Серцево-легенева реанімація: новітні напрямки досліджень

Унаслідок збільшення тривалості життя населення та інших факторів кількість випадків раптової зупинки серця (РЗС) щороку зростає і зараз в США досягає 350 тис., що підкреслює значимість цієї медико-соціальної проблеми [1]. Основні принципи проведення серцево-легеневої реанімації (СЛР) були сформульовані вже понад півстоліття тому і вже присвячено сотні досліджень. Незважаючи на це, у більшості розвинених країн частота успішного проведення СЛР не перевищує 40%, а довгострокове виживання у хворих після зупинки серця – 5% [2]. Незадовільні результати СЛР дають поштовх для постійного продовження наукових досліджень як за традиційними напрямками реанімаційних заходів (алгоритм АВС), так і новими – проведення тромболітичної терапії. У виборі напрямків дослідження, спрямованих на підвищення ефективності методів СЛР, слід враховувати ряд важливих факторів:
• більше половини РЗС зумовлені порушенням серцевого ритму внаслідок інфаркту міокарда чи тромбоемболії легеневої артерії; 
• успіх заходів СЛР передусім залежить від строків проведення дефібриляції та ефективності непрямого масажу серця;
• свідки події зупинки серця мають низьку обізнаність та незадовільні практичні навички щодо методів проведення СЛР; 
• серед хворих, у яких під час СЛР відновлено діяльність серця, більшість помирає протягом перших трьох діб від постреанімаційної дисфункції міокарда.
Враховуючи перелічені фактори, в останні роки зусилля вчених були спрямовані на організаційні заходи та пошук новітніх напрямків проведення СЛР.
Організаційні заходи дозволяють пришвидшити надання невідкладної медичної допомоги як непрофесіоналами (очевидцями події), так і професіоналами немедиками (поліцейськими, пожежниками, охоронцями тощо), які володіють прийомами проведення дефібриляції, і підвищити первинне (короткострокове) виживання хворих. До цих заходів належать:
• підвищення якості проведення СЛР очевидцями події за допомогою освітніх програм, диспетчерської служби, яка цілодобово надає інструкції з виконання прийомів СЛР;
• прискорення проведення дефібриляції за рахунок оснащення дефібриляторами громадських місць (аеропортів, супермаркетів, казино тощо), а також поліцейських та пожежних машин.
Пошук більш ефективних методів проведення СЛР спрямований на:
• підвищення ефективності непрямого масажу безперервністю його проведення (зменшення перерв під час дихання рот до рота);
• зменшення післяреанімаційної дисфункції міокарда серця за рахунок застосування медикаментозних засобів, які менше виснажують міокард;
• застосування під час СЛР етіотропних засобів, які впливають на причини виникнення зупинки серця (тромболітична терапія).
Мета даної публікації – окреслення саме цих напрямків.

Штучна вентиляція легень (ШВЛ) під час СЛР – дихати чи не дихати? 
На сьогодні піддається сумніву один із постулатів СРЛ – необхідність раннього та інтенсивного проведення ШВЛ. Для цього існує ряд фізіологічних передумов: 
• у перші хвилини після зупинки серця значно знижуються респіраторні потреби внаслідок зменшення продукції СО₂ тканинами і зменшення доставки СО₂ від тканин до легень;
• зниження респіраторних потреб у перші хвилини після зупинки серця можуть бути компенсовані наявністю в організмі хворого певних запасів кисню та агонального типу дихання – гаспінг;
• під час компресій грудної клітки відбувається газообмін за принципами високочастотної ШВЛ;
• припинення компресій грудної клітки на час проведення дихання рот до рота призводить до критичного уповільнення мозкового та коронарного кровотоку;
• вдування газу в дихальні шляхи підвищує внутрішньоплевральний тиск і зменшує величину венозного повернення до серця;
• необхідність виконувати штучне дихання рот до рота – одна з основних причин небажання проводити СЛР особами, що перебувають на місці пригоди.

Всі ці передумови вказують на те, що при проведенні СЛР одним реаніматором зменшення частоти та глибини штучних вдихів може сприяти покращенню її результатів. Головним чинником такого поліпшення є не потенційні несприятливі ефекти ШВЛ, а збільшення кількості та, відповідно, підвищення ефективності компресій грудної клітки. Це підтверджено результатами дослідження, в якому СЛР виконували очевидці події за інструкціями, наданими за телефоном [3]. Було встановлено, що в тій групі, де рекомендували проводити виключно масаж серця, інструкції виконувалися швидше і точніше, ніж у групі, де СЛР виконували за стандартною схемою. Крім того, в групі, де штучне дихання до приїзду медичної бригади не проводили, відмічалась тенденція до покращення показника виживання хворих. 
