Транексамовая кислота – современный золотой стандарт интенсивной терапии периоперационной и травматической кровопотери

Транексамовая кислота представляет собой синтетическое производное аминокислоты лизин, является гемостатическим препарaтом и относится к антифибринолитическим средствам. Впервые она была введена в медицинскую практику в Швеции в 1969 году [1].

Транексамовая кислота включена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в перечень основных лекарственных средств [2].

Рис. 1. Механизм действия транексамовой кислоты (http://www.mif-ua.com/media/uploads/arhiv/ nmif/2017/10(622)/17-3.jpg)

Рис. 1. Механизм действия транексамовой кислоты (http://www.mif-ua.com/media/uploads/arhiv/ nmif/2017/10(622)/17-3.jpg)

Антифибринолитическое действие транексамовой кислоты заключается в обратимом блокировании участков связывания лизина на молекуле плазминогена, что предотвращает его превращение в фибринолизин (плазмин), а также препятствует соединению плазмина и тканевого активатора плазминогена с фибрином. Вследствие этого происходит подавление деградации фибрина (рис. 1). В дополнение к этому, транексамовая кислота усиливает синтез коллагена, что способствует сохранению фибринового матрикса и увеличивает прочность тромба. Вместе оба перечисленных эффекта транексамовой кислоты способствуют стабилизации тромба. Транексамовая кислота обладает местным и системным гемостатическим эффектом при кровотечениях, связанных с повышенной активностью фибринолиза. Помимо антифибринолитического действия, транексамовая кислота нормализует функцию тромбоцитов и проницаемость капилляров [1, 3].

Показанием для неотложного применения транексамовой кислоты является кровотечение или риск кровотечения при усилении общего (тяжелые травмы, обширные оперативные вмешательства, послеродовые кровотечения, злокачественные новообразования, заболевания печени) и местного фибринолиза (маточные, носовые, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, кровотечения после простатэктомии, тонзиллэктомии, посттравматическая гифема).

Транексамовая кислота хорошо переносится. Побочные эффекты при применении транексамовой кислоты возникают редко и ограничиваются в основном тошнотой, рвотой, диареей, аллергией, в единичных случаях – ортостатическим коллапсом. При длительном применении имеется теоретический риск увеличения вероятности тромбообразования, наподобие тромбоза глубоких вен, как и в результате приема любого другого ингибитора фибринолиза.

7 ноября 2017 года опубликованы результаты исследования влияния задержки введения транексамовой кислоты на ее эффективность при массивном кровотечении [4, 5].

Проведен мета-анализ рандомизированных исследований с 1 января 1946 г. по 7 апреля 2017 г. с участием более 1000 пациентов, посвященных оценке эффекта антифибринолитиков при острых массивных кровотечениях. Первичным показателем эффективности было предотвращение смертельного исхода от кровотечения. Исследовано влияние задержки лечения на его эффективность.

Получены данные о 40 138 пациентах (острое тяжелое травматическое и послеродовое кровотечение). Выявлено 3558 смертельных исходов, из которых 40% произошли от кровотечения. Большинство (63%) смертей от кровотечения произошло в течение 12 часов после его начала. Смертность в результате послеродового кровотечения достигала пика через 2-3 часа после родов. Транексамовая кислота значительно увеличивала общую выживаемость при кровотечении (р = 0,001), вне зависимости от его источника.

Рис. 2. Влияние задержки введения транексамовой кислоты на ее эффективность при массивном кровотечении (http://9thcall.ru/2017/11/10/txa/)

Рис. 2. Влияние задержки введения транексамовой кислоты на ее эффективность при массивном кровотечении (http://9thcall.ru/2017/11/10/txa/)

Задержка лечения снижала его эффективность (p < 0,0001). Незамедлительное лечение улучшало выживаемость более чем на 70% (p < 0,0001). Выживаемость снижалась на 10% на каждые 15 минут отсрочки введения транексамовой кислоты. Введение транексамовой кислоты позже 3 часов от начала кровотечения не приносило никакой пользы (рис. 2). Частота окклюзионных сосудистых осложнений при лечении транексамовой кислотой не повышалась вне зависимости от источника кровотечения (p = 0,5956). Отсрочка введения не влияла на окклюзионные осложнения.

Выводы исследования: смерть от кровотечения происходит вскоре после его начала, и даже небольшая задержка применения транексамовой кислоты снижает эффективность лечения. Необходимы дальнейшие исследования для углубления понимания механизма действия транексамовой кислоты [4].

