1. Невідкладні стани при цукровому діабеті.

2. Порушення мікроциркуляції та розвиток ознак кишкової недостатності у постраждалих з тяжкою поєднаною травмою органів черевної порожнини

3. Послеоперационная дрожь — пути решения проблемы

4. Оксибутират натрію: знайомий незнайомець

5. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли

6. Почему макролиды сохраняют свои позиции при инфекции нижних дыхательных путей?

7. Ігорю Порфирійовичу Шлапаку — 70!

Оксибутират натрію відноситься до препаратів із складною та дивною долею. Майже 140 років минуло з того часу, коли речовина вперше була виділена. Вже більше 15 років, як помер його «хрещений батько», французький дослідник Анрі Лаборі (рис. 1), але до цього часу клінічне застосування оксибутирату натрію офіційно дозволене лише у Франції, Італії та на пострадянському просторі. В цій публікації автори намагалися не тільки викласти відомі факти про фармакодинаміку та фармакокінетику оксибутирату натрію, але й висвітлити деякі інші особливості дії та можливого застосування цього, без перебільшення, непересічного препарату.

Оксибутират натрію (за міжнародними назвами Oxybate sodium, gamma-hydroxybuthyrate: GHB) — натрієва сіль g-оксимасляної кислоти (ГОМК) (рис. 2), яка за фармакологічними властивостями та хімічним складом споріднена з g-аміномасляною кислотою (ГАМК), що є важливим гальмівним нейромедіатором центральної нервової системи (ЦНС). Зв’язуючись із ГАМК-А і ГАМК-В рецепторами, оксибутират натрію реалізує свої клінічні ефекти. В головному мозку найбільші концентрації оксибутирату натрію виявлено у гіпоталамусі та в базальних гангліях [4, 5].

ГОМК — гіпнотик метаболічної дії, що викликає седативну, снодійну, слабку наркотичну дію, має властивості центрального міорелаксанту. Він легко проникає до ЦНС, викликаючи у великих дозах стан наркозу. Посилює ефект анальгетиків (наркотичних/ненаркотичних), анестетиків та нейролептиків, не поглиблюючи їхню токсичність. Препарат підсилює резистентність організму (насамперед головного мозку, серця, сітківки ока) до гіпоксії, активує окислювальні процеси [1, 2].

Оксибутират натрію — водорозчинна біла або біла із жовтуватим відтінком кристалічна сіль. Препарат є прозорим безбарвним розчином, стабільним при кімнатній температурі, з рН від 7,7 до 8,7. Випускається у вигляді 20% розчину в ампулах по 5 або 10 мл. Останнім часом був внесений до списку «А», відпускається за правилами відпуску наркотичних препаратів та засобів з вираженою психотропною дією.

Вперше ГОМК було виділено в 1874 році, а методику синтезу опубліковано в 1929 році. Проте в той період препарат не викликав жодного інтересу клініцистів. Тільки в 1960 році непересічний французький науковець, батько гібернізації Анрі Лаборі почав застосовувати цей препарат у клініці. Він з’ясував, що оксибутират натрію має багато властивостей, що не притаманні ГАМК. Вчений так характеризував ГОМК: «Гіпнотик метаболічної дії. Засипання приємне, легке. Сон дуже повноцінний, надає відчуття свіжості, сили. Ми вважаємо, що оксибутират натрію як у теоретичному, так і в практичному плані відкриває новий спосіб досягнення хірургічного наркозу, який вперше відбувається шляхом регулювання метаболізму клітини, а не порушенням його» [3]. З того часу препарат почав широко застосовуватися як загальний анестетик, препарат для лікування психоневрологічних розладів, протисудомний засіб тощо.

Оксибутират натрію добре метаболізується в організмі людини. Перетворення відбувається у печінці до g-бутиролактону та СО2 у циклі трикарбонових кислот. Кінцевими продуктами метаболізму є вода та вуглекислий газ. Вже через 5 годин ГОМК виявляється лише у сечі, оскільки близько 10% препарату виводиться через нирки. Загальний кліренс препарату — 14 мл/кг/хв.

Основним шляхом введення оксибутирату натрію є внутрішньовенний, однак ГОМК можна застосовувати внутрішньом’язово, перорально та ректально.

