Разделы:
Интенсивная терапия
Внутривенные иммуноглобулины в неотложной терапии септического шока: клинико-патоморфологическое обоснование целесообразности применения
Сепсис остается глобальной проблемой человечества чрезвычайной важности, входя в десятку ведущих причин смерти в цивилизованном мире [13]. Непосредственными причинами смерти больных сепсисом являются септический шок (СШ) и полиорганные нарушения (ПОН) [19, 30]. По официальной статистике в развитых странах ежегодно регистрируется около 18 млн случаев СШ, заканчивающихся смертью 500 тысяч пациентов. Даже сегодня, в эру продвинутых технологий органной поддержки, летальность при тяжелом сепсисе (ТС) и СШ составляет около 45–50% (Wenzel R.P., 2002) c колебанием в разных подгруппах в зависимости от исходной патологии и физического статуса от 30–40 до 75–80% (Annane D. et al., 2003; Hernandez G. et al., 2005; Russell J.A. 2006; Dellinger R.P. et al., 2010).
В структуре всех разновидностей сепсиса доминирует хирургический сепсис (ХС). Развитие ТС (сепсис + ПОН), неудовлетворительные результаты его лечения даже в высокоразвитых странах предопределены не только ростом вирулентности микроорганизмов и продолжающейся селекцией устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий, но и очевидным ослаблением иммунологической резистентности человеческой популяции. «Гонка антибиотикорезистентности» — кризис антибактериальных средств, не позволяющий в ближайшем будущем рассчитывать на появление принципиально новых антимикробных препаратов, активных в отношении проблемных госпитальных грамотрицательных штаммов [1, 2, 19, 24]; несостоятельность привлекательной, но по сути механистической идеи антицитокиновой терапии — использования антагонистов PAF BN 52021, растворимых рецепторов IL-1, антител к TNF-a; возникновение в 2004 году новой парадигмы, уточняющей приоритеты в патогенезе и интенсивной терапии (ИТ) сепсиса на основании теорий «микроциркуляторно-митохондриального дистресс-синдрома» и «DAMP — Danger-associated molecular patterns»; появившиеся публикации о неэффективности у лиц до 17 лет рекомбинантного человеческого активированного протеина С, позиционируемого как единственный препарат для патогенетического лечения сепсиса [3, 4, 9, 11, 20, 23], — все это закономерно вызвало возрождение интереса к давно известным в медицине препаратам иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ/IVIG) [1, 2, 9, 10, 15, 18, 19, 24].
Немотивированная фобия и агрессивное неприятие подавляющим большинством отечественных врачей донорского иммуноглобулина для внутривенного введения — одного из ведущих препаратов заместительной иммунокоррекции при тяжелых вирусных, бактериальных инфекциях, ТС и СШ, препарата с высокой эффективностью, безусловно доказанной рядом мета-анализов, проведенных специалистами Кохрейновской группы [10, 13, 15, 16, 18, 23, 27–29], опытом отечественных ученых [1, 2], побудили нас выполнить данное исследование.
Цель работы — клинико-патоморфологическое обоснование патогенетической целесообразности заместительной иммунокоррекции донорским ИГВВ/IVIG в неотложной терапии септического шока у пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом.
Материалы и методы исследования
Проведен анализ лечения 41 пациента (22 выживших и 19 умерших) с тяжелым хирургическим сепсисом, осложненным развитием рефрактерного септического шока (табл. 1) [26]. Дизайн: нерандомизированное когортное контролируемое обсервационное клиническое исследование. Все пациенты находились на лечении в отделениях хирургического профиля 1100-коечного Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (ДОКТМО) в период с января 1995 по апрель 2010 года. Больные в состоянии СШ составляли лишь часть из 241 исследованного пациента с хирургическим сепсисом (выживших — 173, умерших — 68). Ретроспективно выполнен клинико-патоморфологический анализ танатогенеза ХС, СШ по результатам 68 аутопсий с морфологическим исследованием внутренних органов умерших.
 |
Клиническая диагностика сепсиса, ТС, СШ проводилась согласно определениям и рекомендациям SCCM/ESICM/ACCP/ATC/SIS ISDC [17]. Состояние шока определяли по шкале P.E. Spronk и соавторов (2005).
