а также повышение потребления кислорода тканями вследствие чрезмерной работы дыхательной мускулатуры [6, 8].
При снижении SaО₂ < 92% и артериальной гипоксемии (РаО₂ < 60-65 мм рт. ст.) необходима постоянная подача 40-60% кислорода через носовые канюли или лицевую маску. Титрование кислородотерапии рекомендуется проводить в зависимости от результатов пульсоксиметрии до тех пор, пока уровень SaО₂ не превысит 94% [8, 21].
Определенным преимуществом обладает применение газовой смеси гелия (60-80%) и кислорода (гелиокс), имею-щей низкую плотность. Дыхание гелиоксом позволяет снизить сопротивление потоку воздуха в дыхательных путях, что ведет к уменьшению развития утомления дыхательной мускулатуры. В силу более высокой диффузионной способности гелия гелиокс быстрее проникает по альвеолярным коллатералям в плохо вентилируемые прост-ранства легких и из-за малой растворимости в крови остается в них, препятствуя развитию ателектазов. Кроме того, гелий улучшает транспорт кислорода к альвеоло-капиллярной мембране [6]. Терапия гелиоксом может рассматриваться как метод, позволяющий «прикрыть» наиболее уязвимый период ТОБА, в который еще в полной мере не подействовала терапия системными или ингаляционными стероидами [2].

Бронхолитическая терапия
GINA-2006 [21] определяет ингаляционное применение β₂-агонистов при ТОБА в числе мероприятий первой линии. Их назначение показано практически во всех случаях независимо от того, в каких дозах использовал больной бронхолитики до госпитализации или не использовал их вообще.
При терапии больных с ТОБА дозирование β₂-агонистов часто осуществляют эмпирически в зависимости от ответа больного на лечение [2]. Тахикардия не является противопоказанием для назначения β₂-агонистов, более того, часто при их назначении по мере устранения бронхо-обструкции, снижения работы дыхания и диспноэ наблюдается замедление пульса [11]. Следует учитывать, что гипоксемия способствует увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений при введении больших доз β₂-агонистов, поэтому их назначение должно сопровождаться адекватной кислородотерапией [16, 34].
Препаратом выбора из β₂-агонистов считается сальбутамол. При его применении через небулайзер рекомендована следующая схема лечения: в первый час проводят три ингаляции по 2,5-5 мг каждые 20 мин, затем каждый час до значимого улучшения состояния, после чего возможно назначение препарата каждые 4-5 ч. При использовании спейсера в него вводится 25 доз по 100 мг сальбутамола из ДИ, кратность введения соответствует таковой при применении небулайзера [8].
Относительно новым методом ингаляционной терапии при астматическом состоянии является постоянная небулизация [21, 32, 33]. В основе метода лежит длительная, в течение нескольких часов, ингаляция раствора β₂-агонистов через маску небулайзера, в камеру которого с постоянной скоростью подается препарат, в качестве «рабочего газа» используется кислород. Постоянная небулизация имеет преимущество перед традиционным интермиттирующим режимом: более простое исполнение ингаляции пациентом, меньший контроль со стороны медицинского персонала, меньшее число побочных эффектов [32].
При недостаточном эффекте β₂-агонистов в течение первого часа показано их применение в комбинации с анти-холинергическими препаратами (ипратропиума бромидом). Наибольшие преимущества такой комбинации
выявлены у больных бронхиальной астмой с ОФВ1 < 30% от индивидуального лучшего показателя или должной величины и продолжительностью обострения более 24 часов [36], у пациентов пожилого возраста, а также при ТОБА, вызванном приемом β-адреноблокаторов. Обычно ипратропиума бромид назначают каждые 6 часов, но допустимо и более частое использование – первые 3 дозы по 0,5 мг каждые 30 мин, затем по 0,5 мг через 2-4 часа по необходимости [2, 36]. Более предпочтительно использование фиксированных комбинаций в виде препарата беродуал, который назначают через небулайзер по 2-4 мл через
4-6 часов до купирования ТОБА [36].
Большинство β₂-агонистов являются рацемическими смесями (50 : 50) двух оптических изомеров – R и S. В экспериментах установлено, что бронхолитическая активность R-изомеров в 20-100 раз выше, чем S-изомеров [29, 32, 39]. Фирмой Sepracor (США) создан новый препарат для небулайзерной терапии – левалбутерол, содержащий только R-изомер. В нескольких исследованиях показано, что терапевтический эффект левалбутерола в 4 раза выше, чем у рацемического сальбутамола [17].
Продолжает обсуждаться эффективность небулизации сульфата магния, применяемого при ТОБА изолированно по 3 мл 3,2% раствора [24] или в качестве 3% изотонического растворителя для сальбутамола [27]. Немногочисленные исследования продемонстрировали, что ингаляционные препараты сульфата магния обладают достаточно выраженным бронхорасширяющим эффектом [24, 27].

