Применение вазоконстрикторов при пищеводно-желудочных кровотечениях

Желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) на сегодня остаются одной из актуальных проблем современной хирургии. Так, среднее число госпитализаций по поводу кровотечений составляет 1 на 1000 населения. Наиболее частыми причинами кровотечений в просвет желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) – 56,8%, острые эрозии и язвы – 8,7%, геморрой – 7,8%, злокачественные и доброкачественные опухоли ЖКТ – 6,8%, синдром портальной гипертензии – 6,5% (рис. 1).

Рис. 1. Портальная гипертензия как причина ЖКК

 

Рис. 1. Портальная гипертензия как причина ЖКК

Так, летальность от первого эпизода кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), по данным разных авторов, колеблется от 15 до 84% и зависит от стадии печеночной недостаточности. К сожалению, часто больные поступают в стационар со значительной кровопотерей. В приказах и протоколах МЗ Украины по экстренной медицинской помощи (№ 101 от 6.02.14 г. и № 34 от 15.01.2014 г.) нозология кровотечения в ЖКТ и тактика ведения таких пациентов не прописана. У 35-60% больных кровотечения рецидивируют еще до выписки из больницы, наиболее часто в течение 2-3 суток после успешного достижения гемостаза и в первые 6 недель; в дальнейшем у 50-75% больных наблюдается рецидив кровотечения в течение 1-2 лет. В настоящее время при остром кровотечении портального генеза используют два вида вазоактивных средств – вазопрессин и его аналоги и соматостатин и его аналоги.

Обратившись к обзору мировой и отечественной литературы, мы нашли несколько документов, в которых анализируется и регламентируется использование терлипрессина.

• Мета-анализ 20 рандомизированных клинических исследований (Cochrane Review) с участием 1609 пациентов с кровотечением из ВРВП показал, что терлипрессин значимо превосходит плацебо по эффективности остановки кровотечения и уменьшению частоты летального исхода [1]. Терлипрессин по переносимости схож с октреотидом и соматостатином и значительно превосходит вазопрессин; достоверно и длительно снижает портальное давление, повышает выживаемость.
• Клиническое практическое Руководство Европейской ассоциации по изучению печени (EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis) рекомендует использовать терлипрессин в дозе 1 мг в комбинации с альбумином как препарат первой линии при гепаторенальном синдроме 1-го типа.
• Британское национальное руководство рекомендует терлипрессин как базовый препарат при кровотечениях из ВРВП.
• Мета-анализ 30 исследований, включавших 3111 больных, показал, что применение вазоактивных препаратов (самотостатина и вазопрессина или их аналогов) при остром кровотечении из ВРВП связано со значительным снижением риска 7-дневной летальности и значимым улучшением гемостаза, низкой потребностью в гемотрансфузиях, короткой продолжительностью госпитализации.
• С 2012 года терлипрессин внесен в алгоритм диагностики и лечения острого ЖКК как препарат консервативного этапа лечения (Усовершенствованные алгоритмы диагностики и лечения острого желудочно-кишечного кровотечения / Лазоришинец В.В., Хобзей М.К., Фомин Д., Березницкий Я.С. – К. : МЗ Украины, 2012).

Рекомендации для лечения острого кровотечения из ВРВП (Бойко В.В., Никишаев В.И., Русин В.И. и др. // Портальная гипертензия и ее осложнения, 2008):

• Кровотечение из ВРВП должно контролироваться в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
• Восполнение кровопотери должно выполняться осторожно, с использованием:
  • эритроцитарной массы или отмытой эритроцитарной взвеси, для достижения уровня содержания гемоглобина 70-80 г/л;
  • плазмозамещающих растворов (кристаллоидов или коллоидов), для поддержки стабильности гемодинамики и перфузии почек.
• Антибиотикопрофилактика обязательна у всех больных (системная тактика антибиотикопрофилактики при ЖКК обсуждается).
• Внутривенная вазоактивная терапия одним из следующих лекарственных средств должна быть начата как можно быстрее в ОРИТ перед проведением диагностической эндоскопии и продолжаться в течение 5 дней (1A) [Baveno V]:
  • терлипрессин – 1-2 мг каждые 4 часа;
  • соматостатин – болюс 250 мкг, с последующей инфузией 250 мкг/ч;
  • октреотид – инфузия 25-50 мкг/ч, возможно вначале введение болюса 50- 100 мкг;
  • вапреотид – болюс 50 мкг с последующей инфузией 50 мкг/ч.
• Эндоскопия должна быть выполнена как можно быстрее (в течение 12 часов от момента поступления).
• Специфическое лечение должно состоять из комбинации вазоактивных препаратов и эндоскопического лечения:
  • эндоскопическое лигирование или эндоскопическая склеротерапия флебэктазий, но эндоскопическое лигирование – рекомендованное лечение первой линии. В случаях острого кровотечения из желудочных флебэктазий проводится их обтурация тканевым адгезивом (1М-2-бутил-цианокрилатом).