Прогнозирование исхода в первые сутки установления диагноза «сепсис» проводили по шкале APACHE II, динамику органной дисфункции оценивали по SOFA. Всем пациентам в состоянии СШ (41 человек) проводили инфузионно-трансфузионную, антибактериальную терапию (АБТ); респираторную (в том числе с использованием искусственной вентиляции легких — ИВЛ), вазопрессорную, инотропную поддержку, хирургическую санацию очага инфекции. У 20 пациентов с СШ контрольной подгруппы (СШК) отмечены те или иные несоответствия принципам интенсивной терапии (ИТ) СШ, изложенным в Руководстве SSC [11]. В опытной подгруппе 21 пациенту с СШ подгруппы «опыт» (СШО) проводили лечебный комплекс по протоколу MUST [25] с позиций разработанного нами алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии — ЭЦОТ (рис. 5). Этот алгоритм подразумевал помимо ранней диагностики сепсиса с определением его фазы, предполагаемых осложнений (ПОН, СШ), проведения EGDT [22] — ранней целенаправленной инфузионно-трансфузионной терапии до достижения «конечных точек» (кристаллоиды, коллоиды), экстренной санации очага инфекции, ранней де-эскалационной антибактериальной (карбапенемы), вазопрессорной (норадреналин, фенилэфрин/мезатон, допамин), инотропной (добутамин), респираторной (от инсуффляции О2 до ИВЛ), метаболической, детоксикационной, нутритивной ИТ [3, 4, 9, 20] еще и выполнение ранней заместительной иммунокоррекции отечественными препаратами ИГВВ/IVIG (Биовен-моно®) [9]. В комплексе ИТ СШ Биовен-моно® применяли в течение 1-3 суток с введением препарата в виде 5% раствора в количестве от одного до пяти флаконов в сутки. Предпочтение отдавали введению препарата инфузоматом со скоростью 1-1,5 мл/мин. В отсутствие инфузомата проводили внутривенное капельное введение с использованием стандартных систем для трансфузии препаратов крови. На этапах лечения проводили: мониторинг витальных функций — определение показателей гемодинамики (пульс, систолическое, диастолическое, среднее артериальное давление — АД, центральное венозное давление — ЦВД), температуры тела, частоты дыханий, SpО2, темпа диуреза; изучение клинических, биохимических, иммунологических показателей, микробиологический контроль гемокультур, отделяемого ран, дренажей.
Статистическая обработка, графика — пакеты MedStat (v.4), Microsoft Excel, SPSS for Windows (v.13). Применяли тест Шапиро–Уилка; t-критерий Стьюдента; W- и Т-критерий Вилкоксона; сравнение формы распределения двух выборок (критерий c2); множественные сравнения с использованием критериев Шефе, Даннета, Данна и рангового однофакторного анализа Крускала–Уоллиса. Группа здоровых участников исследования — доноры-добровольцы. В сравниваемых группах пациентов (контроль/опыт) оценивали шансы и риски летального исхода.
Результаты и их обсуждение
На основании гипотезы Rojer Bone о фазах течения сепсиса (1996), которая в настоящее время поддерживается ведущими специалистами, занимающимися сепсисологией (Schefold J.C. и соавт., 2008; Patrick Honore и соавт., 2008 и др.), ретроспективно все 68 умерших были разделены нами на 3 группы/когорты в зависимости от того, в какую фазу сепсиса наступил летальный исход. В качестве эмпирических лабораторных критериев исходного выделения фаз сепсиса — провоспалительной (SIRS), иммунопаралича (CARS) и переходной между SIRS и CARS фазы MARS мы использовали концентрации лейкоцитов и моноцитов (Мнц) периферической крови (табл. 2) [7, 9].
 |
Развитие ПОН отмечено у всех 68 умерших. Из них СШ осложнил течение ХС у 19 пациентов. Их смерть в состоянии рефрактерного СШ наступила в провоспалительную фазу — SIRS.
Первичный очаг ХС в подавляющем числе наблюдений локализовался в брюшной полости (табл. 1), далее поражались мягкие ткани и мочевой тракт. Отмечена выраженная тенденция к этиологическому доминированию поли- и панрезистентных госпитальных штаммов бактерий, высеваемых из отделяемого ран, дренажей брюшной полости пациентов с СШ. Все чаще стали отмечаться ассоциации из 2–4 патогенов в клинически значимых (-106 КОЕ) концентрациях (табл. 3). На фоне антибактериальной терапии гемокультуры были положительными лишь в 4,6–12,5% случаев [5].
