Розділи:
Аналгезії
Нестероидные противовоспалительные препараты в общемедицинской практике: фокус на диклофенак калия
Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли «боль — неприятное сенсорное или эмоциональное ощущение (переживание), возникающее в связи с состоявшимся или потенциальным повреждением тканей или описываемое в период повреждения» [1]. Боль является первым субъективным проявлением патологического процесса и вызывает защитную реакцию, направленную на устранение болевого воздействия. Механизмы боли имеют разнообразный характер и проявляются в виде ноцицептивной боли (активация болевых рецепторов), боли нейропатического характера, психогенной боли и сочетания последней с ноцицептивной болью. Продемонстрировано, что около 70% всех известных заболеваний сопровождаются болью, каждый пятый трудоспособный человек страдает от нее [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 20% взрослого населения испытывают хроническую неонкологическую боль, а у 80–100% — наблюдаются эпизоды острой боли.
Острый болевой синдром или усиление хронической боли (таблица) при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративных заболеваниях позвоночника, невралгии, миалгии, травме и т.д. является одной из наиболее частых причин обращения больных за медицинской помощью во всем мире. Установлено, что
неадекватное обезболивание после тяжелых травм и в послеоперационный период существенно увеличивает риск развития таких жизнеугрожающих состояний, как респираторный дистресс-синдром, парез кишечника, кардиоваскулярные катастрофы [3].
Распространенность хронической боли в популяции составляет от 10% до 40–49% [5]. Исследования, проведенные среди 13 777 жителей США в возрасте старше 50 лет, показали, что умеренную и выраженную боль испытывали 28% опрошенных, причем 17% — имели ограничение повседневной активности вследствие боли [6]. В другом исследовании [7] анкетирование 42 249 пациентов с хронической болью в 17 странах (10 развитых и 7 развивающихся) показало, что распространенность этого синдрома составляет 37,3% и 41,1% среди взрослого населения развитых и развивающихся стран соответственно. В Украине по состоянию на 2009 год только онкобольных и больных ВИЧ/СПИДом в терминальной стадии заболевания, нуждающихся в постоянном обезболивании, насчитывалось около 70 тысяч [8]. Наиболее часто встречается патология нижних конечностей и позвоночника (таблица). Так, эпидемиологические исследования показывают, что от 20% до 90% взрослого населения имело на протяжении своей жизни хотя бы один эпизод боли в спине.
По результатам эпидемиологического исследования в 16 странах Европы в популяции наиболее частой причиной хронической неонкологической боли являются артралгии и артриты (45%), а также боль в нижней части спины (24%) [9]. При этом в странах Европы лишь 23% больных с хронической болью сразу после первичного приема попадают на консультацию к специалисту, в 65% случаев — только после осмотра более 2–3 врачей [9]. Наибольшая частота боли в спине приходится на 3–6-е десятилетие жизни у людей, связанных с управлением автомашинами, динамическим физическим трудом (плотники-строители) и офисных работников [10, 11]. При этом распространенность боли в спине в структуре всех болевых синдромов составляет 20–50,9% [11–13]. Особое значение данная проблема приобретает у лиц пожилого и старческого возраста. Более 50% пожилых людей испытывают затруднения при ходьбе и подъеме по лестнице, более 15% — страдают явным ограничением подвижности, а после 75 лет эта цифра увеличивается до 30% (Powered by Research, 2000–2001). Ожидается, что в последующие два десятилетия доля лиц со скелетно-мышечной патологией может достигнуть трети от общей популяции [13].
Анализ фармацевтического рынка показал, что болеутоляющие средства оказались одной из самых популярных групп фармацевтических препаратов. Так, согласно отчету аналитической компании «GBI Research» объем мирового рынка лекарственных средств для купирования болевого синдрома в 2010 году достиг 28,6 млрд долларов США [14]. Общий объем продаж препаратов для купирования болевого синдрома после оперативного вмешательства в 2010 году составил 5,9 млрд долларов, обезболивающих средств, применяемых при боли в спине, — 4,9 млрд долларов. Лекарственные средства для купирования болевого синдрома при онкологической патологии и нейропатической боли аккумулировали 16% объема мирового рынка обезболивающих препаратов. Ожидается, что к 2017 году мировой рынок обезболивающих препаратов достигнет 35,1 млрд долларов [14].