Рис. 1. Портальная гипертензия как причина ЖКК

 

Рис. 1. Портальная гипертензия как причина ЖКК

Вазопрессин – наиболее мощный вазоконстриктор, снижающий портальное давление. Однако использование его ограничено множеством побочных эффектов, обусловленных спланхнической (ишемия кишечника) и системной вазоконстрикцией (артериальная гипертензия, ишемия миокарда) и коротким действием. Терлипрессин (реместип) является синтетическим аналогом природного гормона аргинин-вазопрессина и действует через активацию вазопрессин-1 (V1) рецепторов с минимальным воздействием на вазопрессин-2 рецепторы (V2) (рис. 2). V1 рецепторы локализуются в гладких мышцах артериальных сосудов и приводят к умеренной вазоконстрикции, что лишает препарат побочных кардиотропных эффектов вазопрессина. После введения терлипрессина отмечается увеличение среднего артериального давления (АД) и системного сосудистого сопротивления, тогда как частота сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный выброс значимо снижаются. Терлипрессин – единственный препарат, показавший улучшение выживаемости при кровотечениях портального генеза [3, 6-8, 11]. Его побочные действия могут включать лишь транзиторный абдоминальный болевой синдром и невыраженную диарею [5, 11]. В целом ряде исследований установлено, что введение терлипрессина приводит к достоверному уменьшению объемной скорости портального кровотока (на 20-40%) и выраженному снижению портокавального венозного градиента давления (на 18-30%). Средняя скорость кровотока по печеночной артерии также увеличивается, а индекс резистентности снижается [4, 5, 9, 10].

По результатам нашего опыта применения терлипрессина, со стороны центральной гемодинамики не отмечалось резкой тенденции к снижению среднего АД и ЧСС. При этом ранняя отмена терлипрессина (до 3 суток) коррелировала с большей вероятностью рецидива кровотечения.

Наиболее часто в клинике терлипрессин применяется при гастродуоденальных кровотечениях из ВРВП и желудка, при онкологических процессах в ЖКТ на фоне синдрома Меллори – Вейса с явлениями коагулопатии. При интраоперационном введении терлипрессина в дозе 0,6 мг внутривенно струйно отмечалось снижение темпа интраоперационной кровопотери до 50%. Во время операции не наблюдалось достоверных изменений АД и ЧСС, которые можно было бы связать с введением терлипрессина. На фоне уменьшения темпа кровопотери отмечалась лучшая реакция на инфузионную терапию, уменьшалась потребность в объеме гемотрансфузии. У всех пациентов отмечалась зеленоватая бледность в течение всего периода действия препарата; уход бледности кожных покровов можно расценивать как сигнал окончания действия препарата. Иногда на фоне применения терлипрессина наблюдалось снижение полноты наполнения пульсовой волны, вплоть до полного исчезновения, на лучевой артерии или артериях стоп, за счет централизации кровообращения. Негативного влияния на ткани, кроме изменения их цвета, мы не отмечали даже при длительном введении препарата. Введение терлипрессина не обусловливало существенных изменений в коагулограмме.