Ингаляционные глюкокортикостероиды
Системные глюкокортикостероиды (ГКС) рассматриваются GINA-2006 [21] в качестве препаратов первой линии терапии ТОБА, способствующих более быстрому разрешению бронхиальной обструкции и значительному снижению числа обострения БА после выписки больных из стационара. Однако их применение даже короткими, но частыми курсами сопровождается высоким риском развития побочных эффектов [19, 25, 38]. Системные ГКС действуют относительно медленно – их эффект наступает не ранее, чем через 6-24 часов после начала терапии [3, 30].
В то же время получены результаты клинических исследований о более быстром действии ГКС при ингаляционном назначении (в течение 3 часов). Это может быть связано с «прямым» сосудосуживающим действием ГКС на слизистую бронхов с последующим уменьшением экссудации плазмы и продукции мокроты в дыхательных путях, а также с восстановлением чувствительности β₂-адренорецепторов к симпатомиметикам [20, 26, 31]. В исследовании I. Aziz и
B. Lipworth [13] болюсное введение ингаляционного будесонида в дозе 1,6 мг уже в течение 2 часов приводило к восстановлению чувствительности β₂-адренорецепторов у больных, принимавших β₂-агонисты длительного действия.
J. Toogood и соавт. [40] в рандомизированном перекрестном исследовании установили, что для равного снижения уровня кортизола плазмы соотношение доз небулизированного будесонида и таблетированного преднизолона для больных с ТОБА составляет 1 : 7,6. Таким образом, небулизированный будесонид в дозе 4-8 мг/сут биоэквивалентен преднизолону per os в дозе 30-60 мг/сут.
Результаты многочисленных контролируемых исследований с достаточно высоким уровнем доказательности продемонстрировали, что терапия ТОБА небулизированным будесонидом (4-8 мг/сут) [3, 4, 22, 37, 38, 41] или флютиказоном (2-4 мг/сут ) [18, 23, 33, 35] сравнима с системными стероидами по действию на функциональные параметры (ПСВ, ОФВ1, SaO2, РаO2), а по влиянию на клинические показатели (выраженность одышки и свистящего дыхания, участие в дыхании вспомогательных мышц) и риску развития побочных эффектов превосходит их.
Так, в рандомизированном контролируемом плацебо исследовании мы оценили эффективность и безопасность применения небулизированного флютиказона пропионата (ФП) и перорального преднизолона (ПП) у 47 больных с ТОБА (ОФВ1 < 30% или пиковая экспираторная объемная скорость (ПОС)
< 60% от индивидуального лучшего показателя или должной величины) в возрасте от 30 до 59 лет, которых рандомизировали на две группы. Пациентам 1-й группы (n = 23) был назначен ПП в дозе 40 мг/сут, больным 2-й группы (n = 24) – суспензия ФП по 1-2 мг 2 раза/сут через компрессорный ингалятор Pari Master с небулайзером LL. Методика назначения небулизированного вентолина в обеих группах была однотипной. Эффективность лечения оценивали в течение 7 дней, ежедневно учитывая показатели ОФВ1, суточные колебания ПОС, интенсивность одышки по шкале Борга. В результате терапия ФП и ПП привела к сходным изменениям ОФВ1 (прирост через 7 дней 0,71 ± 0,43 л в группе ФП и 0,68 ± 0,43 л в группе ПП) и суточных колебаний ПОС (снижение через 7 дней 9,8 ± 2,1% в группе ФП и 9,2 ± 2,2 % в группе ПП). У больных, принимавших ФП, имело место более быстрое уменьшение одышки (по шкале Борга, р < 0,05 после второго дня). Существенно, что в 1-й группе достоверно чаще, чем во 2-й, наблюдались повышение системного АД (30 и 8,7% соответственно, р < 0,05) и гипергликемия (20,1 и 4,3% соответственно, р < 0,05).

Выводы
Необходимость применения при ТОБА ингаляционной терапии в соответствии с международными согласительными документами закреплена в приказе МЗ Украины №128 от 19.03.2007 г. [5]. Однако врачи используют ДИ со спейсерами, а также небулайзеры у больных бронхиальной астмой чрезвычайно редко, отдавая по-прежнему предпочтение внутривенным инфузиям эуфиллина и пероральному приему стероидов [10]. Эта ситуация во многом обусловлена:
• скудным ассортиментом спейсеров на украинском рынке, а также компрессорных и ультразвуковых ингаляторов, которые в основном представлены маломощными устройствами для амбулаторного использования;
• дефицитом официально зарегистрированных стандартизованных лекарственных средств для небулизации, что заставляет врачей прибегать к назначению заведомо неэффективных ингаляционных смесей, в состав которых входят эуфиллин, димедрол, платифиллин, папаверин, отвары и настои трав и др.;
• недостаточной осведомленностью населения о возможностях небулайзерной терапии, а также отсутствием продуманной программы обучения врачей и медсестер основам ингаляционной терапии.
