1. Обзор европейского руководства «Управление кровотечением и коагулопатией вследствие тяжелой травмы» (2013)

2. Раціональна інфузійна терапія як запорука успішної інтенсивної терапії: сучасний погляд

3. Інфекційно-токсичний шок: традиції та сучасні підходи

4. Клінічне обґрунтування використання багатокомпонентних полііонних колоїдно-гіперосмолярних розчинів поліфункціональної дії в хірургії аорти і магістральних судин

5. Рациональное применение антибиотиков в ревматологии: избранные аспекты

6. Левофлоксацин в лечении внебольничной пневмонии: 20 лет успешного применения

7. Современный взгляд на антитиреоидную терапию

8. Принципы лечения и ведения больных невралгией тройничного нерва

9. Эффективность применения препарата Инфулган в практике периоперационного обезболивания в онкологии

В 1993 году на фармацевтическом рынке Японии появился левофлоксацин (рис. 1) — фторхинолон, относящийся к так называемым «респираторным» представителям данной группы антибиотиков и обладающий, в отличие от своего предшественника офлоксацина, повышенной активностью в отношении грамположительных и внутриклеточных микроорганизмов.

В 1997 году началось широкое применение препарата в других странах. В настоящее время, как свидетельствуют результаты международных пострегистрационных исследований, левофлоксацин является одним из наиболее востребованных антимикробных препаратов (АМП) [1]. К настоящему времени в мире накоплен опыт его применения у более 300 млн человек. Популярность левофлоксацина обусловлена рядом причин, среди которых, помимо широкого спектра антимикробной активности, следует отметить оптимальные фармакокинетические характеристики и хороший профиль безопасности. Одним из приоритетных показаний для назначения препарата служат внебольничные инфекции нижних дыхательных путей, в том числе внебольничная пневмония (ВП). Высокая эффективность левофлоксацина при данном заболевании подтверждена результатами многочисленных клинических исследований, а также огромным опытом практического применения антибиотика. В настоящем обзоре представлены актуальные данные, характеризующие спектр антимикробной активности препарата, его фармакокинетические особенности и профиль безопасности. Обсуждается место левофлоксацина в лечении ВП с позиции современных международных рекомендаций.

Установлено, что бактериальная клетка продуцирует ДНК-топоизомеразы — ферменты, участвующие в процессе репликации ДНК путем формирования пространственной структуры ее молекулы. Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, ингибирует два фермента класса топоизомераз — ДНК-гиразу (топоизомераза II) и топоизомеразу IV [2]. ДНК-гираза представляет собой тетрамер из двух gyrA и двух gyrB субъединиц, катализирующий расщепление (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК. Топоизомераза IV участвует (преимущественно) в процессе разъединения (декатенации) полученных при репликации дочерних хромосом. Ингибируя ДНК-топоизомеразы, фторхинолоны нарушают процессы деления и роста бактериальной клетки, тем самым вызывая ее гибель [3].

Развитие резистентности микроорганизмов к фторхинолонам связано с возникновением мутаций в генах, кодирующих ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, а также в гене, кодирующем мембранные белки, ответственные за активный выброс (эффлюкс) антибиотиков из бактериальной клетки [4]. В ходе проведенных исследований установлено, что ДНК-гираза грамположительных бактерий, в отличие от грамотрицательных, менее чувствительна к ингибирующему влиянию фторхинолонов, а основной мишенью препаратов в грамположительных микроорганизмах является топоизомераза IV [5].

Левофлоксацин характеризуется широким спектром антимикробного действия, обладая высокой активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также внутриклеточных возбудителей.

Согласно данным, полученным при мониторинге резистентности микроорганизмов к действию АМП, грамположительные аэробы (за исключением Enterococcus faecalis, E. faecium, метициллинорезистентных штаммов Staphylococcus aureus — MRSA) остаются высокочувствительными к бактерицидному действию левофлоксацина. Активность «респираторного» фторхинолона в отношении этих возбудителей, в том числе Streptococcus pneumoniae, превосходит таковую ципрофлоксацина — эталонного препарата II поколения фторхинолонов (табл. 1).

Проблема лечения респираторных инфекций связана, в первую очередь, с высоким уровнем резистентности S. pneumoniae к пенициллину и другим традиционно применяемым АМП. Данные мониторинга устойчивости S. pneumoniae к АМП в европейских странах, полученные в рамках исследования EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System), свидетельствуют о широком распространении штаммов пневмококка, резистентных к пенициллину и эритромицину. Частота выделения пневмококков, нечувствительных к данным антибиотикам, в некоторых европейских странах (Кипр, Мальта) достигает 47%.