Після появи даних про те, що зменшення частоти дихання супроводжується поліпшенням результатів СРЛ, з 2000 р. європейською Радою з ресусцитації співвідношення 15:2 рекомендується використовувати при проведенні СЛР як однією, так і двома особами [4, 5]. Проте навіть таке співвідношення не забезпечує належної кількості компресій за хвилину. Так, при проведенні масажу з частотою до 120 компресій за хвилину (що перевищує рекомендовану частоту – 100 за хвилину) в результаті перерви на проведення штучного дихання та аналіз серцевого ритму після дефібриляції, сумарна кількість компресій за хвилину зменшувалась до 38 [6]. Тому співвідношення компресій та дихання продовжували змінювати на користь компресій. 
У 2003 р. Національна академія невідкладної допомоги (США) видала інструкцію для диспетчерів, які надають телефонні консультації непрофесіоналам, що проводять СЛР на місці пригоди [7]. Перші 4 хвилини вони інструктують реаніматора про те, як проводити лише компресії грудної клітки (близько 400 компресій підряд), потім щохвилини – по два вдихи після кожних 100 компресій. Тобто рекомендоване співвідношення – 100:2. Виключення становлять діти та особи, в яких зупинка серця наступає вторинно внаслідок дихальної недостатності чи травми. В таких випадках рекомендують традиційне співвідношення компресій і дихання – 15:2 [7].
Новий міжнародний консенсус з СЛР (Рада з ресусцитації, грудень 2005 р.) при проведенні СРЛ рекомендує у дорослих використовувати співвідношення компресій до вентиляції 30:2 як однією, так і двома особами, і не рекомендують проводити штучних дихань до початку компресій [8].
У дітей один реаніматор має проводити СЛР зі співвідношенням компресій до вентиляції 30:2, а два реаніматори – зі співвідношенням 15:2.
Разом з тим доказова база щодо тих чи інших рекомендацій з вибору співвідношення компресій і вентиляції не достатня для того, щоб вважати їх стандартами лікування. Це стосується як загальноприйнятих схем СРЛ (5:1, якщо реанімацію проводить одна особа, та 15:2, якщо дві), так і новітніх, де вентиляцію рекомендують проводити значно рідше, що дає змогу особам, які проводять реанімацію, самостійно обирати методику з урахуванням свого клінічного досвіду та обставин, в яких проводять СРЛ. Більшість дослідників погоджуються в одному: при можливості слід якомога раніше розпочати інгаляцію 100% киснем.

Послідовність виконання процедури дефібриляції та компресій грудної клітки 
Рекомендована послідовність виконання дефібриляції та компресій грудної клітки, головних маніпуляцій, які відновлюють серцевий ритм, теж зазнала деяких змін [9]. Загалом ці рекомендації спрямовані на зменшення у хворого кількості дефібриляцій та збільшення компресій. Так, коли надання професійної допомоги затримується на 4-5 хв, компресії можна проводити протягом 3-х хв перед спробою проведення дефібриляції. Слід зазначити, що ця рекомендація стосується, передусім, розвинених країн, де дефібрилятор нерідко доступний особам, які проводять СРЛ ще до приїзду бригади швидкої допомоги.
Компресії слід проводити протягом 2-х хв після дефібриляції навіть за відновлення серцевого ритму для підвищення серцевого викиду і зменшення навантаження на міокард. Якщо після дефібриляції ритм не відновлено, другий і подальші розряди слід проводити тільки після додаткових циклів компресій.