 |
Выявлены ведущие клинические синдромы, определяющие тяжесть состояния всех исследованных выживших и умерших пациентов в состоянии СШ. Прежде всего, это были циркуляторные нарушения — тахикардия; критическая, резистентная к инфузионной терапии, требующая длительного введения симпатомиметиков и глюкокортикостероидов артериальная гипотензия (среднее АД <65–70 мм рт.ст.) со статистически значимым в сравнении со здоровыми донорами (N): увеличением концентрации лактата, пирувата, активности лактатдегидрогеназы с нарастанием избытка лактата, нарушением энергетического обмена и развитием гипоэргоза — понижением концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) в эритроцитах (рис. 1), снижением сатурации кислородом венозной крови (SvО2). Время наполнения капилляров кожи при этом увеличивалось до 5–11 секунд с критическим нарушением микроциркуляции и развитием в ряде случаев феномена Санарелли–Шварцмана (рис. 7). Темп диуреза снижался до 0,2–0,35 мл/кг в час вплоть до развития анурии. Инфекционно-воспалительный эндотоксикоз клинически проявлялся токсико-гипоксической, дисциркуляторной энцефалопатией со статистически значимым в сравнении с нормой увеличением лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), концентрации молекул средней массы — МСМ238-254-260-280нм (рис. 2); гиперкатаболическим синдромом, нарушением трофического статуса с гиперазотемией, гипопротеинемией, гипоальбуминемией (рис. 6), дислипидемией, дисбалансом соотношения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы (рис. 8). Приведенные лабораторные критерии — суррогатные маркеры микроциркуляторно-митохондриального дистресса — убедительно доказывают его роль в патогенезе сепсиса и СШ [3, 4, 6, 8].
У всех 19 умерших в состоянии СШ (в фазу SIRS) отмечены статистически значимые в сравнении со здоровыми: гиперлейкоцитоз, абсолютные моноцитоз, нейтрофилез с увеличением отношения Нф/Мнц (см. табл. 2); гиперсекреция фагоцитами и эндотелиоцитами провоспалительных цитокинов (IL-8, TNF-a), активных форм кислорода и азота — рост интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов (ХЛЛ) и концентрации mNO — метаболитов оксида азота (рис. 9), т.е. увеличение концентрации в крови субстратов, повреждающих эндотелий [6, 8, 9].
У всех 19 умерших в состоянии СШ (фаза SIRS) в венозной крови отмечено статистически значимое в сравнении со здоровыми снижение концентрации комплемента, редукция общего пула лимфоцитов со снижением концентраций CD16 (NK)абс; СD25абс — лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к IL-2; СD22абс — B-лимфоцитов (конечная стадия дифференцировки которых — плазматические клетки непосредственно и синтезируют иммуноглобулины); снижение концентрации IgG, IgM, IgA и повышение концентрации маркера апоптоза лимфоцитов СD95абс, ЦИК, анафилотоксина С-3а комплемента, повреждающего эндотелий (рис. 3, 4, 11) [8, 9].
Патоморфологически у 19 умерших в состоянии СШ (в провоспалительную фазу сепсиса SIRS) выявлены: повреждение эндотелия — набухание, десквамация и очаговая пролиферация эндотелиоцитов; нарушения микроциркуляции в виде стазов, сладжей эритроцитов, фибринных тромбов, лейкостазов. Наиболее часто эти изменения определялись в сосудах мозга, легких, реже — миокарда, печени, почек (рис. 10 A–F; рис. 12 D, F). Проявления полиорганной недостаточности в провоспалительную фазу характеризовались циркуляторно-дистрофическими и некробиотическими изменениями в органах. Отмечалось неравномерное кровенаполнение органов с очаговыми диапедезными кровоизлияниями в миокарде, почках, ткани мозга, легких, надпочечниках.
Легкие — единственный орган, получающий 100% сердечного выброса венозной крови, оттекающей из очагов инфекции, были первой мишенью «каскада» ПОН при ТХС и СШ. Морфологическим эквивалентом клиники сепсис-индуцированного острого легочного повреждения были гистологические изменения — полнокровие, отек, очаги эмфиземы и дис-ателектазов, ателектазы, а также — интерстициальный и альвеолярный отек легких (рис. 12 А, В). Нельзя исключить, что это связано в том числе с недостаточностью сурфактантной системы в условиях нарушения липидного обмена при сепсисе. В ряде случаев выявлялись мелкоочаговые кровоизлияния, сегментоядерная инфильтрация, пневмонические фокусы, утолщение и инфильтрация межальвеолярных перегородок нейтрофилами и макрофагами, периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, фибриновые тромбы в сосудах легких (рис. 12 С–F).