«Респираторные» фторхинолоны, в том числе левофлоксацин, сохраняют высокую активность в отношении данного возбудителя: частота выявления устойчивости к препаратам данной группы в европейских странах составляет около 1%, в ряде стран (Италия, Испания) этот показатель достигает 2–3% [13].

Состояние резистентности основных респираторных патогенов в России в 1999–2009 гг. было изучено в ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС I, II и III. Согласно данным, полученным в ходе исследования ПеГАС III (2006–2009), частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в нашей стране не превышает 11%. Резистентности к левофлоксацину и другим «респираторным» фторхинолонам среди исследованных штаммов S. pneumoniae (n=715) выявлено не было [14].

Левофлоксацин демонстрирует хорошую активность в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов. К действию препарата чувствительны такие часто встречающиеся респираторные патогены, как Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы). В России среди штаммов H. influenzae, включенных в исследование ПеГАС II в 2003–2005 гг., устойчивости к левофлоксацину и другим фторхинолонам выявлено не было [15]. Активность левофлоксацина против Pseudomonas aeruginosa превосходит таковую моксифлоксацина, но уступает активности ципрофлоксацина (табл. 2).

Внутриклеточные микроорганизмы также высокочувствительны к действию левофлоксацина. Исследование 146 штаммов Legionella pneumophila, выделенных в Северной Америке и Европе, продемонстрировало высокую антилегионеллезную активность препарата, превышающую таковую эритромицина, азитромицина и доксициклина. Активность левофлоксацина в отношении других внутриклеточных патогенов (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumonia) сопоставима с таковой доксициклина, но уступает макролидным антибиотикам [18]. Следует отметить, что левофлоксацин по действию в отношении атипичных возбудителей превосходит фторхинолоны II поколения [19].

Активность левофлоксацина в отношении анаэробов, включая Bacteroides spp. и Clostridium difficile, ограничена [20].

Постантибиотический эффект (ПАЭ) заключается в ингибировании роста бактерий после короткой экспозиции антибиотика и в сохранении этого действия в его отсутствие в течение определенного отрезка времени. Чем более выражен ПАЭ — тем менее вероятно, что бактерии продолжат свой рост в период наличия субингибирующих концентраций препарата в тканях и сыворотке крови. Отсюда очевидно, что ПАЭ предотвращает развитие устойчивости возбудителей. В исследованиях in vitro левофлоксацин обладает выраженным ПАЭ в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов [20]. Его длительность определяется концентрацией антибиотика. Так, при концентрации препарата, в 10 раз превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК), длительность ПАЭ для S. pneumoniae достигает 4,5 часов [21].

Фармакокинетические характеристики лекарственных препаратов в значительной степени определяют их клиническую эффективность и безопасность. Оптимальный фармакокинетический профиль левофлоксацина — один из важных факторов, обусловливающий его привлекательность для практического применения. Возможность введения препарата в парентеральной и пероральной лекарственной формах позволяет использовать препарат в рамках ступенчатой терапии.

Важным преимуществом левофлоксацина является практически абсолютная (>99%) биодоступность (F) при его пероральном приеме (рис. 2), что позволяет использовать одинаковую дозу препарата как при приеме внутрь, так и при внутривенном введении.

По уровню создаваемой сывороточной концентрации левофлоксацин выигрывает сравнение как с «классическими», так и с другими «респираторными» фторхинолонами (табл. 3). При приеме 500 мг препарата его максимальная концентрация в сыворотке крови (C_max) в зависимости от способа введения достигает 5,2–6,3 мг/л [23, 24]. Отмечается линейная зависимость между Cmax и применяемой дозой антибиотика. При использовании левофлоксацина в дозе 750 мг Cmax достигает 11,3 мг/л в случае внутривенного введения и 7,1 мг/л — при пероральном приеме [25, 26]. Необходимо отметить, что бактерицидный эффект левофлоксацина, как и других фторхинолонов, прямо пропорционален его концентрации в организме, а наиболее важным прогностическим фактором успешного применения препарата является отношение С_mах/МПК. Таким образом, при лечении инфекций, вызванных штаммами микроорганизмов со сниженной чувствительностью к левофлоксацину, целесообразно назначение более высокой дозы антибиотика.