Зменшення післяреанімаційної дисфункції міокарда 
Вже майже півстоліття адреналін залишається медикаментозним засобом вибору під час проведення СЛР. Більше того, на початку 90-х років минулого століття значні надії на покращення результатів СЛР пов’язували із застосуванням високих доз адреналіну. Фізіологічним обгрунтуванням був той факт, що вирішальне значення в ефективності відновлення циркуляції відіграє α-адреноміметичний ефект адреналіну, який максимально проявляється при застосуванні високих доз цього препарату. Саме стимуляція α-адренергічних рецепторів за рахунок виникнення периферичного вазоспаму сприяє підвищенню артеріального тиску і, відповідно, коронарного кровотоку. Результати ж двох масштабних досліджень підтвердили, що хоча реанімація була успішною приблизно у чверті випадків, виживання на момент виписки зі стаціонару становило 4-4,5% [10, 11]. Незадовільні результати при високодозовій реанімації зумовлені виснажливим впливом адреналіну на міокард переважно за рахунок β-адреноміметичного ефекту. Це спонукало до пошуку нових медикаментозних засобів, які так само ефективно, як і адреналін, підвищують коронарний перфузійний тиск і відновлюють серцеву діяльність, але не викликають постреанімаційну дисфункцію міокарда. 
Як альтернатива адреналіну найбільш перспективним засобом вважався вазопресин, який було навіть включено до керівництва з СЛР Американської асоціації cерця (American Heart Association, 2000). Проте виявилось, що вазоконстриктивний ефект препарату занадто потужний та тривалий і призводить до значного підвищення постнавантаження та зниження серцевого викиду. В результаті нещодавно проведене дослідження не змогло підтвердити переваги вазопресину над адреналіном щодо покращення виживання хворих [12]. 
На сьогодні пошуки оптимального вазопресора ведуться серед селективних агоністів α-адренорецепторів. Виявлено, що агоністи α-2в-адренорецепторів мають переважно периферичний вазоконстриктивний ефект. На відміну від α-1-агоністів, вони не мають несприятливого впливу на міокард і, на відміну від α-2b-агоністів, не проявляють центрального симпатолітичного ефекту, який характерний для клофеліну [13]. Застосування у експериментальних тварин селективного α-2b-агоніста α-метилнорепінефрину супроводжується ефективнішим відновленням кровообігу і меншою кількістю постреанімаційних ускладнень у порівнянні з адреналіном та вазопресином [14]. Проте для впровадження у практику селективних α-2b-агоністів необхідне підтвердження їх ефективності в клінічних дослідженнях. 
Несприятливі ефекти адренергічної стимуляції були виявлені в експериментальному дослідженні, де тваринам, розподіленим на групи, під час реанімації вводили адреналін, а також його комбінацію з β-адреноблокатором, α-1-адреноблокатором, а також комбінацією β-адреноблокатора і α-1-адреноблокатора. Найгіршим був результат СЛР при застосуванні адреналіну самостійно, найкращим – при його комбінації з β- і α-1-адреноблокаторами [1]. 
Окрім вазопресорів, які підвищують коронарний перфузійний тиск, і стимуляторів β-адренорецепторів (добутамін), до засобів, які підвищують скоротливість міокарда, відносять так звані кальцієві сенситайзери. Таким препаратом є левостимедан, який, на відміну від β-агоністів, не порушує розслаблення міокарда. За рахунок відкриття К-АТФазних каналів він зменшує постнавантаження і тим самим проявляє антиішемічний ефект [15]. Зараз цей засіб проходить перші фази клінічних випробувань.
Інший метод захисту міокарда – індукція стану гібернації, коли у відповідь на ішемію міокарда різко знижується його метаболічна активність і підвищується толерантність до енергодефіциту. Стан гібернації міокарда пов’язаний з активацією Δ-опіоїдних рецепторів. Дослідження, проведене на експериментальних моделях, виявило, що зменшення вираженості ішемії та розміру інфаркту міокарда, пов’язане з активацією Δ-опіоїдних рецепторів, досягається при застосуванні як опіоїдних агоністів (фентаніл), так і агоніст-антагоністів (бупренорфін, пентазоцин) [16, 17]. Проте потенційний гіпотензивний ефект опіоїдів суттєво обмежує їхні перспективи при СЛР.

Тромболітична терапія під час СЛР 
Відомо, що коронарний тромбоз чи тромбоемболію легеневої артерії зумовлюють 50-70% зупинок серця [18]. Тромболітична терапія вже понад 10 років вважається ефективним етіотропним лікуванням як інфаркту міокарда, так і тромбоемболії легеневої артерії [19, 20]. Зважаючи на ці факти, потрібно знати про існування вагомих передумов при дослідженні ефективності застосування тромболітичної терапії після РЗС [21]. 
