1. Завдання кафедри медицини невідкладних станів у виконанні наказу МОЗ України від 28.04.2002 року №283 «Про удосконалення підготовки та підвищення кваліфікації медичних працівників з надання екстреної та невідкладної медичної допомоги»

2. Практична реалізація наказу МОЗ України від 01.06.2009 року №370 «Про єдину систему надання екстреної медичної допомоги» та «Правил виклику бригад екстреної (швидкої) медичної допомоги»

3. Невідкладна медична допомога при гіпертонічному кризі

4. Деякі питання щодо лікування епілепсій

5. Госпітальні пневмонії: проблемні питання антибактеріальної терапії

6. Современные подходы к лечению нозокомиальных инфекций

7. Характеристика церебрального кровотоку у пацієнтів із когнітивною дисфункцією на фоні брадіаритмій

8. Алгоритм ведения пациентов с резистентной артериальной гипертензией

9. Обезболивание в послеоперационный период

10. Боль в спине. Классификация, диагностика, лечение

11. Диагностика боли в спине

12. Эффективность инфузионной терапии препаратом Гекотон в клинике ургентной абдоминальной хирургии

13. Методы электростимуляции в восстановлении двигательных функций после позвоночно-спинномозговой травмы: обзор литературы

14. Описание клинического случая HELLP-синдрома с манифестирующим острым повреждением почек

Согласно определению Европейского бюро Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1979) нозокомиальная инфекция (НИ) — любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое поражает больного в результате его поступления в больницу или обращения в нее за лечебной помощью, или инфекционное заболевание сотрудника больницы вследствие его работы в данном учреждении, вне зависимости от появления симптомов заболевания во время или после пребывания в больнице.

По данным International Nosocomial Infections Control Consortium (2006) наиболее часто НИ связаны с использованием медицинского оборудования:

• искусственная вентиляция легких (ИВЛ): 41% всех НИ, связанных с медицинским оборудованием (24,1 случая на 1000 ИВЛ-дней);

• внутривенные катетеры: 30% НИ (12,5 на 1000 катетер-дней);

• мочевые катетеры: 29% НИ (8,9 на 1000 катетер-дней).

Смертность варьирует от 44,9% при ИВЛ до 35,2% — при внутривенной катетеризации. Кроме того, с НИ ассоциируются инфекции хирургических швов, диализные перитониты, инфицирование искусственных клапанов, сосудистых имплантатов, билиарных эндопротезов, ортопедических протезов и т.д.

Несомненную значимость указанная проблема приобретает для хирургических стационаров, прежде всего — связанных с проведением высокотехнологичных операций. Среди перспективных научных направлений решения проблемы наиболее значимым представляется направление, связанное с углубленным изучением функциональных, биохимических, морфологических и иных свойств микроорганизмов, обладающих толерантностью к лекарственным препаратам. К настоящему времени известно достаточное количество фактов, свидетельствующих в пользу того, что эффект множественной резистентности микрофлоры к стрессорным воздействиям, в частности низкая чувствительность к антибактериальным препаратам, связаны, прежде всего, с существованием микрофлоры в виде биопленок, микробных популяций или микробного консорциума.

Биопленка (англ. biofilm) — это структурное сообщество микроорганизмов, инкапсулированных в саморазвитом полимерном матриксе, адгезированное к биотической или абиотической поверхности. Согласно мнению R.M. Donlan, J.W. Costerton, высказанному еще в публикациях 2002 года, именно биопленки являются основным источником НИ, а также фактором персистенции их возбудителей в госпитальных экосистемах — от воздуха и воды до внутренней поверхности катетеров и другого медицинского оборудования. Исследования последних лет показали еще более ошеломляющий факт — около 65% инфекций обусловлено биопленками, они действительно являются основной причиной множественной антибиотикорезистентности.

К настоящему времени биопленка рассматривается в качестве многоклеточного организма с определенным циклом развития. В последние годы опубликованы работы, детально описывающие состав и свойства микробных сообществ. Биопленка характеризуется кооперативным поведением составляющих ее особей, которое координируется quorum sensing системой (QS), основанной на продукции сигнальных молекул или аутоиндукторов и способности микробов воспринимать эти сигналы. S. epidermidis, S. aureus, Staphylococcus spp. Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia — далеко не полный перечень возбудителей, способных к пленкообразованию, в биопленках также часто обнаруживаются ассоциации бактерий и грибов.

Неэффективность антимикробной терапии в лечении инфекции, обусловленной формированием биопленок, могут быть объяснены несколькими причинами.