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — важнейший инструмент контроля острой и хронической боли, связанной с повреждением и воспалением. Поскольку эффективная аналгезия входит в число принципиальных задач терапии при самых различных нозологических формах, эти препараты используются чрезвычайно широко. Известно, что препараты этой группы регулярно используют в своей работе более 80% врачей различных специальностей [15]. Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для заболеваний ревматической природы [16]. Достаточно вспомнить, что около 30 млн человек каждый день принимают НПВП [17, 18].
Несмотря на появление большого количества новых НПВП, «золотым стандартом» остаются производные фенилуксусной кислоты — перорально применяемые соли диклофенака (натриевая и калиевая), с которыми при клинических испытаниях сравниваются вводимые в терапевтическую практику новые селективные препараты.
Основным механизмом действия диклофенака является подавление активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ответственного за превращение арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин, тромбоксан. ЦОГ имеет две изоформы, отличающиеся по ряду параметров, в частности, по локализации в тканях, функциональной способности. ЦОГ-1 (конститутивная) присутствует в различных количествах практически во всех тканях и регулирует образование физиологических простагландинов. ЦОГ-2 в норме практически не выявляется, но ее уровень возрастает в десятки и сотни раз при воспалении. Вместе с тем, в некоторых тканях (мозг, почки, костная ткань, репродуктивная система) она играет роль физиологического фермента [19].
Диклофенак в равной степени ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что объясняет его большую безопасность, особенно в отношении развития осложнений со стороны пищевого канала, и занимает промежуточное положение среди НПВП по степени риска ульцерогенного влияния на пищевой канал, а также сердечно-сосудистых событий [20, 21]. Обезболивающее действие препарата является опосредованным и связано с уменьшением продукции простагландинов (особенно ПГЕ2), отвечающих за сенсибилизацию болевых рецепторов (ноцицепторов) и антигипералгезию, обусловленную глицинергической гиперполяризацией постсинаптических (болевых) нейронов [22]. Наличие у диклофенака жаропонижающего эффекта свидетельствует о том, что препарат подавляет образование простагландинов (в первую очередь, ПГЕ2) в гипоталамусе [23].
Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что эффективность НПВП определяется его способностью достичь ткани-мишени в концентрации, достаточной для развития клинически значимого эффекта. При этом содержание препарата в плазме крови далеко не всегда коррелирует с клинической эффективностью, именно поэтому существенное значение приобретает показатель концентрации его в очаге воспаления. Важно подчеркнуть, что при высокой концентрации НПВП в плазме крови (следовательно — в стенках сосудов и почках) возрастает риск нежелательных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы [24].
Диклофенак является органической кислотой со сравнительно низким рН, благодаря чему он активно связывается с белками плазмы и накапливается в очаге воспаления. Установлено, что анальгетическая и противовоспалительная активность препарата не всегда соответствует одной и той же дозе; как правило, обезболивающий эффект достигается при меньшей концентрации препарата [22]. Продемонстрировано, что диклофенак быстро проникает в синовиальную жидкость (при наличии воспалительного процесса), причем с течением времени его содержание в синовиальной жидкости и околосуставных тканях становится выше, чем в плазме крови [25]. Кроме того, для всех препаратов группы диклофенака показано отсутствие отрицательного влияния на метаболизм суставного хряща [26].
Введение в молекулу диклофенака иона калия способствует его более быстрой абсорбции из пищевого канала. Так, уже через 10 минут препарат присутствует в крови и ингибирует высвобождение медиаторов воспаления, купируя боль [27]. Таким образом, быстро достигается сильный обезболивающий эффект (через 20–40 минут после перорального приема), который сохраняется около 6 часов. Причем быстрое достижение максимальной концентрации в крови наблюдается даже при применении малых доз препарата [28]. Метаболизм диклофенака происходит в печени с последующим образованием неактивных метаболитов (глюкуроновые и сульфатные конъюгаты), более 50% дозы выводится почками в неизмененном виде, 35% — в виде метаболитов с желчью. Кроме того, к достоинствам диклофенака калия относятся такие свойства, как короткий период полувыведения (около 4 часов), отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции [28, 29].