Є декілька механізмів, які сприяють ефективному застосуванню тромболітичної терапії під час проведення СЛР у хворих з РЗС. По-перше, тромболітики специфічно розчиняють тромби в коронарних судинах і тромботичні емболи у легеневій артерії. Причому проведення компресій грудної клітки може посилювати їх тромболітичний ефект за рахунок механічної фрагментації тромбу [22]. По-друге, після зупинки серця часто відмічається недостатність мікроциркуляторної реперфузії, яку ще називають феноменом відсутності потоку (no-reflow). Ці мікроциркуляторні ефекти пов’язані в основному з лейкоцит-ендотеліновими взаємодіями і наступною активацією коагуляції [23]. У таких випадках значна активація коагуляції не урівноважується достатньою активацією ендогенного фібринолізу, тому може бути обгрунтованим введення екзогенного тромболітика [24]. Головним обмеженням широкого застосування тромболітиків є потенційний ризик розвитку тяжких кровотеч. Найбільш значимі серед них – внутрішньокраніальні та внутрішньоторакальні кровотечі, а також інші системні, які супроводжуються значною крововтратою. Проте опубліковані на сьогоднішній день результати досліджень тромболітичної терапії як у стаціонарі, так і на догоспітальному етапі, свідчать, що ризик кровотечі не перевершує потенційну користь тромболізису. 
Декілька досліджень тромболітичної терапії на госпітальному етапі підтвердили тенденцію до підвищення частоти відновлення спонтанної циркуляції і певне покращення довгострокових результатів лікування [25, 26]. Метааналіз 7-ми досліджень (133 пацієнта) встановив, що довгострокове виживання після застосування тромболітиків становило приблизно 20%, це перевищувало такий показник при застосуванні традиційної терапії (приблизно 15%) [21]. Середня частота пов’язаних з СЛР кровотеч при проведенні тромболізису в станціонарі становила близько 7%. 
При застосуванні тромболізису на догоспітальному етапі (4 дослідження, 299 пацієнтів) довгострокове виживання становило 13% [21]. Враховуючи те, що прогноз СЛР на догоспітальному етапі, як правило, несприятливий (довгострокове виживання – близько 5% у дослідженні СЛР понад у 6 тис. хворих), такі результати можна вважати обнадійливими [2]. Проте кожне з окремо проведених досліджень було неспроможним виявити достовірне покращення результатів лікування. Крім того, деякі з них не дозволяли уникнути упередженості. Тому більшість авторів схиляються до думки, що доказова база ефективності тромболітичної терапії під час СЛР недостатня для рекомендацій щодо рутинного застосування цього методу. 
Частота кровотеч, пов’язаних з проведенням тромболізису під час СЛР, на догоспітальному етапі була низькою – 2%, це свідчить про те, що тромболізис не призводить до значного підвищення ризику виникнення цього ускладнення [2]. 
Для остаточного визначення ефективності тромболізису у хворих з РЗС розпочато велике рандомізоване подвійне-сліпе плацебо контрольоване дослідження, під час якого планується проаналізувати 30-денне виживання і неврологічний статус після застосування тромболітика/ плацебо на догоспітальному етапі приблизно в тисячі хворих. 

Холодова гібернація для відстроченої СЛР – перспектива майбутнього
Хоча травма і не є головною причиною зупинки серця на догоспітальному етапі, однак продовжує залишатися досить суттєвою. У разі зупинки серця на фоні значного знекровлення, викликаного розривом серця, аорти чи крупної артерії, проведення традиційної СЛР неефективне навіть при накладенні затискача на аорту чи введення та роздування балону, який перекриває аорту вище рівня розриву [27]. На сьогодні немає ефективних реанімаційних заходів, які могли б поліпшити виживання у пацієнтів із зупинкою серця на фоні масивних анатомічних ушкоджень і крововтрати. 
Тому батько сучасної СРЛ П. Сафар у 1984 р. запропонував концепцію збереження органів та тканин організму при зупинці серця на фоні значного знекровлення. Це дає змогу виграти час на транспортування хворого і проведення хірургічної операції, або початку проведення подовженого штучного кровообігу [28]. Суть методу полягає у швидкому охолодженні мозку та серця шляхом перфузії льодяним розчином, що дозволяє зберегти їхню життєздатність. Після відновлення цілісності судин пацієнта поступово зігрівають, проводять реанімаційні заходи і відновлюють життєдіяльність.