1. Препараты не проникают на всю глубину биопленки из-за барьерной функции гликокаликса, покрывающего их снаружи. Эта способность рассматривается как одна из важнейших функций биопленок, определяющая жизнеспособность микробной популяции. Так, глицеролфосфорилированные β-глюканы синегнойной палочки не только замедляют диффузию аминогликозидов в пленку, но и активно связывают антибиотики. Слизистые полисахариды, выделенные из биопленок эпидермального стафилококка, и слизистый матрикс эпидермального и золотистого стафилококков снижали антибактериальный эффект ванкомицина, тейкопланина и β-лактамов (оксациллина, цефотаксима).

2. Матрикс биопленки выводит антимикробные препараты наружу (эффлюкс, или наружная резистентность) — характерно для Pseudomonas aeruginosa.

3. Микроорганизмы в биопленке растут медленнее, поэтому они более устойчивы к антимикробным препаратам, которые действуют на активно размножающиеся бактерии.

4. Протеины, связывающие антимикробные препараты, плохо экспрессируются у бактерий в биопленке.

5. Бактерии в биопленке активируют многие гены, которые изменяют клеточную оболочку, молекулярные мишени и чувствительность к антимикробным препаратам (внутренняя резистентность). Примером могут служить мутации в биопленке, образованной Staphylococcus aureus, которые ведут к структурным изменениям ДНК-зависимой РНК-полимеразы — основной мишени рифампицина.

6. Бактерии в биопленке могут выживать в присутствии антимикробных препаратов в концентрации в 1000–1500 раз выше той, которая необходима для эрадикации планктонных клеток того же вида бактерий (клетки-персистеры).

Барьерный эффект гликокаликса и низкий уровень роста являются важными факторами устойчивости к антибиотикам бактерий в биопленке. Для лечения инфекции, вызванной биопленкой, следует применять антибиотики, которые хорошо проникают через гликокаликс и имеют высокую бактерицидную активность в отношении медленно растущих бактерий. Возможность антимикробных препаратов проникать в биопленку варьирует в зависимости от типа антибиотика и возраста биопленки. Аминогликозиды и β-лактамы способны препятствовать формированию «молодых» биопленок, в то время как фторхинолоны благодаря хорошей проникающей способности эффективны в отношении как «молодых», так и «старых» биопленок. Их обнаруживают в биопленках в течение 1 или 2 недель после окончания курса антибактериальной терапии. Так, в экспериментах in vitro левофлоксацин хорошо проникал в биопленку, образованную синегнойной палочкой, с 1-го по 5-й день использования, несмотря на присутствие алгината (капсульный полисахарид, продуцируемый Pseudomonas aeruginosa, выступает в роли барьера, защищающего микробные клетки). Для сравнения, в тех же исследованиях проникающая способность пиперациллина, имипенема, офлоксацина и ципрофлоксацина была ингибирована на 50% на 5-й день. В большей степени проникающая способность была снижена у аминогликозидов (после 1-го дня она составила всего 25%). M. Shigeta и соавторы изучали диффузию разных антибиотиков в биопленки и заключили, что проникновение гентамицина строго ингибировалось биопленкой. Они также отметили различия в уровне проникновения левофлоксацина и ципрофлоксацина в биопленку, образованную синегнойной палочкой. Доза 60 мг/кг левофлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином была достаточно эффективной для эрадикации клеток синегнойной палочки, что указывает на высокую концентрацию левофлоксацина в биопленке.

Предположительно именно способность левофлоксацина проникать в бактериальные биопленки и делает его одним из антибиотиков выбора, часто применяющихся для эрадикации возбудителей НИ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противомикробными средствами (например, метронидазол, орнидазол). Эффективность левофлоксацина в этих случаях хорошо иллюстрируется данными последних исследований и клинических рекомендаций.

Данные, полученные из клинических исследований по лечению инфекций мочевых путей (ИМП) свидетельствуют о том, что фторхинолоны способны эрадицировать инфекцию, обусловленную формированием биопленок, при условии создания концентрации, превышающей минимально ингибирующую (МИК) в 32–64 раза. По данным K.G. Naber, у здоровых добровольцев после приема 500 мг ципрофлоксацина или 500 мг левофлоксацина последний создает более высокие концентрации в моче и дольше оказывает антибактериальное действие по сравнению с ципрофлоксацином. Несмотря на то, что МИК в отношении грамотрицательных микроорганизмов у ципрофлоксацина ниже по сравнению с левофлоксацином, бактерицидные концентрации в моче левофлоксацина были значительно выше и сохранялись дольше. Следовательно, во-первых, для грамотрицательных уропатогенов доза 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки сравнима с 500 мг ципрофлоксацина 2 раза в сутки; во-вторых, для лечения ИМП, вызванной грамположительными возбудителями, терапия низкими дозами левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки) была эффективнее, чем применение ципрофлоксацина по 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, учитывая данные K.G. Naber, можно сделать вывод о том, что прием 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки эффективен в лечении неосложненной ИМП. Предполагалось, что в случае катетер-ассоциированной ИМП, вызванной менее чувствительными патогенами, например, при биопленке, образованной той же синегнойной палочкой, которая содержит алгинат, — целесообразно увеличение дозы левофлоксацина. Однако результаты нескольких опубликованных клинических исследований доказали эффективность именно этой дозировки, что нашло отражение в современных рекомендациях.