Клинический случай с длительным применением терлипрессина

Пациент О., 43 лет, поступил в клинику «БОРИС» с явлениями геморрагического шока. Ранее проходил лечение по поводу криптогенного гепатита, кровотечение возникло впервые. Установлен зонд Блэкмора, проведена гемостатическая терапия (этамзилат натрия, транексамовая кисло-та), антисекреторная терапия (фамотидин, эзомепразол), инфузионная терапия, трансфузия эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы. Сразу была начата инфузия октреотида (25 мкг/ч) и терлипрессина (1 г каждые 4 часа), терапия продолжалась 3 суток. На фоне постоянного введения октреотида и терлипрессина на 2-е сутки был удален зонд Блэкмора. На 3 сутки был отменен терлипрессин и оставлен октреотид. После стабилизации гемодинамики на вторые сутки добавлен метопролол внутривенно в дозе 12 мг 2 раза в сутки.

На 4-е сутки у пациента отмечался рецидив кровотечения, был повторно установлен зонд Блэкмора, возобновлено введение терлипрессина в дозе 1 г каждые 4 часа, метопролола в дозе 12 мг 2 раза в сутки, октреотид был отменен. На 6-е сутки зонд был удален, базовое лечение метопрололом и терлипрессином продолжалось без изменений. Пациент готовился для транспортировки за рубеж с целью последующей шунтирующей операции или пересадки печени. Суммарно пациенту вводили терлипрессин в течение 14 суток, при этом не наблюдалось явных признаков ишемического повреждения, состояние больного оставалось стабильным. На фоне постоянного введения терлипрессина пациент был транспортирован в клинику, где и было проведено лечение. Пациент в настоящее время жив (прошло 1,5 года).

Заключение

Фармакотерапия является неотъемлемой частью лечения при пищеводно-желудочных кровотечениях. Приоритетным направлением вазоактивной терапии следует считать раннее введение вазоконстрикторов – аналогов вазопрессина или соматостатина. Терлипрессин оказывает более заметное влияние на портальную гемодинамику и обладает относительно большей лечебной эффективностью в сравнении с октреотидом в случаях возникновения кровотечений портального генеза. Наш многолетний опыт позволяет рассматривать терлипрессин как препарат первой линии при кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода.

Список литературы

1. Ioannou G.N., Doust J., Rockey D.C. (2003a). Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 53-64.

2. Ioannou G.N., Doust J., Rockey D.C. Published Online: January 21, 2009. Management of acute upper and lower gastrointestinal bleeding.

3. Abraldes J.G., Dell’Era A., Bosch J. Medical management of variceal bleeding in patients with cirrhosis // Can. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 18, N 2. – P. 109-113.

4. Baik S.K., Jeong P.H., Ji S.W. et al. Acute hemodynamic effects of octreotide and terlipressin in patients with cirrhosis: a randomized comparison // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 100, N 3. – P. 631-635.

5. Escorsell A., Bandi J.C., Moitinho E. et al. Time profile of the hemodynamic effects of terlipressin in portal hypertension // J. Hepatol. – 1997. – Vol. 26. – P. 621-627.

6. Escorsell A., Ruiz del Arbol L., Planas R. et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: the TEST study // Hepatology. – 2000. – Vol. 32. – P. 471-476.

7. García-Pagán J.C., Reverter E., Abraldes J.G., Bosch J. Acute variceal bleeding // Semin. Respir. Crit. Care Med. – 2012. – Vol. 33, N 1. – P. 46-54.

8. Ioannou G.N., Doust J., Rockey D.C. Systematic review: terlipressin in acute esophageal variceal haemorrhage // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 17. – P. 53-64.

9. Kalambokis G., Economou M., Paraskevi K. et al. Effects of somatostatin, terlipressin and somatostatin plus terlipressin on portal and systemic hemodynamics and renal sodium excretion in patients with cirrhosis // J. Gasrtoenterol. Hepatol. – 2005. – Vol. 20, N 7. – P. 1075-1081.

10. Kalambokis G., Tsiouris S. Effects of terlipressin and somatostatin on liver and thorax blood volumes in patients with cirrhosis // J. Hepatol. – 2010. – Vol. 30, N 9. – P. 1371-1378.

11. Krag A., Borup T., Møller S., Bendtsen F. Efficacy and safety of terlipressin in cirrhotic patients with variceal bleeding or hepatorenal syndrome // Adv. Ther. – 2008. – Vol. 25, N 11. – P. 1105-1140.