Слід зазначити, що вперше метод відстроченої реанімації було успішно застосовано у СРСР колективом, який очолив визнаний основоположник реаніматології Володимир Олександрович Неговський. Як зазначає професор Є. Ніколаєв у книзі, присвяченій академіку В.О. Неговському, на симпозіумі з гіпотермії при термінальних станах, який проходив Москві у вересні 1964 р., було продемонстровано відновлення життєдіяльності у собаки після клінічної смерті, що тривала більше 2-х годин [29]. У присутності понад 400 делегатів з 11 країн тварині була індукована електричним струмом зупинка серця, після чого ввели в стан гіпотермії. Реанімаційні заходи були розпочаті через 2 години, проте виявилися успішними.
На сьогодні методи холодової гібернації та відстроченої реанімації випробовують на експериментальних моделях. Встановлено, що застосування екстремальної гіпотермії (температура тіла – 10 °С) супроводжується меншим неврологічним дефіцитом у собак, які перенесли 2-годинну зупинку серця, у порівнянні з глибокою гіпотермією (температура тіла – 15 °С) [30]. Для швидкого досягнення вкрай низької температури тіла у собак проводили нагнітання в аорту значних об’ємів (100 мл/кг та більше) льодяних сольових розчинів (2 °С) [31]. Окрім швидкості охолодження та температури організму, під час зупинки серця виживання залежить і від швидкості зігрівання. Під час проведення досліджень на свинях виявлено, що після екстремальної гіпотермії найкраще виживання відмічалося при зігріванні зі швидкістю 0,5 °С/хв [32]. Після зігрівання та відновлення спонтанної циркуляції кращі неврологічні наслідки відмічалися при застосуванні в якості інфузійної терапії колоїдів у поєднанні з гіпертонічними розчинами NaCl [33].
Окрім значної травми та поранень, методи гібернації та відстроченої реанімації можуть застосовуватися при отруєннях сильнодіючими токсинами. У таких випадках проведення традиційної СРЛ могло б сприяти розповсюдженню токсинів в організмі та виникненню непоправних змін. Тому час, який вдається виграти під час використання цих методів, дав би змогу застосувати комплекс еферентних методів детоксикації.
Таким чином, методи гібернації та відстроченої реанімації все ще перебувають на етапі експериментальних досліджень, а проведення клінічних досліджень планується лише у перспективі. Однак сподівання на ефективність цього методу як учених, так і деяких пересічних громадян значно випереджають наявну наукову базу. Нині вже доступні послуги зі збереження тіл невиліковно хворих людей шляхом заморожування для надання їм шансу на одужання при застосуванні новітніх технологій майбутнього, які дали б змогу лікувати ці хвороби. Такий проект реалізується, зокрема, у наукових цілях безприбутковою Фундацією збільшення тривалості життя «Алкор» (Alcor Life Extension Foundation; www.alcor.org). Використовуючи складну технологію, організм в умовах гіпотермії насичують кріопротекторами, які не дозволяють формуватися кристалам льоду і ушкоджувати клітини в умовах наднизьких температур. Потім тіло заморожують, застосовуючи рідкий азот, при температурі -196 °С і зберігають у таких умовах. У результаті заморожування на фоні кріопротекторів у тканинах відбувається процес вертилізації (формування речовини на зразок скла), при якому припиняються будь-які хімічні реакції. Слід зазначити, що такий процес зберігання поки що не досконалий, оскільки при температурі -196 °С у певних тканинах та органах формуються спонтанні мікротріщини та мікропереломи. За наявних технологій перспективи успішної реанімації після заморожування все ще виглядають примарними.

Постреанімаційна хвороба
Загальновідомо, що навіть після успішної реанімації хворий тривалий час перебуває в критичному стані. Вперше цей стан детально описав академік В.О. Неговський і увів термін «постреанімаційна хвороба» [34, 35]. Він характеризується наростаючими метаболічними порушеннями та синдромом поліорганної недостатності (СПОН). Серед інших порушень провідними є післяреанімаційна дисфункція міокарда та центральної нервової системи. Саме вони визначають високу ранню післяреанімаційну летальність. Поряд з такими факторами, як пізній початок СЛР та неефективність компресій, однією з причин цих дисфункцій є неефективність механізмів централізації кровообігу, яка може бути зумовленою конституціональною недостатністю симпато-адреналової системи та наднирків. Недостатність наднирників є частим симптомом після успішної реанімації і асоціюється з несприятливими наслідками, проте ефективність рутинного застосування екзогенних кортикостероїдів при СРЛ поки що не доведена [36]. 