От 24 до 38% поступившего в организм левофлоксацина связывается с белками плазмы крови, образуя неактивную фракцию препарата, остальные 76–62% представляют собой фракцию, оказывающую антимикробный эффект [22]. Степень сродства к белкам плазмы определяет количество активного вещества в крови, а также является предиктором эффективности применения лекарственного средства. Наименьшая из всех фторхинолонов степень связывания с протеинами является еще одним немаловажным преимуществом левофлоксацина (табл. 3).

Помимо высокой C_max левофлоксацин создает значительные тканевые (внутри- и внеклеточные) концентрации, многократно превосходящие значения МПК для чувствительных микроорганизмов, что в значительной степени определяет антимикробную эффективность препарата [22]. Концентрации, достигаемые в слизистой оболочке бронхов, в жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, в альвеолярных макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитах, значительно превышают C_max. По данным D.L. Drusano и соавторов, отношение концентрации левофлоксацина в жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, к концентрации препарата в плазме крови составляет 3,18:1,0 [34].

Еще одним достоинством левофлоксацина является устойчивость его молекулы к метаболизму. Всего лишь 5% препарата выводится в измененном виде, т.е. в виде фармакологически неактивной фракцией [22]. Левофлоксацин не подвергается метаболизму ферментами системы цитохрома Р450, что определяет отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий [35]. Элиминация препарата осуществляется преимущественно через почки путем гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции, в связи с чем при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) требуется коррекция дозы антибиотика [33].

Длительный период полувыведения и высокие концентрации, создаваемые левофлоксацином в организме, позволяют вводить препарат один раз в сутки.

Возраст и пол пациентов не оказывают существенного влияния на фармакокинетический профиль вводимого антибиотика [36].

К уменьшению всасывания левофлоксацина, как и других фторхинолонов, приводит одновременный прием антацидов, железо- и цинксодержащих препаратов, поливитаминов, а также сукральфата и молочных продуктов [37].

При одновременном приеме левофлоксацина с теофиллином, варфарином, дигоксином, циклоспорином клинически значимого взаимодействия между препаратами не выявлено [22].

Данные, полученные при изучении этиологии респираторных инфекций, свидетельствуют о том, что структура возбудителей ВП в последние годы не претерпела существенных изменений. Ключевым возбудителем ВП по-прежнему остается S. pneumoniae. Существенное значение в этиологии заболевания имеет H. influenzae. Среди внутриклеточных патогенов ведущая роль принадлежит M. pneumoniae, несколько реже встречаются представители Legionella spp. и Chlamydia spp. У пациентов, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), возрастает этиологическая роль S. aureus, Legionella spp., грамотрицательных бактерий. Отмечается высокая распространенность микст-инфекции. Так, частота выделения двух и более микроорганизмов (в том числе внеклеточных и внутриклеточных возбудителей, бактерий и вирусов) у госпитализированных иммунокомпетентных пациентов с ВП составляет, согласно имеющимся данным, от 6 до 26% [13]. Особого внимания заслуживают данные, свидетельствующие о распространении во внебольничной среде такого исходно нозокомиального возбудителя, как метициллинорезистентный S. aureus (MRSA), получившего название «внебольничный MRSA» («community-acquired MRSA», CA-MRSA) [13].

Безусловное лидерство S. pneumoniae в ряду возбудителей ВП ограничивает применение фторхинолонов II поколения (ципрофлоксацин, офлоксацин), обладающих субоптимальной антипневмококковой активностью в программе терапии данного заболевания. Левофлоксацин, напротив, характеризуется высокой активностью in vitro в отношении всех потенциальных возбудителей ВП, включая пенициллинорезистентные пневмококки, внутриклеточные и грамотрицательные микроорганизмы. Доказательства эффективности препарата в лечении больных ВП получены в ходе многочисленных контролируемых исследований (табл. 4).

