Принципы антибиотикопрофилактики и антибактериальной терапии при панкреонекрозе

Адекватное лечение хирургической инфекции предполагает решение двух диагностических задач: дифференциальной диагностики локальной и генерализованной форм инфекции и дифференцирования между инфекционной и другими причинами синдрома системного воспалительного ответа (ССВО).
В случаях верифицированного первичного инфекционного процесса (острого деструктивного аппендицита, острого холецистита, перфорации полого органа, гнойных хирургических заболеваний органов грудной и брюшной полостей и т. д.) диагностика инфекционного начала, как правило, не представляет затруднений. Однако при остром панкреатите (особенно его деструктивных формах) определенно установить, какова природа системной воспалительной реакции на разных этапах течения заболевания, достаточно сложно. Это обусловлено многообразием этиопатогенетических факторов острого панкреатита, ферментной токсемией, вызываемой преимущественно феноменом «уклонения ферментов», и, как следствие, политропностью системных поражений и полиморфностью клинической семиотики. Вместе с тем от правильного решения этой задачи зависит выбор адекватной лечебной тактики. При этом необходимо помнить, что септическое состояние в большинстве случаев определяется как сочетание ССВО с инфекцией.
Профилактическое применение антибиотиков при остром панкреатите до настоящего времени основывалось на том факте, что летальность при инфицированном панкреонекрозе выше (15-28%), чем при стерильном (5-25%), и существует потенциальная вероятность снижения смертности при использовании антибиотикопрофилактики особенно в период между 1-й и 3-й неделей приступа острого панкреатита [3, 4]. У пациентов с тяжелым острым панкреатитом даже максимально раннее назначение антибиотикопрофилактики не снижало риска развития инфицированного панкреонекроза, других возможных осложнений или летального исхода.
Международная ассоциация панкреатологов в 2002 г. разработала «Руководящие принципы хирургического лечения острого панкреатита». Согласно второму принципу из предложенных одиннадцати «профилактическое применение антибиотиков широкого спектра действия уменьшает частоту инфекционных осложнений у пациентов с некротизирующим острым панкреатитом, подтвержденным КТ-исследованием, но может не увеличивать выживаемость».
В 2004 г. состоялась Международная согласительная конференция, в которой приняли участие представители Американского торакального общества (АТS), Европейского респираторного общества (ЕRS), Европейского общества интенсивной терапии (ЕSIСМ), Общества критической медицины (SССМ) и Французского реаниматологического общества (SRLF). Целью конференции была разработка рекомендаций по лечению пациентов с тяжелым острым панкреатитом, находящихся в критическом состоянии и госпитализированных в ОРИТ. Новые рекомендации составлены на основании доказательных данных. В согласовании рекомендаций приняли участие 10 ведущих экспертов – специалистов в области хирургии, фармакотерапии и медицины критических состояний. Они отметили, что «профилактическое использование системных антибактериальных и противогрибковых препаратов у пациентов с панкреонекрозом не рекомендовано».
В 2005 г. Н.У. Ведег и соавт. в статье «Антибиотикопрофилактика при тяжелом остром панкреатите», опубликованной в журнале Раnсrеаtоlоgу, констатировали, что динамика инфицирования некротической ткани имеет времязависимый характер. На протяжении 1-й недели заболевания инфицирование происходит у 25% больных, 2-й – у 30%, 3-4-й – у 60%. Вероятность инфицирования возрастает с увеличением объема поражения. Кроме того, низкая эффективность антибиотикопрофилактики может быть связана с поздним (по истечению 2-5 дней от начала заболевания) назначением антибиотиков и слабым селективным восприятием их участками воспаленной или некротизированной панкреатической паренхимы вследствие ухудшенной гемоперфузии некротической ткани поджелудочной железы (ПЖ) [3, 5, 6].
С учетом анализа литературных данных и результатов лечения (408 случаев острого некротического панкреатита, наблюдаемых за последние 15 лет) термин «антибиотикопрофилактика» целесообразно заменить термином «антибиотикотерапия по требованию». При этом для назначения антибиотиков при остром панкреатите следует признать следующие показания.
1. Раннее назначение (до 72 часов) от начала развития острого панкреатита с прогрессирующей органной недостаточностью.
2. Развитие синдрома системного воспалительного ответа.
3. Клиническое прогрессирующее ухудшение с или без признаков бактериальной инфекции.
4. Экстрапанкреатическая инфекция.
5. После оперативного вмешательства по поводу инфицированного панкреонекроза для предотвращения персистенции системного сепсиса.
6. Некроз ПЖ, который охватывает более 50% ее площади.