Американское общество по борьбе с инфекционными заболеваниями (Infectious Diseases Society of America, IDSA) рекомендует прием 500 мг левофлоксацина 7-дневным курсом с возможностью продления его до  10 или 14 дней в отдельных случаях (уровень доказательности AIII). Возможен пятидневный курс — при нетяжелой ИМП (BIII). Для женщин старше 65 лет с бессимптомной катетер-ассоциированной ИМП может быть достаточно 3 дней терапии, при условии удаления катетера (BII). В то же время, данные об эффективности импрегнированных антибиотиками катетеров неоднозначны и не нашли отражения в рекомендациях. Был сделан вывод, что биопленки, являющиеся основной причиной развития катетер-ассоциированной ИМП, образуются также и на импрегнированных катетерах спустя две недели катетеризации.

Левофлоксацин в дозе 750 мг в сутки нашел отражение в международных рекомендациях для эмпирической терапии вентиляционных и других нозокомиальных пневмоний. При наличии выделенного возбудителя Pseudomonas aeruginosa или Legionella pneumophila левофлоксацин является одним из препаратов выбора (750 мг в сутки 7–14 дней), которым отдается предпочтение. Для эмпирической терапии рано выявленной вентиляционной пневмонии без риска наличия мультирезистентных возбудителей левофлоксацин может быть назначен в качестве монотерапии. Включение левофлоксацина в комбинированную антибиотикотерапию при тяжелой вентиляционной пневмонии имеет несколько причин:

• увеличивает вероятность эрадикации биопленкообразующих патогенов;

• малотоксичен и может применяться у пациентов ОРИТ, имеющих риск развития почечной недостаточности или септического шока;

• наличие пероральной формы левофлоксацина позволяет продолжить терапию до 14 дней после перехода из ОРИТ в другое отделение, снижая общие затраты на лечение.

Stenotrophomonas maltophilia — грамотрицательная неферментирующая бактерия. По данным ВОЗ на данный момент она является одним из самых важных возбудителей внутрибольничных инфекций, который все чаще выделяется в последние годы и представляет серьезную проблему для клиницистов вследствие множественной резистентности ее биопленкообразующих штаммов к антимикробным препаратам. Вызванные S. maltophilia НИ (интраабдоминальные, раневые, катетер-ассоциированные инфекции кровотока) характеризуются высокими уровнями смертности.

В своем исследовании, опубликованном в 2013 году, S.Y. Cho и соавторы проводили сравнительный анализ оценки эффективности левофлоксацина и триметоприм-сульфаметоксазола для лечения бактеремии, вызванной Stenotrophomonas maltophilia. Левофлоксацин не уступал по эффективности препарату сравнения (первичная конечная точка исследования — смертность в течение 30-дневного периода наблюдения), демонстрируя при этом лучший профиль безопасности. Получены in vitro данные о синергическом действии меропенема и левофлоксацина в отношении Stenotrophomonas maltophilia, что позволяет надеяться на благоприятные результаты применения данной комбинации антибактериальных препаратов при лечении инфекций, вызванных этим патогеном, в клинической практике.

Несмотря на то, что механизм формирования бактериальных биопленок и связанных с ними нозокомиальных инфекций хорошо изучен, идеального метода предупреждения формирования биопленок пока не существует. Следовательно, на данном этапе основное значение имеют своевременная диагностика НИ, ассоциированных с биопленками, и адекватная антибиотикотерапия. Одним из антимикробных препаратов, эффективных против бактерий в биопленках, является левофлоксацин благодаря своей способности проникать через гликокаликс внешней оболочки биопленки. Его эффективность неоднократно подтверждалась в исследованиях in vivo и in vitro, а также в рутинной клинической практике.

Наличие двух лекарственных форм левофлоксацина позволяет применять его в качестве «последовательной» терапии, начиная с внутривенного введения и продолжая прием препарата перорально, если это необходимо. А наличие инъекционных форм различной дозировки (500 мг и 750 мг левофлоксацина) позволяет выбрать для стартовой терапии наиболее адекватную схему в соответствии с клинической картиной. Это дает возможность сократить длительность госпитализации и снизить затраты на лечение по сравнению с другими инъекционными формами антибиотиков.

***