Якщо під час СЛР та після неї, навпаки, виникає надмірна вазоконстрикція та централізація кровообігу, то в післяреанімаційному періоді превалюють порушення функції шокових органів (нирок, печінки, кишечника). У випадку, коли хворий виживає протягом перших 2-3-х діб і все ще перебуває у критичному стані, ступінь тяжкості органної дисфункції та його виживання багато в чому залежать від ступеня активації апоптозу та розвитку септичних ускладнень. 
Незважаючи на десятиліття інтенсивних досліджень, все ще не розроблено ефективного специфічного лікування післяреанімаційної хвороби та СПОН. Ще переконливо не доведено ефективності жодного з так званих протекторів, застосування яких після впливу вираженої ішемії могло б зменшити дисфункцію того чи іншого органа. Проте рання діагностика та швидка корекція артеріальної гіпотензії, гіпоксемії, підвищеного внутрішньочерепного тиску та профілактика таких ускладнень, як синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, нозокоміальна пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром тощо є заходами поліпшення виживання, ефективність яких доведена найбільш переконливо.

Висновки 
1. РЗС стає дедалі важливішою медико-соціальною проблемою.
2. Покращення результатів СЛР потребує:
• постійного ознайомлення лікарів з новітніми науковими розробками (система безперервної післядипломної підготовки);
• впровадження в клінічну практику методів лікування, ефективність яких доведена найбільш переконливо (доказова медицина);
• навчання прийомам СЛР персоналу, який найчастіше стикається з РЗС;
• забезпечення цього персоналу обладнанням для надання першої допомоги (дефібрилятори, кисень, медикаменти).

Література
1.Weil M.H., Tang W., Sun S. (2005) New options for pharmacological management of cardiac resuscitation. In: JL Vincent (Ed.) Intensive Care. Year book. – p. 280-289. 
2. Stiell I.G., Wells G.A., Spaite D.W. et al. (2004) Advanced cardiac life support in out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med, 351: 647-656.
3. Hallstrom A., Cobb L., Jonson E., Coppas M. (2000) Cardiopulmonary resuscitation by chest compression alone or with mouth-mouth ventilation. N Engl J Med, 342: 1546-1553.
4. Van Hosyweghen R.J., Bossert L.L., Mullie A. et al (1993) Quality and efficiency of bystander CPR. Resuscitation, 26: 47-52.
5. Delatorre F., Nodal J., Robertson S. et al. (2001) European Resuscitation Council Guidelines 2000 for adult advanced life support. Resuscitation, 48: 211-221.
6. Whitfield R., Colquhoun M., Chamberlain D. et al. (2005) The Department of Health national defibrillator programme: analysis of downloads from 250 deployments of public access defibrillators. Resuscitation, 64: 269-77.
7. Wiggington J.G., Roppopolo L.P., Pepe P.L. (2005) Cardiopulmonary resuscitation (CPR) instructions provided by emergency medical dispatchers. In: JL Vincent (Ed.) Intensive Care. Year book, p. 280-289.
8. New international consensus on cardiopulmonary resuscitation BMJ 2005; 331: 1281-1282.
9. Nolan J.P., Baskett P.J.F. eds. (2005) European Resuscitation Council guidelines for resuscitation 2005. Resuscitation, 67 (suppl): S1-190.
10. Stiell I.G., Herbert P.C., Weitzman B.N. (1992) High dose epinephrine in adult cardiac arrest. N Engl J Med, 327: 1045-1050. 
11. Brown C.G., Martin D.R., Pepe P.E. (1992) A comparison of standard-dose and high-dose epinephrine in cardiac arrest outside the hospital. N Engl J Med, 327: 1051-1055.
12. Wenzel V., Krismer A.C., Arntz H.R. et al. (2004) A comparison of vasopressin and epinephrine for out-of-hospital 
cardiopulmonary resuscitation. N Eng J Med, 350: 105-113.
13. Kable J.W., Murin L.C., Bylund D.B. (2000) In vivo gene modification elucidates subtypespecific function of a2-adrenergic receptors. J Pharmacol Exper Ther 293(1):1.
14. Klouche K., Weil M.H., Tang W. et al. (2002) A selective a2-adrenergic agonist for cardiac resuscitation. J Lab Clin Med, 140: 27-34.