Объем некротического поражения ткани ПЖ должен быть верифицирован с помощью КТ, а наличие инфекции и мониторинг эффективности антибактериальной терапии – путем тонкоигольных пункций, аспирации ткани ПЖ под ультрасонографическим или рентген-компьютерным контролем с последующим бактериологическим исследованием аспирата. Пунктат ткани из ПЖ или жидкости парапанкреатического пространства в момент взятия в срочном порядке окрашивается по Граму, что является одним из критериев инфицирования.
Согласно результатам исследований, при эмпирическом назначении антибиотиков, следует ориентироваться на тот факт, что разница спектра возбудителей в Украине и хирургических клиниках зарубежных стран незначительна, отличается лишь характер резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Поэтому их выбор в большей степени зависит от антибиотикорезистентности, которая сложилась в конкретном хирургическом отделении или отделении интенсивной терапии. Необходимо иметь в виду, что наши представления о наиболее эффективных антибактериальных препаратах могут меняться. Кроме того, антибиотики – это класс лекарственных средств, активность которых со временем снижается.
Согласно анализу результатов бактериологического исследования аспиратов ткани ПЖ при панкреонекрозе у 203 больных установлено преобладание грамотрицательной микрофлоры. Среди грамотрицательных бактерий чаще выявляли Escherichia coli (42%) и Klebsiella sрр. (40%), среди грамположительной аэробной микрофлоры – Staphilococci и Еntеrососсi [3, 7].
Кроме того, причинами возникновения инфицированного панкреонекроза и панкреатогенного абсцесса могут быть синегнойная палочка, ацинетобактер, анаэробы и фунгальная инфекция. Указанные формы часто наблюдаются после назначения антибактериальных препаратов с целью антибиотикопрофилактики. Длительная антибиотикотерапия также приводит к изменению микробного пейзажа инфицированной ткани ПЖ и парапанкреатических тканей от мономикробной и грамотрицательной микрофлоры к преобладанию полимикробной инфекции с увеличением грамположительных штаммов (энтерококков, стафилоккоков) и грибковой инфекции.
Опыт лечения 188 больных с различными формами острого деструктивного панкреатита с объемом панкреонекроза более 50% показал, что основная задача антимикробной терапии при комплексном лечении пациентов с панкреонекрозом – блокада системной воспалительной реакции на уровне экзогенных микробных медиаторов [3]. В клиническом аспекте это, прежде всего, предотвращение персистенции, генерализации и рецидива инфекционного процесса в самой ПЖ, парапанкреатической клетчатке, а также на обширной поверхности брюшины или в забрюшинном пространстве.
Антимикробное лечение острого панкреатита должно быть трехэтапным.
Первый этап – максимально раннее (эмпирическое) начало лечения наиболее эффективными антибиотиками или их комбинацией в зависимости от тяжести состояния пациента, локализации инфекции и предполагаемых возбудителей. При тяжелом состоянии больного, нозокомиальном инфицировании и т. д. целесообразно использовать такие препараты, как карбапенемы, цефалоспорины IV поколения, фторхинолоны.
Второй этап – первая коррекция терапии спустя
18-36 часов на основании этиотропных лабораторных данных (при наличии вида возбудителя).
Третий этап – повторная коррекция на 3-4-й день после получения данных о чувствительности флоры к антибиотикам.
Если на 5-7-й день у больных не наблюдается существенного клинического улучшения, рассматривают две гипотезы: неадекватность антибиотикотерапии, при которой меняют антибиотик, и необходимость хирургического вмешательства (традиционного или миниинвазивного).
Следовательно, антибиотикотерапия имеет деэскалационную направленность и основана на безотлагательном использовании у тяжелобольных ударных доз самых мощных препаратов с целью предотвращения прогрессирующего ухудшения их состояния. Как показывает опыт, исключительно важным является не только выбор антибиотика, но путь и темп его введения. При распространенных формах панкреонекроза (17 случаев) хороший эффект достигался при внутриартериальном (в чревной ствол) введения антибиотика, а также фракционном (через «помпу» – 6 больных) внутривенном пролонгированном введении [3].
При этом виде терапии снижается опасность селекции и распространения резистентных штаммов возбудителей и развития госпитальных инфекций, оказывается минимальное подавляющее действие на сапрофитную микрофлору больного, уменьшается частота возникновения местных и общих побочных реакций.
После получения окончательных результатов микробиологического исследования и оценки клинической эффективности эмпирического или этиотропного лечения необходимо перейти к рациональной терапии – выбрать препарат более узкого спектра действия, заменить комбинированную терапию на монотерапию или дополнительно назначить нужный препарат в используемую комбинацию средств.