Однозначної думки щодо механізму дії ГОМК на теперішній час немає. Вважається, що механізм дії оксибутирату натрію подібний до близького за хімічною структурою до природного гальмівного метаболіту головного мозку — g-аміномасляної кислоти. ГОМК насправді частково повторює ефекти ГАМК як нейротрансмітер та нейромедіатор. Взаємодіє з пре- та постсинаптичними ГАМК-А і ГАМК-В рецепторами, змінює функціонування Ca²⁺, K⁺, Cl^- каналів, пригнічує вивільнення активуючих медіаторів з пресинаптичних закінчень та викликає постсинаптичне гальмування. Однак існує гіпотеза, що оксибутират не є попередником ГАМК, а його дія зумовлена блокадою на постсинаптичному рівні ретикулярної формації та кори головного мозку. Це відбувається за рахунок пригнічення ГАМК-трансферази і накопичення g-бутиролактату, що викликає гальмування нейронів [1, 5].

Оксибутират натрію здійснює потужний гальмівний вплив на дофамінергічну систему. Це може призвести до накопичення дофаміну у клітинах головного мозку. В подальшому, при припиненні дії ГОМК, виникає посилений його викид, з яким пов’язують «феномен нічного пробудження» після застосування великих доз препарату. Дофамінергічні ефекти ГОМК нерідко використовують у нейробіологічних дослідженнях, оскільки вона належить до невеликої групи речовин, що пригнічують викид дофаміну in vivo.

Існує теорія, за якою ГОМК є непрямим антагоністом опіатних рецепторів і діє опосередковано через рецептори енкефаліну та дінорфіну. Це підтверджується тим, що дія ГОМК частково блокується налоксоном.

Оксибутират натрію стимулює підвищення концентрацію соматотропного гормону (СТГ), а також нетривале збільшення рівнів кортизолу та пролактину. Введення дози препарату, достатньої для наркозу, супроводжується помірною гіперглікемією та зменшенням синтезу холестерину. ГОМК викликає активацію «пентозного шунта», за рахунок якого гальмується розпад білка в організмі людини. Такий ефект сприяв підвищенню уваги до препарату з боку спортсменів, зацікавлених у швидкому нарощуванні маси тіла.

Оксибутират натрію має гіпнотичний, протисудомний, снодійний та транквілізуючий ефекти, слабку анальгетичну дію. При дотриманні методики введення він викликає сон без стадії збудження, але в разі швидкої індукції можливі спонтанні рухи, міоклонічні судоми та нудота.

Зміни електроенцефалограми під впливом оксибутирату натрію не мають однорідного характеру. В процесі індукції реєструється фаза епілептоїдного збудження, з поглибленням анестезії ритм хвиль уповільнюється, їх амплітуда знижується.

При використанні оксибутирату натрію в дозах, необхідних для хірургічної стадії анестезії, дихальний центр не пригнічується. На цій стадії частота дихання може зменшуватися, водночас збільшується його глибина. При використанні середніх та високих доз препарату чітко зменшується хвилинний об’єм дихання, хворий може потребувати респіраторної підтримки. Зберігається чутливість дихального центру до збільшення рівня СО₂.

Оксибутират натрію при використанні середніх терапевтичних доз не завдає значного впливу на серцево-судинну систему. Дещо зменшується частота серцевих скорочень за рахунок гальмівного впливу на центральну регуляцію діяльності серця. При збільшенні доз підвищується поріг фібриляції серця, стабілізується серцево-судинна діяльність та навіть збільшується артеріальний тиск. Тому є рекомендації використання оксибутирату натрію у пацієнтів з гіповолемією.

Застосування оксибутирату натрію збільшує мезентеріальний, нирковий та печінковий кровотік. Збільшується клубочкова фільтрація та діурез.

ГОМК підвищує здатність організму переносити гіпоксію, внутрішньоклітинний ацидоз, підсилює надходження іонів внутрішньоклітинно. Препарат активує безкисневе окислення енергетичних субстратів у серці, головному мозку, печінці та нирках, зменшуючи потребу організму у кисні. Розпад ГОМК супроводжується утворенням енергії, що акумулюється у вигляді АТФ.