Важное танатогенетическое значение при СШ имели нарушения трофики миокарда. Морфологическим эквивалентом клиники септической токсической дисметаболической миокардиопатии была выраженная вакуольная дистрофия в миокарде, в половине случаев — с фрагментацией кардиомиоцитов (рис. 13 А–D).
Массивность токсической микробной нагрузки при СШ вследствие абдоминального ХС клинически проявлялась развитием дисфункции почек и печени. Морфологическим эквивалентом клинических проявлений инфекционно-воспалительного эндотоксикоза были гистологические изменения органов детоксикации — зернистая и вакуольная дистрофия эпителия канальцев почек с очаговым, а в случае септического шока — распространенным тубулонекрозом (рис. 14 А, B); межуточный гепатит, дистрофия печени, дискомплексация печеночных балок в печени с вакуольной и жировой дистрофией (рис. 14 C, D), а в случаях септического шока — с очагами некроза гепатоцитов.
Одним из самых ранних критериев диагностики ХС, СШ были нервно-психические нарушения. Морфологическим эквивалентом проявлений токсико-гипоксической, дисциркуляторной энцефалопатии при ХС и СШ были гистологические изменения головного мозга: периваскулярный, перицеллюлярный отек, венозное полнокровие, периваскулярные скопления лейкоцитов, выраженные дистрофические изменения нейронов; диапедезные кровоизлияния в мозг, лейкостаз и диапедезные кровоизлияния в мягкой мозговой оболочке с отложением гемосидерина (рис. 15 A–D); лейкостазы, набухание и десквамация эндотелия в сосудах микроциркуляторного русла мозга (рис. 10 A–C). Отек головного мозга считали одним из наиболее танатогенетически значимых осложнений ХС.
У умерших при явлениях СШ в провоспалительную фазу сепсиса в 75% случаев отмечено негнойное интерстициальное воспаление в органах. Лимфогистиоцитарная инфильтрация выявлена в 70% случаев в межальвеолярных перегородках и строме легких (рис. 12 А, C, E), часто — с периваскулярным расположением инфильтратов и примесью единичных полиморфноядерных лейкоцитов; в 65% случаев в портальных трактах печени, иногда и внутри долек печени; в 60% случаев — в строме почек (рис. 14 E, F); в 20% случаев — в миокарде, в единичных наблюдениях — в ткани мозга, поджелудочной железы и надпочечников. Иногда выявлялся пролиферативный гломерулонефрит, что расценивали как результат иммунологической реакции.
Лишь в 25% случаев у умерших от СШ в провоспалительной стадии отмечался септико-пиемический вариант течения сепсиса с развитием очагов гнойного воспаления, чаще — в легких, почках, печени, реже — в поджелудочной железе, ткани мозга, плевре и перикарде. Как правило, очаги гнойного воспаления характеризовались некрозом экссудата с формированием острых абсцессов.
У умерших в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS) отмечены резко выраженные гиперпластические процессы в костном мозге и селезенке. Так, в костном мозге в 80% случаев наблюдали выраженную гиперплазию преимущественно миелоидного ростка кроветворения (рис. 16 A). В 16% случаев отмечена выраженная гиперплазия всех трех ростков кроветворения. В селезенке во всех случаях отмечена редукция лимфоидных фолликулов различной степени выраженности, отсутствие центров размножения фолликулов, резкая гиперплазия красной пульпы с распространенным миелозом, а в ряде случаев и лейкоцитозом. В отдельных наблюдениях имели место явления плазматизации и скопления макрофагов в синусах селезенки (рис. 16 A–D). В лимфоузлах ни в одном случае не отмечено фолликулярной гиперплазии. Фолликулы, как правило, были мелкими, без центров размножения. В отдельных наблюдениях — плазматизация и гистиоцитоз синусов (рис. 16 E). Макрофагальная реакция была выражена нерезко — в 25% наблюдений определялась очаговая макрофагально-десквамативная реакция альвеолярного эпителия (рис. 16 F), в единичных наблюдениях — в синусах селезенки и лимфоузлов.