С позиций сегодняшнего дня деление антибиотиков на препараты широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь из-за отсутствия критериев для такой градации. Очевидно, более целесообразно рассматривать антимикробные препараты с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, так как клинические доказательства эффективности имеют, несомненно, более важное значение, чем условный ярлык типа «антибиотик широкого» или «узкого» спектра активности. При назначении антибиотиков не следует забывать об их антагонизме. Антагонистическое взаимодействие объясняется механизмом действия на микробную клетку. Беталактамы, ванкомицин действуют на микроорганизмы только во время митоза, поэтому одновременное назначение бактериостатиков, нарушающих деление микробных клеток, может лишить бактерицидные антибиотики субстрата, на который направлено их действие. Оптимальной является комбинация бактерицидных антибактериальных средств.
Выделение препаратов с бактерицидным и бактериостатическим эффектами имеет большое практическое значение при лечении инфекций у пациентов с острым панкреатитом, у которых нарушение иммунитета не вызывает сомнений. Это связано с тем, что приостановление размножения микроорганизмов бактериостатическими антибиотиками и их элиминация оказываются вполне достаточными только при активной макрофагальной системе. Следовательно, бактерицидные средства являются препаратами выбора при лечении острого панкреатита.
При панкреонекрозе, как ни при одном заболевании, необходимо следовать правилу «опережающей и альтернативной настороженности». Сохранение на фоне рациональной антибиотикотерапии системной воспалительной реакции должно побуждать клинициста не к смене антибиотиков (хотя об этом тоже следует помнить), а к настойчивому поиску очага инфекции.
Показания для битерапии относительно немногочисленны и включают лечение ряда инфекций, вызываемых P. аеruginosa, или лихорадящих пациентов с лейкопенией. Применение дополнительного антибиотика у тяжелобольных пациентов не обосновано, результаты проведенных исследований в этом направлении свидетельствуют, что комплексная терапия несколькими антибиотиками не дает высокой эффективности [6, 8]. Кроме того, использование антибиотиков, в которых нет необходимости, потенциально опасно, так как они повышают вероятность появления суперинфекции, резистентных микроорганизмов и развития побочного действия.
У пациентов группы высокого риска рекомендуется использовать режимы антибактериальной терапии, включающие препараты, активные в отношении большинства грамположительных аэробов и факультативных анаэробов. К ним относятся ингибиторозащищенные антисинегнойные пенициллины, карбапенемы, цефалоспорины ІІІ и ІV поколений + метронидазол, фторхинолоны + метронидазол.
Факторы риска, связанные с особенностями течения заболевания и проводимым лечением, в том числе нозокомиальный характер инфекции, присутствие в качестве возбудителей резистентных микроорганизмов, невозможность адекватного контроля очага инфекции ассоциируются с неудовлетворительными результатами терапии и неблагоприятными исходами.
Факторами риска летального исхода и неэффективности терапии при интраабдоминальных инфекциях являются:
• пожилой возраст пациентов;
• нарушения режима питания;
• низкая концентрация альбуминов в сыворотке крови;
• сопутствующие заболевания.
Важную роль в правильной оценке эффективности антибактериальной терапии играют четкое обоснование диагноза, верификация его клинической формы с обязательной оценкой тяжести заболевания на основании объективных шкал (Ranson, Glasgow, АРАСНЕ II, SАРS) [1, 2].
Весьма важна при выборе антибиотика его способность проникать в инфицированный орган-мишень и создавать в нем концентрации, достаточные для бактерицидного действия. При выборе данных средств необходимо учитывать степень их проникновения в ткань ПЖ.
Карбапенемы обладают наилучшей способностью проникать в ткань ПЖ, создавая в ней бактерицидную концентрацию. Достаточно высокую степень проникновения имеют цефалоспорины ІІІ и ІV поколений, фторхинолоны, метронидозол.
Однако наиболее высокие концентрации антибиотиков в тканях ПЖ можно получить, применяя методы направленного транспорта этих средств. Идея селективного воздействия фармакологических препаратов на определенные клетки была актуальна всегда, но приблизиться к ее решению удалось лишь в последние годы благодаря разработке и внедрению в клиническую практику методов направленного транспорта лекарственных средств.
Направленный транспорт лекарств осуществляется при использовании эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в качестве контейнеров для доставки лекарственных средств. В роли объекта для направленного транспорта могут быть не только антибактериальные, но и химиотерапевтические, контрастные и другие медикаментозные средства.