Тривале застосування препарату може викликати гіпокаліємію. В цих ситуаціях рекомендують контроль рівня калію в плазмі крові з відповідною корекцією порушень.

У разі внутрішньовенного введення доза оксибутирату натрію може коливатися від 70 до 200 мг/кг маси тіла. У ослаблених пацієнтів ця доза знижується до 50–70 мг/кг.

У разі внутрішньом’язового введення доза для мононаркозу становить 120–150 мг/кг та 100 мг/кг – при поєднанні з барбітуратами. При пероральному введенні рекомендована доза становить 100–200 мг/кг.

Оксибутират натрію знайшов досить широке використання у вітчизняній анестезіології як засіб для загальної неінгаляційної анестезії. Його використовують при позапорожнинних хірургічних втручаннях зі збереженим спонтанним диханням. Препарат також використовують для індукції та базисного наркозу у дорослих та дітей, а також в акушерстві та гінекології. Особливо доцільним вважається його застосування у ослаблених пацієнтів, хворих з нирковою та печінковою недостатністю, при значній крововтраті (Шифрін Г.А., 1993), також у пацієнтів похилого віку.

Вдалим вважається поєднання анестезії оксибутиратом натрію з реґіонарними методиками.

Оксибутират натрію рекомендують до використання в акушерстві, враховуючи відсутність негативної дії на скорочувальну активність матки та стан плоду [2]. Препарат сприяє розкриттю шийки матки, збільшує силу та частоту маткових скорочень, підвищує чутливість міометрію до окситоцину, підвищує витривалість новонародженого в умовах гіпоксії (Маркова І.В., 2001). У разі використанні ГОМК для лікувального акушерського наркозу препарат вводять повільно в дозі 50–60 мг/кг внутрішньовенно або призначають перорально в дозі 60–80 мг/кг. Такий дозовий режим забезпечує сон тривалістю 1,5–3 години. Якщо у пацієнтки ургентно виникають показання до кесаревого розтину, починають ендотрахеальний наркоз, додавши для індукції 60–70 мг/кг.

Препарат використовується для лікування глаукоми, невралгії трійчастого нерва, нарколепсії та інших порушень сну. Доведено, що ГОМК діє на всі фази сну при достовірному покращенні його якості.

Оксибутират натрію використовують в інтенсивній терапії післяреанімаційної хвороби, а також як компонент протоколу аналгезії та седації у пацієнтів у критичному стані.

Найпоширенішим способом використання оксибутирату натрію в країнах Європи є лікування наркотичної залежності (Caputo F. et al., 2007; Galldirs N. et al., 2011). За Кохранівськими підсумками, що об’єднують 13 рандомізованих досліджень, препарат вважається безпечним при лікуванні наркозалежних хворих і не поступається результатам, отриманим при терапії діазепамом.

ГОМК зарекомендувала себе як ефективний засіб лікування алкогольної залежності. В мультицентровому дослідженні було показано, що при її використанні скорочувався час проявів абстинентного синдрому, зменшувалися тремор, депресія, тривожність тощо. Слід зазначити, що в Європі цей препарат застосовують переважно для виведення з похмілля та абстиненції. Симптоми гострої відміни алкоголю (тремор, судоми, гіперакузія) ефективно блокуються протягом найближчих 2–7 годин після прийому ГОМК [6].

Оксибутират натрію має ряд небажаних ефектів, до яких відносяться амнезія, запаморочення, гіпотермія, порушення циркадних ритмів. Проте слід зауважити, що ці ефекти виникають дозозалежно та при тривалому використанні.

Застосування ГОМК протипоказане при міастенії, феохромоцитомі, тиреотоксикозі, тяжких гестозах, некоригованій гіпокаліємії. Щодо останнього застереження слід зауважити, що ГОМК вважається одним із найбільш потужних засобів, що знижують рівень калію в плазмі крові за рахунок переміщення його в клітини. Якщо до цього додати, що ГОМК має анаболічні ефекти та гальмує процеси катаболізму, стає зрозумілим, що цей препарат є дуже корисним у лікуванні гострої ниркової недостатності.