Показательны результаты многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного исследования, в ходе которого была продемонстрирована сопоставимая клиническая и микробиологическая эффективность ступенчатой монотерапии левофлоксацином и комбинированной ступенчатой терапии β-лактамом и макролидом у больных ВП с высоким риском неблагоприятного исхода. Больным, получавшим левофлоксацин (n=132), препарат в первые сутки вводился внутривенно в дозе 500 мг однократно, затем пациенты принимали антибиотик внутрь 500 мг один раз в сутки в течение 7–14 дней. В группе сравнения (n=137) пациентам внутривенно или внутримышечно вводился цефтриаксон (1–2 г один раз в сутки) и внутривенно эритромицин (500 мг 4 раза в сутки) с последующим переходом на пероральный прием амоксициллина/клавуланата (875 мг 2 раза в сутки) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки). Анализ полученных данных продемонстрировал, что эффективность монотерапии левофлоксацином не уступает таковой комбинированной антибактериальной терапии [39].

Применение левофлоксацина по 750 мг один раз в сутки у госпитализированных больных ВП сопровождается достоверным уменьшением продолжительности парентерального введения антибиотиков и длительности пребывания пациентов в стационаре по сравнению с таковыми комбинированной терапии (цефтриаксон 1 г один раз в сутки и азитромицин 500 мг один раз в сутки) (рис. 3).

Подтверждением высокой эффективности левофлоксацина при лечении ВП у больных, нуждающихся в госпитализации и парентеральном введении антибиотиков, явились также результаты недавно опубликованного рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования [45]. Часть пациентов, включенных в исследование, получала тигециклин по 500 мг два раза в сутки (n=138), другая часть — левофлоксацин 500 мг один раз в сутки (n=156). Оба препарата вводились внутривенно. В случае достижения критериев, указывающих на возможность перорального приема антибиотика, всем пациентам назначался левофлоксацин по 500 мг один раз в сутки. Согласно полученным данным средняя продолжительность парентерального введения АМП в  беих группах составила 5,0 дней. Клиническая эффективность тигециклина и левофлоксацина также оказалась сопоставимой: среди пациентов, получавших ступенчатую терапию, данный показатель составил 96,8% и 95,6% соответственно [45].

Клиническая неэффективность стартовой эмпирической антибактериальной терапии ВП сопровождается значительным повышением риска летального исхода заболевания. В связи с этим особый интерес вызывают результаты проспективного многоцентрового исследования с участием госпитализированных пациентов с ВП (n=1424). Авторами исследования было показано, что монотерапия фторхинолонами (в 89,5% случаев пациентам назначался левофлоксацин) сопровождается достоверно меньшей частотой терапевтических неудач по сравнению с назначением β-лактамов [46].

Показательны и недавно опубликованные результаты исследования, целью которого явилось изучение сравнительной эффективности антибиотикотерапии ВП тяжелого течения у пациентов, госпитализированных в ОРИТ. В ходе исследования часть больных (n=32) получала β-лактам в комбинации с левофлоксацином, другая (n=38) — β-лактам в комбинации с фторхинолонами II поколения (офлоксацином либо ципрофлоксацином). При анализе полученных данных были выявлены три независимых фактора, ассоциирующихся с повышением летальности у данной категории пациентов: возраст >70 лет, наличие септического шока и стартовая терапия β-лактамом в комбинации с фторхинолоном II поколения [47].

Особого внимания заслуживают данные мета-анализа 23 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности применения антибиотиков при ВП. Согласно данным, полученным в ходе открытых исследований, клиническая эффективность «респираторных» фторхинолонов, в том числе левофлоксацина, превосходит таковую других групп АМП, в том числе β-лактамов в комбинации с макролидами. Вместе с тем, следует отметить, что в ходе двойных слепых рандомизированных исследований данного преимущества продемонстрировать не удалось: летальность пациентов при лечении ВП различными группами АМП оказалась сопоставимой [48].

Подтверждена успешность применения левофлоксацина и при «атипичной» этиологии ВП. Так, в ходе исследования, проведенного V.L. Yu и соавторами, пациенты с установленным диагнозом ВП, вызванной L. pneumophila, получали левофлоксацин по 500 мг один раз в сутки внутривенно или внутрь в течение 7–14 дней. Анализ полученных результатов продемонстрировал высокую клиническую и бактериологическую эффективность проводимой терапии, составившую при легионеллезной пневмонии легкого/среднетяжелого течения 92,2% и 100%, а при тяжелой пневмонии — 88,9% и 88,9% соответственно [49]. При сравнении эффективности левофлоксацина и макролидных антибиотиков у пациентов данной категории было показано превосходство «респираторного» фторхинолона: его назначение ассоциируется с более быстрым достижением стойкой апирексии и сокращением длительности пребывания пациентов в стационаре [50–52]. Полученные данные позволили рассматривать левофлоксацин в качестве препарата выбора при лечении легионеллезной пневмонии [13].