Таким образом, выявленные нами особенности клинической картины течения ХС у 241 исследованного пациента, в том числе ТС, осложненного СШ у 41 пациента, характер изменений лабораторных показателей иммунитета, патоморфологическая картина иммунокомпетентных органов у 19 умерших вследствие рефрактерного СШ, как и у других 49 умерших вследствие ХС позволили нам квалифицировать состояние иммунитета при сепсисе как иммунный дистресс. Под иммунным дистрессом мы понимаем неспецифический клинический синдром нарушения механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с дисфункцией как иммунокомпетентных органов, так и клеток иммунного реагирования: фагоцитов, антигенпрезентирующих клеток, лимфоцитов с дискоординацией их межклеточных взаимодействий, дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, в субпопуляционном составе лимфоцитов и изменением окислительного метаболизма фагоцитов [7–9]. Проведенный клинико-патоморфологический анализ танатогенеза ХС позволяет считать правомочным выделение трех фаз течения сепсиса: провоспалительную (SIRS), фазу иммунопаралича (CARS) и переходную между SIRS и CARS фазу — иммунодефекта (MARS) [7–9].
Микроциркуляторно-митохондриальный, метаболический и иммунный дистресс, эндотоксикоз при сепсисе делают невозможным адекватную организацию работы иммунной системы — презентации антигена, межклеточной кооперации, гуморального иммунного ответа в условиях гипопротеинемии (рис. 6 А, В) при снижении количества клеток, синтезирующих антитела-иммуноглобулины (рис. 3 А, В).
Вторичный синдром дефицита антител при тяжелом ХС, осложненном СШ, требует заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения, обеспечивающей: нейтрализацию эндотоксина грамотрицательных и экзотоксинов грамположительных бактерий с увеличением клиренса эндотоксина; снижение способности вирусов к пенетрации в клетки, а бактерий — к эпителиальной адгезии, инвазии и миграции; опсонизацию распознанных микробов, облегчая их фагоцитоз макрофагами и нейтрофилами; модуляцию продукции цитокинов, медиаторов воспаления — угнетение гиперпродукции и нейтрализацию провоспалительных цитокинов; модуляцию каскада комплемента за счет нейтрализации его компонентов, повреждающих эндотелий; угнетение активации эндотелиоцитов, предупреждая развитие ПОН [1, 2, 9, 10, 13, 18, 23].
Ранняя заместительная иммунокоррекция отечественным препаратом иммуноглобулин человека для внутривенного введения Биовен-моно® в комплексе алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии позволила снизить в сравнении с контролем риски и шансы летального исхода в группе пациентов с рефрактерным СШ (табл. 4).
 |
Выводы
Использование заместительной иммунокоррекции препаратом иммуноглобулин человека для внутривенного введения Биовен-моно® в комплексе неотложной терапии рефрактерного септического шока, осложнившего течение тяжелого хронического сепсиса, патогенетически целесообразно и показано в качестве компонента экстренной целенаправленной органопротективной терапии.
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
Литература
1. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения при бактериальных инфекциях // Анестезиология и реаниматология. – 2006. – №6. –
С. 72–76.
2. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Иммуноглобулинотерапия: эффективность и безопасность // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2009. – №10. – С. 30–38. – http://immuno.health-ua.com/article/390.html.
3. Нестеренко А.Н. Ксилат в инфузионной терапии клинических синдромов тяжелого хирургического сепсиса // Укр. хіміотер. журн. – 2008. – №1–2 (22). – С. 254–258. – http://www.uf.ua/lib/372.
4. Нестеренко А.Н. Возможности коррекции микроциркуляторно-митохондриального дистресса при тяжелом хирургическом сепсисе // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2008. – №2 (д). – С. 217–220.
5. Нестеренко А.Н. Выбор антибактериальной терапии хирургического сепсиса с учетом региональных особенностей роста резистентности его основных возбудителей // Укр. журн. хірургії. – 2009. – №2. – С. 101–109. – www.ujs.dsmu.edu.ua.
6. Нестеренко А.Н. Апоптоз циркулирующих нейтрофилов при хирургическом cепсисе: патогенетическое значение и прогностические возможности // Укр журн. хірургії. – 2010. – №1. – С. 122–131. – www.ujs.dsmu.edu.ua.
7. Пат. UA 56789 А Україна, МПК6 G 01 N 33/48. Спосіб діагностики фази імунного дистрес-синдрому / [Черній В.І., Шано В.П., Нестеренко О.М., Земляний І.В.]; заявник і патентовласник Донецький держ. мед. університет ім. М.Горького. – № 2002097440; заявл. 13.09.2002; опубл. 15.05.2003. Бюл. №5.
8. Черний В.И., Нестеренко А.Н. Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики // Внутр. медицина. – 2007. – №2. – С. 12–23. – http://internal.mif-ua.com/archive/issue-500/article-516.