Таким образом, можно констатировать, что в настоящее время назрела необходимость в существенном изменении тактики и стратегии внедрения ингаляционной терапии в работу поликлиник, скорой помощи, пульмонологических и реанимационных отделений. Полагаем, что ситуацию сравнительно быстро могут улучшить следующие мероприятия:
• создание научно-методического центра «Респираторная терапия» на базе Института фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского АМН Украины и Крымского республиканского НИИ имени И.М. Сеченова;
• разработка Украинского соглашения (консенсуса) по ингаляционной терапии;
• организация тематических курсов усовершенствования врачей по ингаляционной терапии в медицинских вузах, а также широкая пропаганда преимуществ небулайзеров среди населения;
• обеспечение медицинского рынка путем прямых поставок в Украину небулайзеров, имеющих оптимальное соотношение качество/стоимость. В качестве приоритетной может быть выбрана продукция компании PARI GmbH, производящей не только надежные небулайзеры, но и комплектующие их различные аксессуары: PARI Therm для подогрева аэрозоля, система PEP для создания положительного экспираторного давления на выходе, флаттеры, фильтрующие клапанные комплекты для очистки выдыхаемого воздуха и пр.

Литература
1. Авдеев С.Н. Использование небулайзеров в клинической практике // Российский медицинский журнал. – 2001. – № 5 – С. 189-196.
2. Авдеев С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемых при терапии заболеваний дыхательных путей // Российский медицинский журнал. – 2002. – № 5 – С. 255-261.
3. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.K. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной
астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. – 2006. – № 4. – С. 58-67.
4. Лещенко И.В., Улыбин И.Б., Бушуев А.В. Клиническая и экономическая эффективность небулайзерной терапии в условиях оказания скорой медицинской помощи больным с обострением бронхиальной астмы // Терапевтический архив. – 2000. – № 8. – С. 13-16.
5. Наказ МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія». [WWW-документ]. URL http: // www.ifp.kiev.ua.
6. Пономаренко Г.Н., Червинская А.В., Коновалов С.И. Ингаляционная терапия. – С-Пб., 1998. – 234 с.
7. Ребров А.П., Короли Н.А. Применение глюкокортикостероидов при обострении бронхиальной астмы // Терапевтический архив. – 2004. – № 3. – С. 83-89.
8. Середа В.П., Пономаренко Г.Н., Свистов А.С. Ингаляционная терапия хронических обструктивных болезней легких. –
С-Пб., 2004. – 222 с.
9. Сравнительные данные о распространенности болезней органов дыхания и медицинская помощь больным с болезнями пульмонологического и аллергологического профиля в Украине за 2001-2005 гг. (под редакцией Ю.И. Фещенко). [WWW-документ]. ttp://www.ifp.kiev.ua/doc/staff/pulm-2001-2005.
10. Фещенко Ю.И. Ингаляционные стероиды в современной концепции противовоспалительной терапии бронхиальной астмы // Астма та алергія. – 2002. – № 2. – С. 65-68.
11. Фещенко Ю.И., Яшина Л.А. Терапия обострения бронхиальной астмы // Украинский пульмонологический журнал. – 2000. – № 2, дополнение. – С. 46-49.
12. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма // Российский медицинский журнал. – 2000. – № 12. – С. 482-486.
13. Aziz L., Lipworth B.J. A bolus of inhaled budesonide rapidly reverses airway subsensitivity and beta2-adrenoreceptor down-regulation after regular inhaled formoterol // Chest. – 1999. – Vol. 115. –
P. 623-628.
14. Boe J., Dennis J., O'Driscoll B. Summary and Introduction to ERS Nebulizer Guidelines: Clinical Aspects //eta-agonists through metered-dose inhaler with valved holding chamber versus nebulizer for acute exacerbation of wheezing or asthma in children under 5 years of age: a systematic review with meta-analysis // J Pediatr. – 2004. –
Vol. 145. – P.172-177.
16. Dennis J., Knoch M., Nerbrink O. et al. Summary of the ERS nebulizer Guidelines Technical Workshop and Introduction to the CEN in vitro methods of assessing nebulizer performance // European Respiratory Review. – 2000. – № 10. – P. 497-502.
17. Dhand R., Goode M., Reid R. et al. Preferential pulmonary retention of (S)-albuterol after inhalation of racemic albuterol // Am J Respir Crit Care Med. – 1999. – Vol. 160 – P. 1136-1141.
18. Dolovich M., Ahrens R., Hess D. et al. Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines // Chest. – 2005. – Vol. 127 – P. 335-371.