Таким образом, благодаря активному связыванию с белками, короткому периоду полужизни, малому объему распределения, слабым свойствам молекулы как кислоты и изменениям гемодинамики тканей на фоне развития воспалительного процесса диклофенак калия селективно распределяется и задерживается в очагах воспаления, подавляя на длительный срок работу ЦОГ
и оказывая тем самым обезболивающее действие.
Диклофенак — это один из наиболее изученных и часто используемых в ходе клинических испытаний препаратов. Диклофенак натрия впервые был синтезирован в 1964 году и с 1974 года широко используется врачами во всем мире. В 1983 году в клиническую практику внедрена калиевая соль диклофенака [30]. В Великобритании диклофенак натрия отпускают исключительно по рецепту, хотя диклофенак калия в виде таблеток по 12,5 мг (максимальная доза — 25 мг) — без такового. В клинических исследованиях доказана эффективность и безопасность применения калиевой соли диклофенака для купирования острой боли в нижней части спины, при лечении больных с острой респираторной инфекцией, у пациентов с головной болью, болевыми травматическими синдромами (экстракция зуба), лихорадкой, постоперационным болевым синдромом и др.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [31] изучена эффективность и безопасность диклофенака калия у пациентов с умеренной и тяжелой острой болью в пояснице, рандомизированных на прием диклофенака калия (12,5 мг, n=124), ибупрофена (200 мг, n=122) и плацебо (n=126). Начальная доза составляла 2 таблетки с последующим добавлением 1 или 2 таблеток каждые 4–6 часов при необходимости (максимально — 6 таблеток в сутки) на протяжении 7 дней. Оценивали скорость наступления эффекта, его длительность, необходимость повторного приема обезболивающих средств. Установлено, что эффективность диклофенака калия и ибупрофена была достоверно выше в сравнении с плацебо по срокам наступления эффекта и по стабильности действия.
В исследовании Н.А. Шостак и соавторов [32] проведена оценка эффективности и переносимости диклофенака калия у пациентов с болью в нижней части спины. В исследование вошло 20 больных с синдромом боли в нижней части спины в возрасте от 34 до 72 лет и длительностью заболевания от 1 года до 12 лет (в среднем — 5,3 года), которым после лечения диклофенаком натрия (n=8), ибупрофеном (n=4), парацетамолом (n=2), индометацином (n=4) на 10-е сутки был назначен диклофенак калия (50 мг 3 раза в сутки). Длительность лечения составила 10 дней. Клиническая эффективность оценивалась по следующим параметрам: болевой индекс (в баллах), утренняя скованность (в минутах), характер боли по Мак-Гиллу (в баллах) и индекс хронической нетрудоспособности по Вадделю (в баллах). В результате проведенной терапии болевой индекс снизился с 3,4±1,34 до 1,3±0,71 (р<0,05), длительность уровней активности уменьшилась с 22±15 до 3,7±1,65 (р<0,001), индекс боли по Мак-Гиллу — с 7,2±4,02 до 2,6±1,25 (р<0,05), индекс хронической нетрудоспособности по Вадделю — с 5,6±2,9 до 2,3±1,34 (р<0,05). Значительно изменился характер боли — от колющей, охватывающей, мучительной до слабой; у 8 больных боль полностью исчезла. Оценка эффективности врачом показала значительное улучшение у 6 (30%) больных, улучшение — у 10 (50%), удовлетворительный эффект — у 2 (10%). Практически аналогичной была оценка результатов терапии пациентом — значительное улучшение отметили 6 (30%), улучшение — 10 (50%), удовлетворительный эффект — 3 (15%) больных. В целом, отмечена хорошая переносимость препарата, и только у 5 больных наблюдались побочные явления в виде эпигастральной боли, неприятного ощущения в подложечной области, изжоги, но они не потребовали отмены препарата и прошли самостоятельно. Таким образом, после 10-дневного приема диклофенака калия (50 мг 3 раза в сутки) наблюдалось достоверное снижение интенсивности боли, увеличение объема движения в позвоночнике.