9. Черний В.И., Нестеренко А.Н. Иммунокоррекция в комплексе интенсивной терапии хирургического сепсиса: Метод. рекомендации МЗ Украины. – К., 2010. – 76 с.
10. Cavazzuti I.C., Rinaldi L.R., Donno L.D. et al. Early use of immunoglobulin in septic shock // Crit. Care. – 2010.– Vol. 14 (Suppl. 1). – P. 25. – http://ccforum.com/ content/14/ S1/P25.
11. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 // Intensive Care Med. – 2008. – Vol. 34, №1. –
P. 17–60.
12. Kantari C., Pederzoli-Ribeil M., Witko-Sarsat V. The role of neutrophils and monocytes in innate immunity // Contrib. Microbiol. – 2008. – Vol. 15. – P. 118–146.
13. Katz U., Achiron A., Sherer Y., Shoenfeld Y. Safety of intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy // Autoimmun Rev. – 2007.– Vol. 6. – P. 257–259.
14. Kung H.C., Hoyert D.L., Xu J. et al. Deaths: final data for 2005 // Natl. Vital. Stat. Rep. – 2008. – Vol. 56, №10. – P. 1–120.
15. Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A., Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №12. – P. 2677–2685.
16. Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №12. – P. 2686–2692.
17. Levy M.M., Marshall J.C., Fink M.P. et al. 2001 SCCM/ ESICM/ ACCP/ ATC/ SIS International Sepsis Definitions Conference // Crit. Care Med. – 2003. – Vol. 31, №4. – P. 1250–1256.
18. Liumbruno G., Bennardello F., Lattanzio A. et al. Recommendations for the use of albumin and immunoglobulins // Blood Transfus. – 2009. – Vol. 7. – P. 216–234.
19. Marshall J.C. Sepsis: rethinking the approach to clinical research // J. Leukoc. Biol. – 2008. – Vol. 83. – P. 471–482. – http://www.jleukbio.org.
20. Morrell M.R., Micek S.T., Kollef M.H. The Management of Severe Sepsis and Septic Shock // Infect. Dis. Clin. N. Am. – 2009. – Vol. 23. – P. 485–501.
21. Nadel S. et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomized controlled trial // Lancet. – 2007. – Vol. 369, №10. – P. 836–843.
22. Nguyen H.B., Corbett S.W., Steele R. et al. Implementation of a bundle of quality indicators for the early management of severe sepsis and septic shock is associated with decreased mortality// Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №4. – P. 1105–1112.
23. Norrby-Teglund A., Haque K.N., Hammarstrom L. Intravenous polyclonal IgM-enriched immunoglobulin therapy in sepsis: A review of clinical efficacy in relation to microbiological aetiology and severity of sepsis // J. Intern. Med. – 2006. – Vol. 260. – P. 509–516.
24. Schefold J.C., Hasper D., Volk H.D., Reinke P. Sepsis: Time has come to focus on the later stages // Med. Hypotheses. – 2008. – Vol. 71. – P. 203–208.
25. Shapiro N.I., Howell M., Talmor D. et al. Implementation and Outcomes of the Mutliple Urgent Sepsis Therapies (MUST) Protocol // Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 34, №4. – P. 1025–1032.
26. Stilianos K., Athina K., Dimitrios T. et al. Refractory septic shock: Efficacy and safety of very high doses of norepinephrine // Exp. Clin. Pharmacol. – 2006. – Vol. 28, №5. – P. 307.
27. Turgeon A.F., Hutton B., Fergusson D.A. et al. Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis // Ann. Intern. Med. – 2007. – Vol. 146, №3. – P. 193–203.
28. Werdan K., Pilz G., Bujdoso O. et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №12. – P. 2693–2701.
29. Werdan K. Mirror, mirror on the wall, which is the fairest meta-analysis of all- // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №12. – P. 2852–2854.
30. Xiao H., Siddiqui J., Remick D.G. Mechanisms of Mortality in Early and Late Sepsis // Infection And Immunity. – 2006. – Vol. 74, №9. – P. 5227–5235.
* * *
/thumbs/widget_ONS2010_5-6_7694cf3229f7d4a98b73c8c1dc731ba3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_4_2eea89efe6f463ff6d5fb9a19f715925.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_3_31abbc2d222645c11dd9ce78f44113a3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_2_ff70db202279fa75fd9b23c90b397bc3.jpg)
/thumbs/widget_ONS2010_1_c77aa320abb32ed07ffb7749a8310141.jpg)