Через повідомлення про випадки гострих отруєнь оксибутиратом натрію (при позаклінічному використанні) в 1990 році він був заборонений на території США. Нині препарат застосовують у клініках пострадянських країн, а також у Франції та Італії.

В країнах Європи та США у 1980-ті роки ГОМК входив до складу багатьох біоактивних харчових добавок, що реалізовувалися у звичайних вуличних кіосках. Його широко використовували спортсмени-бодибілдери для стимулювання швидкого зростання м’язової маси тіла. Це відбувається за рахунок здатності препарату стимулювати виділення СТГ. Японські вчені дослідили, що після прийому ГОМК через 30 і 60 хвилин концентрація гормону росту в плазмі зростала в 9 та 16 разів відповідно. Через три години рівень СТГ залишався вищим у 7 разів за норму. Інші дослідження не підтвердили цих результатів.

Однак в подальшому ГОМК почали використовувати як наркотичний засіб. Це пов’язано з його анксіолітичним, седативним, наркотичним ефектами. При пероральному використанні малих доз (1–3 г чистої речовини у вигляді 20% розчину) препарат викликає ейфорію, легке запаморочення, нестійкість психіки, які тривають 2–3 години і припиняються без будь-яких «похмільних» синдромів. Наркомани часто називають його «бутират», «буратино», «вода», «оксана», «ксюша», «оксик», «бутік». Залежно від місця та способу виготовлення сленгові назви оксибутирату натрію — «гель», «бельгика» тощо.

Завдяки м’якій ейфорії та стимулюючій дії на емоційну сферу використовується як афродизіак. Слід зазначити, що дослідники традиційно обходять властивості медичних препаратів виступати в ролі сексуальних стимуляторів (афродизіаків), хоча про сексуальні ефекти ГОМК писав ще Лаборі в 1972 році. Описано кілька просексуальних ефектів ГОМК:

Можливо, основною просексуальною властивістю ГОМК є саме розгальмування, а інші ефекти — вторинні по відношенню до цього. Багато дослідників вважають, що розгальмування особливо виражене у жінок.

За рахунок всіх перелічених вище ефектів ГОМК у 2000-х роках привернув підвищену увагу як «клубний» наркотик. В підліткових колах йому дали прізвисько — «рідкий екстазі» через певну схожість в ефектах. Існують дані щодо кримінального використання ГОМК для приведення жертви у безпорадний стан. Це посприяло тому, що в 1990 році американська агенція з харчових продуктів та медикаментів (FDA) офіційно заборонила продаж цього медикаменту у США [7, 8], а у 2000 році — посилила заборону. Одна з причин заборони полягає в тому, що для кустарного виготовлення ГОМК використовують промисловий розчинник бутиролактон і каустичну соду. Їх залишки у готовому продукті досить токсичні та можуть викликати серйозне отруєння.

Передозування виникає дуже легко. Збільшення дози всього в 1,5 рази може викликати безконтрольну поведінку, що супроводжується провалами в пам’яті. При подальшому збільшенні дози виникає нудота та блювання, потім — глибокий сон. При поєднанні ГОМК з іншими психотропними препаратами ситуація може швидко стати некерованою. Наприклад, ефекти оксибутирату в поєднанні з алкоголем взаємно посилюються, і нормальна доза в поєднанні з алкоголем легко може викликати передозування, включаючи втрату свідомості і розлади дихання.

При передозуванні чи отруєнні ГОМК допомога полягає у відновленні прохідності дихальних шляхів, налагодженні подачі постраждалому кисню. Призначення активованого вугілля не є ефективним, але його використовують у разі поєднаного прийому оксибутирату натрію з іншими речовинами. Антидотів у разі передозування ГОМК не існує, хоча згідно з даними, за якими дія ГОМК частково блокується антагоністами опіатних рецепторів, введення налоксону (за загальноприйнятою схемою) може стати корисним.

Оксибутират натрію — препарат, який доцільно використовувати в деяких клінічних ситуаціях. За рахунок властивості препарату підвищувати здатність організму переносити гіпоксію, внутрішньоклітинний ацидоз його доцільно застосовувати у ослаблених пацієнтів, хворих з нирковою та печінковою недостатністю, пацієнтів старших вікових груп та у хворих з гіпоксією.