15. Kohustinkiene D.M., Pollesello P., Saris N. (2001) Levostimedane is a mitochondrial KATP channel opener. Eur J Pharmacol, 428: 311-314.
16. Benedict P.E., Benedict M.B., Su T.P. et al. (1999) Opiate drugs and delta-receptor-mediated myocardial protection. Circulation, 100: 357-360. 
17. Kato R., Foex P. (2000) Fentanyl reduces infarction but not stunning via d-opioid receptors and protein kinase C in rats. Br J Anest, 84: 608-614.
18. Spaulding S.M., Joly L.M., Rosenberg A. et al. (1997) Immediate coronary angiography in survivors out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med, 336: 1629-1633.
19. Bode C., Nordt T.K., Runge M.S. (1994) Thrombolitic therapy in acute myocardial infarction-selected recent developments. Ann Hematol 69: S35-40. 
20. Arcasoy S.M., Kreit J.W. (1999) Thrombolitic therapy of pulmomary embolism: a comprehensive review of current 
evidence. Chest 115: 1695-1707.
21. Spohr F., Botiger B.W. (2005) Trombolitic therapy during cardiopulmonary resuscitation. In: JL Vincent (Ed.) Intensive Care. Year book, p. 290-297.
22. Padosh S.A., Motsh J., Bottigr B.W. (2002) Thrombolysis during cardiopulmonary resuscitation. Anaesthesist, 51: 516-532.
23. Fisher M., Bottiger B.W., Popov-Cenic S. et al. (1996) Thrombolysis using plasminogen activator and heparin reduces cerebral no-reflow after resuscitation from cardiac arrest: an experimental study in cat. Intensive Care Med, 22: 1214-1223.
24. Bottiger B.W., Motsch J., Bohrer H. et al. (1995) Activation of blood coagulation after cardiac arrest is not balanced adequately by activation of endogenous fibrinolysis. Circulation, 92: 2572-2578.
25. Fatovich D.M., Dob G.J., Clugston R.A. (2004) A pilot randomized trial of thrombolysis in cardiac arrest (The TICA trial) Resuscitation 61: 309-313.
26. Kleinder D.M., Freguson K.L., King K. et al. (2003) Empiric tenecteplase in cardiac arrest refractory to standard advanced cardiac life support interventions. Circulation 108 (Suppl IV): 318-319. 
27. Manning J.E., Katz L.M., Pearce L.B. (2001) Selective aortic arch perfusion with hemoglobin-based oxygen carrier-201 for resuscitation from exsanguinationg cardiac arrest in swine. Crit Care Med, 29: 2067: 2074.
28. Safar P., Behringer W., Bottiger B.W., Sterz F. (2002) Cerebral resuscitation potentials for cardiac arrest. Crit Care Med, 30: S140-4.
29. Алексеева А.В., Болякина Г.К., Волкова В.В. и др. Padre della reanimacione. М.: МИЛТА-ПКП ГИТ. – 2004. – 196 с.
30. Tisherman S.A., Safar P., Radovsky A. et al. (1991) Profound hypothermia (less than 10 degrees C) compared with deep hypothermia (15 degrees C) improves neurologic outcome in dogs after two hours circulatory arrest induced to enable resuscitative surgery. J Trauma, 31: 1051-1061.
31. Behringer W., Safar P., Wu X. et al. (2001) Delayed intraischemic aortic cold flush for preservation during prolonged aortic arrest in dogs. Crit Care Med, 29 (Suppl): A17-52.
32. Alam H.B., Rhee P., Honma K. et al. (2006) Does the Rate of Rewarming from Profound Hypothermic Arrest Influence the Outcome in a Swine Model of Lethal Hemorrhage? J Trauma. 60 (1): 134-146.
33. Kaakinen T., Alaoja H., Heikkinen J. et al. (2006) Hypertonic saline dextran improves outcome after hypothermic circulatory arrest: a study in a surviving porcine model. Ann Thorac Surg. 81 (1): 183-90.
34. Negovsky V.A. (1972) The second step in resuscitation the treatment of «post-resuscitation disease». Resuscitation Vol 1. 
№ 1: 1-7. 
35. Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. М.: Медицина. – 1979. – 383 с.
36. Pene F., Hyvernat H., Mallet V. et al. (2005) Prognostic value of relative adrenal insufficiency after out-of-hospital cardiac arrest. Med, 31(5): 627-33.