19. Edmonds M., Camargo C., Brenner B. et al. Replacement of oral corticosteroids with inhaled corticosteroids in the treatment of acute asthma following emergency department discharge: A Meta-analysis // Chest. – 2002. – Vol. 121. – P. 1798-1805
20. Gibson P.G., Saltos N., Fakes K. Acute anti-inflammatory effects of inhaled budesonide in asthma: A Randomized Controlled Trial // Am J Respir Crit Care Med. – 2001. – Vol. 163. – P. 32-36.
21. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2006. [WWW-документ]. http:// www.ginasthma.com/ Guidelineitem.
22. Higgenbottam T.W., Britton А., Lawrence D. et al. On behalf of the Pulmicort respules versus oral steroids: A prospective clinical trial in acute asthma (prospects): Adult study team. Comparison of nebulised budesonide and prednisolone in severe asthma exacerbation in adults // BioDrags. – 2000. – № 3. – P. 247-254.
23. Kumar S., Brieva J., Danta I. еt al. Transient effect of inhaled fluticasone on airway mucosal blood flow in subjects with and without asthma // Am J Respir Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 161. – P. 918-921.
24. Mangat H., D'Souza G., Jacob M.S. Nebulized magnesium sulphate versus nebulized salbutamol in acute bronchial asthma: A clinical trial // Eur Respir J. – 1998. – № 12. – P. 341-344.
25. Matsumoto H., Ishihara K., Hasegawa T. et al. Effects of inhaled corticosteroid and short courses of oral corticosteroids on bone mineral density in asthmatic patients: A 4-year longitudinal study // Chest. – 2001. – Vol. 120. – P. 1468-1473.
26. Mendes E.S., Pereira A., Danta I. et al. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled corticosteroids // Eur Respir J. – 2003. – Vol. 21. – P. 989-993.
27. Nannini L., Pendino J., Corna R. et al. Magnesium sulfate as a vehicle for nebulized salbutamol in acute asthma // Am J Med. – 2000. – Vol. 108. – P. 193-197.
28. Newman K., Milne S., Hamilton C. et al. A Comparison of Albuterol Administered by Metered-Dose Inhaler and Spacer With Albuterol by Nebulizer in Adults Presenting to an Urban Emergency Department With Acute Asthma // Chest. – 2002. – Vol. 121 – P. 1036-1041.
29. Nowak R. Single-isomer levalbuterol: a review of the acute data // Curr Allergy Asthma Rep. – 2003. – № 3. – P. 172-178.
30. Packe G.E., Douglas J.G., McDonald A.F. et al. Bone density in asthmatic patients taking high dose inhaled beclomethasone dipropionate and intermittent systemic corticosteroids // Thorax. – 1992. – Vol. 47. – P. 414-417.
31. Pedersen S., O'Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Allergy. – 1997. – Vol. 52 (Suppl. 39). – P. 1-34.
32. Prior J., Cochrane G., Raper S. et al. Self-poisoning with oral salbutamol // BMJ. – 1981. – Vol. 282. – P. 1932.
33. Rodrigo G. Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocortisone in the treatment of adult acute asthma // Am J Respir Crit. Care Med. – 2005. – Vol. 171. – P. 1231-1236.
34. Rodrigo G. Delivery of beta-agonists in the emergency department setting metered-dose inhalers or nebulizers? // Chest. – 2005. – Vol. 128. – P. 1890.
35. Rodrigo G., Rodrigo C. Corticosteroids in the emergency department therapy of acute adult asthma: An evidence-based evaluation // Chest. – 1999. – Vol. 116. – P. 285- 295.
36. Rodrigo G., Rodrigo C., Hall J. Acute Asthma in Adults // Chest. – 2004. – Vol. 125. – P. 1081-1102.
37. Rowe B.H., Bota G.W., Fabris L. et al. Inhaled budesonide in addition to oral corticosteroids to prevent asthma relapse following discharge from the emergency department: a randomized controlled trial // JAMA. – 1999. – Vol. 281. – P. 2119-2126.
38. Shee C.D. Risk factors for hydrocortisone myopathy in acute severe asthma // Respir Med. – 1990. – Vol. 84. – P. 229-233.
39. Stiles G., Taylor S., Lefkowitz R. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding // Life Sci. – 1983. – Vol. 33. – P. 467-473.
40. Toogood J.H., Baskerville J., Jennings B. et al. Bioequivalent doses of budesonide and prednisone in moderate and severe asthma // J Allergy Clin Immunol. – 1989. – Vol. 84. – P. 688-700.
41. Wilson A.M., McFarlane L. C., Lipworth B.J. Systemic bioactivity profiles of oral prednisolone and nebulized budesonide in adult asthmatics // Chest. – 1998. – Vol. 114. – P. 1022-1029.