Большое внимание в настоящее время уделяется длительности применения антибиотиков при ВП. Немаловажным преимуществом левофлоксацина является возможность его использования в программе короткого курса терапии заболевания [53]. Согласно результатам проведенных исследований клиническая и бактериологическая эффективность применения антибиотика в дозе 750 мг один раз в сутки в течение 5 дней сопоставима с таковыми при 10-дневном назначении «респираторного» фторхинолона в дозе 500 мг один раз в сутки (табл. 5).

Так, в частности, в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, выполненного L.M. Dunbar и соавторами, часть пациентов с ВП (n=256) получала левофлоксацин по 750 мг один раз в сутки в течение 5 дней, другая часть (n=272) — по 500 мг один раз в сутки в течение 10 дней. Антибиотик вводился внутривенно или принимался внутрь. При стратификации по шкале PSI (Pneumonia Severity Index) число пациентов, соответствующих III–IV классам, составило в группах сравнения 39,5% и 45,2% соответственно. Результаты исследования продемонстрировали, что клиническая и микробиологическая эффективность сравниваемых режимов дозирования «респираторного» фторхинолона оказались сопоставимыми [54].

Применение фторхинолонов, как и любых других АМП, ассоциируется с возможностью развития нежелательных явлений (НЯ). Следует отметить, что вероятность их возникновения, спектр и выраженность различны при использовании отдельных представителей данной группы антибиотиков. Среди НЯ, ассоциирующихся с приемом фторхинолонов, традиционно упоминаются артропатии и тендинопатии, гастроинтестинальные реакции, фотосенсибилизация, влияние на центральную нервную систему, удлинение электрокардиографического интервала QT, гепатотоксичность.

Вместе с тем, многочисленные исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности применения левофлоксацина, и самое главное — многолетний опыт его успешного клинического использования свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. В большинстве случаев НЯ, возникающие при приеме антибиотика, являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены фторхинолона [36]. Профиль безопасности высокодозного режима дозирования левофлоксацина характеризуют обобщенные результаты ряда клинических исследований препарата у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, в ходе которых суммарно 1141 больной принимал препарат в дозе 750 мг один раз в сутки в течение 5 дней и 3268 больных — по 500 мг один раз в сутки в течение 10 дней. Согласно полученным данным различий в частоте выявленных НЯ установлено не было (рис. 4).

Как и большинство других антибиотиков, левофлоксацин может способствовать росту Clostridium difficile, что, в свою очередь, может привести к подавлению нормальной микрофлоры кишечника и развитию С.difficile-aссоциировaнной диареи.

Прием препарата, как и других фторхинолонов, может сопровождаться повреждением опорно-двигательного аппарата [59]. Благодаря своей химической структуре левофлоксацин обладает малым потенциалом фототоксичности (частота повреждения кожи при приеме антибиотика составляет всего 0,03%) и характеризуется минимальной вероятностью аритмогенного действия [59]. Левофлоксацин не рекомендован для применения у лиц младше 18 лет, беременных и кормящих женщин.

За два десятилетия, прошедших с появления левофлоксацина на фармацевтическом рынке, накоплен огромный фактический опыт, свидетельствующий о терапевтической привлекательности препарата. К очевидным достоинствам антибиотика следует отнести высокую активность в отношении респираторных патогенов, оптимальные фармакокинетические характеристики, доказанную эффективность и хорошую переносимость.

Несмотря на многолетнюю историю широкого использования, левофлоксацин остается одним из наиболее успешных антибиотиков, применяемых для лечения ВП, что находит отражение на страницах современных рекомендаций по ведению пациентов данной категории. В частности, в последней версии согласительных рекомендаций ERS/ESCMID (Европейское респираторное общество / Европейское общество по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям) «респираторные» фторхинолоны, в том числе левофлоксацин, рассматриваются в качестве альтернативных препаратов для лечения ВП в амбулаторных условиях и одного из вариантов выбора антибактериальной терапии в стационаре [13].

Рекомендации европейских экспертов по эмпирической терапии ВП представлены на рисунке 5.

Вместе с тем, следует отметить, что, несмотря на успешное применение левофлоксацина, будущее препарата, в том числе и его эффективность при ВП, зависит от его обоснованного использования и рационального назначения в качестве «респираторного» препарата.

***