В работе А.Б. Зборовского и соавторов [33] у 110 пациентов с ревматоидным артритом изучена терапевтическая эффективность НПВП и их влияние на активность воспалительного процесса, показатели иммунитета. Пациенты были разделены на следующие четыре группы: 1-я (n=50) — больные получали диклофенак калия; 2-я (n=20) — диклофенак натрия; 3-я (n=20) — индометацин; 4-я (n=20) — ибупрофен. Показано, что при ревматоидном артрите диклофенак калия (150 мг в первые 2 сутки, а затем 100 мг в сутки) столь же эффективен в отношении снижения интенсивности боли (боль по ВАШ, счет боли), как и диклофенак натрия, индометацин и ибупрофен в стандартных противовоспалительных дозах. При этом диклофенак калия оказывает существенно более быстрый анальгетический эффект, проявляющийся в среднем на 2 суток быстрее, чем у других НПВП. Отмечено, что диклофенак калия обладает иммуномодулирующим действием, проявляющимся снижением уровня сывороточного IgA, падением активности 5-нуклеотидазы в лимфоцитах, нейтрофилах, моноцитах и миелопероксидазы в моноцитах. Частота побочных эффектов диклофенака калия, диклофенака натрия, ибупрофена и индометацина составила 8%, 10%, 5% и 15% соответственно. Побочные эффекты диклофенака калия не требовали отмены препарата.
В открытом исследовании [34] с участием 40 больных с неврологическими проявлениями поясничного остеохондроза (мышечно-тоническими симптомами, радикулопатией L5 и S1), интенсивностью боли в среднем 4,3 балла и средней продолжительностью болевого синдрома 3 недели проведено сравнение эффективности и безопасности натриевой и калиевой солей диклофенака. Пациентам 1-й группы (n=20) был назначен диклофенак калия по 50 мг 3 раза в сутки, 2-й группы — диклофенак натрия по 50 мг 3 раза в сутки. Лечение проводили на фоне немедикаментозных методов лечения (массаж, лечебная гимнастика, рефлексотерапия). Длительность терапии составила 7–10 суток. Все пациенты в ходе лечения отметили улучшение. Однако уменьшение выраженности боли на фоне терапии диклофенаком калия наблюдалось в среднем через
4,6 суток, тогда как в группе сравнения — на 3 дня позже (через 7,6 суток). Интенсивность боли к моменту выписки составила 2,6 балла в группе диклофенака калия и 3,1 балла — в группе сравнения. Побочных эффектов терапии не наблюдалось.
В российском исследовании [35], включавшем 1200 больных с остеоартрозом в возрасте около 63 лет, поступивших в общетерапевтический стационар, 72% пациентов получали диклофенак. Следует отметить, что при остеоартрозе синовит может быть выраженным, и не всегда возможна терапия селективными НПВП. При этом сами больные предпочитают препараты, дающие наибольший анальгетический эффект. В исследовании [36], включавшем 38 больных с остеоартрозом коленных суставов II–III степени (по классификации Келгрена–Лоуренса), проведено сравнение времени наступления анальгетического действия калиевой и натриевой солей диклофенака, а также изучена эффективность и переносимость терапии ретардной формой диклофенака натрия (препарат Раптен, Hemofarm). Продемонстрировано, что у пациентов с остеоартрозом коленных суставов время наступления анальгетического эффекта таблетированной формы калиевой соли диклофенака (Раптен рапид) сопоставимо с таковым при внутримышечном введении натриевой соли диклофенака (Раптен 75). Терапия ретардной формой диклофенака натрия (Раптен ретард) в течение 10–14 дней приводит к снижению выраженности болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом коленных суставов, повышению их функциональных возможностей при хорошем профиле безопасности и переносимости.