Органоспецифичность клеточных носителей, полученных из форменных элементов крови, не покрытых соответствующими антителами к органу-мишени, определяется в первую очередь свойствами форменных элементов, способностью лейкоцитов мигрировать в очаг воспаления, эритроцитов – фиксироваться фагоцитами, преимущественно печени и селезенки, тромбоцитов – к адгезии на поврежденных участках интимы сосуда.
Использование антибактериальных препаратов для направленного транспорта обосновывается необходимостью создания их высокой концентрации в очаге воспаления, уменьшения побочных эффектов за счет снижения суточных доз применяемых препаратов и достаточно эффективно при лечении различных заболеваний, вызываемых микробной агрессией [4].
Одним из вариантов направленного транспорта лекарств является использование лейкоцитов в качестве контейнеров для доставки антибиотиков в очаг воспаления. Разработаны способы получения клеточных носителей и технологии, пригодные для клинического использования. Первый способ предусматривает предшествующее удаление ядер и гранулярного аппарата из нейтрофилов и замещение их антибиотиком. Такие безъядерные клетки называются цитопластами. Их получают при скоростном дифференциальном центрифугировании в градиенте плотности. Недостатки этого способа – снижение функциональной активности нейтрофилов и необходимость в дорогостоящем оборудовании.
Второй способ предусматривает приготовление конъюгата коллоид-препарата с дальнейшим его фагоцитозом нейтрофильными гранулоцитами. Перед насыщением связывают антибиотик с микрочастицами. Для этого используют коллоиды ТсК-1, ТсК-2, предназначенные для внутривенного введения, одновременно с антибиотиком. Эту смесь инкубируют при температуре 37 °С на протяжении 30 минут и вводят больному внутривенно, в результате чего осуществляется направленный транспорт антибиотика, поглощенного нейтрофилами, в очаг воспаления. Этот метод является более перспективен, поскольку технологически прост и при его использовании функциональная активность нейтрофилов практически не снижается.
При назначении фторхинолонов, которые имеют коллоидоподобную структуру, в применении вышеуказанных коллоидов нет необходимости. В таких случаях можно использовать методику направленного транспорта антибиотиков с клеточной взвесью из малых объемов крови (20 мл). Описанный вид транспорта антибиотиков был применен у 27 больных при различных фазах острого деструктивного панкреатита, более чем у 60% из них удалось добиться ограничения зоны панкреонекроза.
Отмечена клиническая эффективность реинфузии аутогенной клеточной массы крови после ее инкубации с антибиотиками в лечении инфицированных панкреонекрозов. Антибиотикотерапия ограничивалась двукратной реинфузией клеточной массы с интервалом в 48 часов. Использование данного способа позволило в более короткие сроки купировать признаки острого воспаления при остром панкреатите.
Безусловно, рациональная антимикробная профилактика и терапия являются одним из ключевых звеньев лечения острого панкреатита. Однако на всех этапах лечения данного заболевания необходим постоянный мониторинг степени тяжести острого панкреатита с помощью УЗИ, КГ, который особенно важен для оценки эффективности антибактериальной терапии и поиска осумкованных гнойников, т. е. определения показаний к оперативному лечению панкреонекроза.

Литература
1. Багненко С.Ф., Толстой А.Д., Красногоров В.Б. и др. Острый панкреатит. Протоколы диагностики и лечения // Анналы хирургической гепатологии. – 2006. – № 1 – С. 60-66.
2. Саенко В.Ф., Андреещев С.А. Антибактериальная терапия панкреонекроза // Клінічна хірургія. – 2001. – № 3 – С. 5-9.
3. Шалимов А.А., Ничитайло М.Е., Литвиненко А.Н. Современные тенденции в диагностике и лечении острого панкреатита // Клінічна хірургія. – 2006. – № 6. – С. 12-20.
4. Швецов Д.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острых неспецифических воспалительных заболеваний легких и плевры: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Караганда, 1996. – 22 с.
5. Beger H.Y., Rau B., Iseumann R. et al. Antibiotic Prophylaxis in Severe Acute Pancreatitis May Not Improve Outcomes // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127. – P. 997-1004; 1195-1198.
6. Beger H.Y., Rau B., Iseumann R. et al. Antibiotic Prophylaxys in Severe Pancreatitis // Pancreatology. – 2005. – Vol. 5, S. 10-19.
7. Nathens A.B., Curtis J.R., Beale R.G. et al. Management of the critically ill patient with severe acute pancreatitis // Crit Care Med. – 2004. – Vol. 32. – P. 2524-2536.
8. O'Reilly D.A., Kingsnorth A.N. Management of acute pancreatitis. Role of antibiotics remains controversial // BMJ. – 2004. –
Vol. 328. – P. 9689.