26 апреля 2017 года опубликованы результаты исследования WOMAN (World Maternal Antifibrinolytic Trial), посвященного эффективности транексамовой кислоты при послеродовых кровотечениях (ПРК) [6, 7]. Данные были собраны в результате глобального исследования, охватившего более 20 000 женщин в 21 стране мира. В основном это были страны Африки и Азии, а также Албания, Великобритания и Колумбия.

Женщины с диагнозом ПРК, установленным с марта 2010 по апрель 2016 года в 193 клиниках, задействованные в исследовании, были рандомизированы для внутривенного введения 1 г транексамовой кислоты либо плацебо в дополнение к традиционной терапии. Если кровотечение продолжалось через 30 минут после введения первой дозы или прекращалось и возобновлялось в следующие 24 часа, вводилась вторая доза (транексамовая кислота или плацебо).

От кровотечения умерли 1,5% женщин, которым вводили транексамовую кислоту, против 1,9 % женщин, получавших плацебо. Различия между группами были еще больше при введении препарата в течение первых 3 часов кровотечения: 1,2 % смертей в группе транексамовой кислоты против 1,7 % в группе плацебо.

Таким образом, исследование показало, что частота летальных исходов при раннем использовании транексамовой кислоты сократилась почти на треть [6]. Также было отмечено снижение частоты лапаротомий для контроля кровотечений в группе транексамовой кислоты по сравнению с группой плацебо: 0,8 % против 1,3 % соответственно. Смертность от других причин (в том числе тромбоэмболии легочной артерии, полиорганной недостаточности, сепсиса и эклампсии), а также количество гистерэктомий в группах не различались.

Транексамовую кислоту следует вводить в дозе 1 г в 10 мл (100 мг/мл) внутривенно со скоростью 1 мл в минуту (то есть в течение 10 минут); вторую дозу – 1 г внутривенно вводят, если кровотечение не прекращается через 30 минут. Продолжается изучение возможности других путей введения транексамовой кислоты.

Применение транексамовой кислоты при кровотечениях различного генеза входит во все современные рекомендации по интенсивной терапии кровотечений.

Британские рекомендации 2015 г. и 2016 г. [9, 10] требуют использовать транексамовую кислоту внутривенно, как только будет возможно, при активном или подозреваемом кровотечении на догоспитальном и госпитальном этапах, во время операции у взрослых при предполагае­мой кровопотере более 500 мл и у детей – при предполагаемой кровопотере более 10% объема циркулирующей крови (ОЦК), а также не использовать транексамовую кислоту позже 3 часов от момента травмы при отсутствии очевидного фибринолиза.

Согласно рекомендациям тактической медицины США [11], если у пострадавшего ожидается массивная кровопотеря, транексамовую кислоту вводят внутривенно – 1 г транексамовой кислоты в 100 мл физиологического раствора или лактата Рингера как можно скорее, но не позднее, чем через 3 часа после травмы. Второе введение – 1 г транексамовой кислоты после инфузии коллоида (Hextend) или другой жидкости.

• При применении транексамовой кислоты рекомендуют дозу 20-25 мг/кг. 1A
• Рекомендуют рассмотреть возможность введения транексамовой кислоты до операции аортокоронарного шунтирования. 1A
• Транексамовая кислота снижает частоту поздних кровотечений после конизации шейки матки. B
• Транексамовая кислота уменьшает периоперационное кровотечение в гинекологической хирургии рака. C
• Рекомендуют назначение транексамовой кислоты при акушерских кровотечениях для уменьшения кровопотери, продолжительности кровотечения и количества переливаемых единиц крови. 1B
• Введение транексамовой кислоты должно быть рассмотрено до операции кесарева сечения. 2C
• Назначение транексамовой кислоты показано при дородовом кровотечении. 2B
• Рекомендуют использование транексамовой кислоты при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава, эндопротезировании коленного сустава, а также при крупных хирургических операциях на позвоночнике. 2A
• Транексамовая кислота может способствовать возникновению гиперкоагуляции у некоторых пациентов (с предшествующими тромбоэмболическими событиями, при хирургии переломов бедра, при онкологической операции, в возрасте старше 60 лет, у женщин). Поэтому предлагают в подобных клинических ситуациях проводить индивидуальный анализ риска и пользы вместо рутинного ее использования. 2A

Также транексамовая кислота, с высокой степенью достоверности, входит в рекомендации Американского общества анестезиологов [14]:

• Используйте антифибринолитики для профилактики возможного массивного кровотечения и уменьшения гемотрансфузий.
• Транексамовая кислота уменьшает периоперационное кровотечение и необходимость гемотрансфузий. A1-B
• Нет данных в отношении частоты инсульта, инфаркта и почечного повреждения при применении транексамовой кислоты. А2-B
• Транексамовая кислота эффективна при артропластике коленного и тазобедренного суставов. A1-B

• Рекомендуют вводить транексамовую кислоту как можно раньше при наличии или риске значительного кровотечения (1 г в течение 10 минут с последующим вливанием 1 г в течение 8 часов). 1A
• Рекомендуют введение транексамовой кислоты в течение 3 часов после травмы. 1В
• Следует рассмотреть возможность введения первой дозы транексамовой кислоты по пути в больницу. 2C

Таким образом, транексамовая кислота сокращает смертность пациентов от кровотечений при родах, в периоперационном периоде и при травмах, не увеличивая риск тромботических осложнений. Транексамовая кислота должна применяться как можно раньше с момента начала кровотечения (в первые 3 часа). Стоимость транексамовой кислоты невелика, и ее применение может спасти сотни тысяч жизней в год по всему миру, что позволяет считать ее современным золотым стандартом интенсивной терапии периоперационной и травматической кровопотери.

Список литературы

1. Савустьяненко А.В. Транексамовая кислота и особенности ее применения при тяжелых менструальных кровотечениях. // Новости медицины и фармации. – № 20-22. – 2012. http://www.mif-ua.com/archive/article/34520.

2. 19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015). WHO (April 2015). // http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EML2015_8-May-15.pdf.

3. Мельник А.А. Механизм действия гемостатических лекарственных препаратов. // Новости медицины и фармации. – № 10 (622). – 2017 // http://www.mif-ua.com/archive/article_print/45090.

4. Gayet-Ageron А., Prieto-Merino D., Ker K. et al. for the Anti­fibrinolytic Trials Collaboration. Effect of treatment delay on the effectiveness and safety of antifibrinolytics in acute severe haemorrhage: a meta-analysis of individual patient-level data from 40 138 blee­ding patients. // Published Online November 7, 2017. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32455-8.

5. Транексамовая кислота: чем раньше, тем лучше. // http://9thcall.ru/2017/11/10/txa/.

6. WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. // Lancet. 2017; 389(10084): 2105-2116. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30638-4.

7. Транексамовая кислота значительно снижает смертность при послеродовых кровотечениях. // https://www.katrenstyle.ru/articles/journal/news/traneksamovaya_kislota_znachitelno_snizhaet_smertnost_priposlerodovyih_krovotecheniyah.

8. WHO recommendation on tranexamic acid for the treatment of postpartum haemorrhage. Geneva: World Health Organization; 2017. // http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/259374/1/9789241550154-eng.pdf?ua=1

9. Мajor trauma: assessment and initial management. – NICE Guideline, evidence and recommendations. National Clinical Guideline Centre, 2016. // https://www.nice.org.uk/guidance/ng39/evidence/full-guideline-2308122833.

10. Blood Transfusion. – NICE guideline, evidence and recommendations. National Clinical Guideline Centre, 2015. // https://www.nice.org.uk/guidance/ng24/documents/transfusion-full-guideline2.

11. Tactical Combat Casualty Care: Lessons and Best Practices. Handbook, Version 5 – May, 2017.

12. Kozek-Langenecker S.A., Ahmed A.B., Afshari A. et al. Mana­ge­ment of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology: First update 2016. // Eur J Anaesthesiol. 2017; 34(6): 332-395. doi: 10.1097/EJA.0000000000000630.

13. Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P. et al. Ma­na­gement of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology. // Eur J Anaesthesiol. 2013; 30(6): 270-382. doi: 10.1097/EJA.0b013e32835f4d5b.

14. American Society of Anesthesiologists Task Force on Peri­ope­ra­tive Blood Management. Practice guidelines for periopera­tive blood management: an updated report by the American Society of Anes­thesiologists Task Force on Perioperative Blood Manage­­ment. // Anesthesiology. 2015; 122(2): 241-75. doi: 10.1097/ALN.0000000000000463.

15. Rossaint R., Bouillon B., Cerny V. et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. // Crit Care. 2016; 20: 100. doi: 10.1186/s13054-016-1265-x.

16. Shakur H. et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. // Lancet. 2010; 376(9734): 23-32. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60835-5.

17. Guerriero C., Cairns J., Perel P. et al. Cost-effectiveness analysis of administering tranexamic acid to bleeding trauma patients using evidence from the CRASH-2 trial. // PLoS One. 2011; 6(5): e18987. doi: 10.1371/journal.pone.0018987.