Высокая анальгетическая активность диклофенака калия была подтверждена не только при ревматических заболеваниях, но и при боли другой природы: дисменореи, головной, зубной, посттравматической, послеродовой и послеоперационной боли, мигрени, головной боли напряжения, боли, связанной с метастазами злокачественных новообразований. Применение диклофенака калия после хирургических операций позволяет снизить интенсивность ранней послеоперационной боли и уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках [27].
Результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей переносимости диклофенака калия при кратковременном приеме (менее 7 суток) у больных как молодого, так и пожилого возраста.
Таким образом, при выборе НПВП для лечения пациента с болевым синдромом различной природы врач должен подобрать препарат, обладающий достаточной терапевтической активностью и хорошей переносимостью. Учет фармакологических свойств и механизмов действия позволяет достигнуть баланса эффективности и безопасности лечения. Результаты клинических исследований по оценке эффективности диклофенака калия позволяют рекомендовать этот препарат не только для купирования острой боли, но и при обострении хронического болевого синдрома. В случае необходимости длительной терапии диклофенак калия может быть рекомендован как анальгетик для вводной терапии в течение 10–14 дней с дальнейшим переходом на диклофенак натрия.
Литература
Merskey H., Bogduk N. Classification of Chronic Pain // IASP Task Force on Taxonomy. – 1994. – Seattle, IASP Press. Jordan K., Kadam U.T., Hayward R. et al. Annual consultation prevalence of regional musculoskeletal problems in primary care: an observational study // BMC Musculoskelet Disord. – 2010. – Vol. 11 (144). – P. 1–10. Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 304 с. Melnikova I. Pain market // Nature Reviews Drug Discovery. – 2010. – Vol. 9. – Р. 589–590. Blyth F.M., March L.M., Brnabic A.J. et al. Chronic pain in Australia: a prevalence study // J. Pain. – 2001. – Vol. 89. – P. 127–134. Reyes-Gibby C., Aday L., Todd K. et al. Pain in aging community – dwelling adults in the United States: non-Hispanic whites, non-Hispanic blacks, and Hispanic // J. Pain. – 2007. – Vol. 8 (1). – P. 75–84. Tsang A., Von Korff M., Lee S. et al. Common chronic pain conditions in developed and developing countries: gender and age differences and comorbidity with depression-anxiety disorders // J. Pain. – 2008. – Vol. 9 (10). – P. 883–891. Бюлетень Національного канцер-реєстру №11 – «Рак в Україні, 2008–2009»; Медико-демографічна ситуація та організація медичної допомоги населенню: підсумки діяльності системи охорони здоров’я у 2009 році. Breivik H., Collett B., Ventafridda V. et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment // Eur. J. Pain. – 2006. – Vol. 10. – P. 287–333. Алексеев В.В. Неврологические аспекты лечения острых скелетно-мышечных болевых синдромов // РМЖ. – 2004. – №5. – С. 266–269. Павленко С.С. Боли в нижней части спины (эпидемиология, клинико-диагностическая классификация, современные направления в диагностике, лечении и стандартизации медицинской помощи). – Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2007. – 172 с. Боль: руководство для врачей и студентов / Под ред. Н.Н. Яхно. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 304 с. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. – М.: Медицина, 2004.– 144 с. Электронный ресурс: www.thepharmaletter.com. Henry D., Lim L. L.-Y., Rodriguez L.A.G. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis // BMJ. – 1996. – Vol. 312. – P. 1563–1566. Біловол О.М., Князькова І.І., Тверетінов О.Б. та ін. Сучасні аспекти використання нестероїдних протипротизапальних препаратів. Метод. рекоменд. – К., 2008. – 34 с. Дзяк Г.В., Симонова Т.А., Гетман М.Г., Боброва Е.А. Применение нимесила в лечении больных ревматоидным артритом и остеоартрозом // Укр. ревматол. журн. – 2002. – №1. – С. 38–41. Brune K., Hinz B. // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol. 50. – P. 2391. Клінічна фармакологія / За ред. О.Я. Бабака, О.М. Біловола, І.С. Чекмана. – К.: Медицина, 2008. – 768 с.
Полный список литературы, включающий 36 пунктов, находится в редакции.
***