Холестаз

При повышении содержания желчных пигментов (билирубина) в крови ткани окрашиваются в желтый цвет. Если это видно невооруженным глазом, то говорят о желтухе. Желтуха – наиболее характерный симптом при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и системы эритропоэза. Ткани и жидкости организма избирательно связывают билирубин. Интенсивно окрашиваются кожа, конъюнктива, внутренняя оболочка кровеносных сосудов, грудное молоко в период лактации, экссудат и транссудат. Слюна, слезы, желудочный сок не окрашиваются, спинномозговая и внутриглазная жидкость – редко, роговица, хрящи и нервы – не значительно. После приема внутрь некоторых химических веществ или большого количества моркови, апельсинов, мандаринов наблюдается ложная желтуха, при которой не окрашиваются слизистые оболочки, не обесцвечивается кал и не повышается уровень билирубина в крови.
Выделяют три типа истинной желтухи (табл. 1).

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха
Причины. Возникает при наследственных или приобретенных гемолитических состояниях (аутоиммунных процессах, интоксикации свинцом, мышьяком, а также у больных с инфарктом легкого, расслаивающей гематомой, сепсисом, после переливания несовместимой крови). В данном случае патологический процесс находится вне печени. При массовой гибели эритроцитов образуется значительно большее, чем в норме, количество желчных пигментов, печень не успевает их выделять, возникают задержка этих веществ, скопление в крови непрямого билирубина, не связанного с глюкуроновой кислотой, не растворимого в воде, не выделяющегося с мочой.
Клинику определяют симптомы анемии: общая слабость, быстрая утомляемость, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, одышка, учащенное сердцебиение во время физической нагрузки. Кожа, слизистые оболочки и склеры лимонного цвета, моча очень темная, кал насыщенно окрашен. Наблюдаются повышенная пигментация кожи, трофические язвы на голенях, тромбоз, гемангиомы.
При анализе периферической крови определяются признаки нормохромной анемии, количество ретикулоцитов и содержание билирубина повышено (за счет непрямой фракции). В кале увеличено количество стеркобилина, в моче – уробилина (рис. 1).

Печеночная (паренхиматозная) желтуха
Причины. Возникает в результате инфекционного или токсического поражения гепатоцитов и нарушения или полного прекращения их функционирования. Обусловлена нарушениями метаболизма, транспорта и захвата билирубина в гепатоцитах и желчных протоках (цитолитический синдром). Паренхиматозная желтуха возникает также при задержке в мельчайших внутрипеченочных протоках густой желчи (внутрипеченочный холестаз), когда развивается клиническая картина механической желтухи, но препятствия вне печени нет. Такое состояние наблюдается при некоторых видах гепатита, билиарном циррозе печени, а также при интоксикации лекарственными средствами. Желчные пигменты проникают в лимфатические сосуды и кровеносные капилляры между пораженными и частично погибающими гепатоцитами, их содержание в крови повышается. Большая часть такого билирубина дает прямую реакцию и выделяется с мочой, окрашивая ее в темный цвет. В кишечник попадает меньшее, чем обычно, количество желчных пигментов, поэтому в большинстве случаев кал светлый. Уробилиноген, синтезируемый в кишечнике, всасывается, но пораженные гепатоциты не способны расщеплять его на желчные пигменты. Поэтому количество уробилиногена в крови и моче повышается.
Причины: острый вирусный гепатит, воздействие алкоголя, лекарственных препаратов (табл. 2), химических веществ, отравление грибами, сепсис, мононуклеоз, лептоспироз, гемохроматоз, продолжительная полная обтурация желчных протоков.
На воздействие вирусов, ядов, лекарственных средств печень реагирует цитолитическим или холестатическим синдромом.
Клиника паренхиматозной желтухи во многом определяется ее этиологией (табл. 3).
Внутрипеченочный холестаз развивается при гепатитах различной этиологии: вирусном (вирусы А, С, G, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр), алкогольном, лекарственном, аутоиммунном. При острых вирусных гепатитах продромальный период продолжается 2-3 недели и проявляется постепенным нарастанием желтухи (с красноватым оттенком) на фоне слабости, утомляемости, снижения аппетита, тошноты, рвоты, боли в животе.
Печень поражают различные лекарственные препараты: психотропные (хлорпромазин, диазепам), антибактериальные (эритромицин, нитрофураны, сульфаниламидные), антидепрессанты (карбамазепин), гипогликемические (хлорпропамид, толбутамид), антиаритмические (аймалин), иммуносупрессанты (циклоспорин А), антигельминтные (тиабендазол). При прекращении приема препарата выздоровление может быть длительным, до нескольких месяцев и даже лет; в ряде случаев поражение печени прогрессирует с развитием цирроза (нитрофураны). Внутрипеченочный холестаз наблюдается при амилоидозе, тромбозе печеночных вен, застойной и шоковой печени.
Патологические процессы в печени часто сопровождаются уменьшением поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. У больных появляется упорный зуд кожы, нарастающий вместе с желтухой. Печень увеличенная, болезненная при пальпации. Нередко наблюдается геморрагический синдром и синдром мезенхимального воспаления. Наличие последнего свидетельствует о сенсибилизации иммунокомпетентных клеток и активности ретикулогистиолимфоцитарной системы. Он проявляется гипертермией, полиартралгией, спленомегалией, лимфаденопатией и узловатой эритемой.
При паренхиматозной желтухе в крови повышается содержание билирубина (за счет обеих фракций). В кале уменьшается количество стеркобилина, моча темнеет из-за попадания в нее билирубина и уробилина (рис. 2). Окончательный диагноз вирусного гепатита ставят на основании серологических и иммунологических исследований.

Внепеченочный холестаз (механическая желтуха)
Причины: обструкция желчных протоков на любом участке, от гепатоцита до большого сосочка двенадцатиперстной кишки.
Причиной обструкции могут быть конкременты общего желчного протока, рак, киста, абсцесс в головке поджелудочной железы, стеноз, опухоль большого сосочка или желчных протоков (метастазы), их посттравматические стриктуры (после операций, колика с отхождением камней) и инфекция.
Препятствие в желчевыводящих путях уменьшает ток желчи по канальцам, печеночную экскрецию воды и/или органических анионов. Давление проксимально от места обструкции повышается, когда секреторное давление в гепатоцитах достигает 250-300 мм вод. ст., компоненты желчи из межклеточных пространств попадают непосредственно в кровь. Желчь накапливается в гепатоцитах и желчевыводящих путях, а желчные кислоты, липиды, билирубин – в крови. В плазме крови повышается содержание желчных пигментов, дающих прямую реакцию. Они выделяются с мочой и окрашивают ее в темно-коричневый цвет (цвет пива). В кишечнике желчи нет, кал обесцвечен. Образование уробилиногена в кишечнике не происходит, поэтому он отсутствует и в моче. В кровь могут попадать и желчные кислоты, в плазме повышается содержание холестерина, щелочной фосфотазы. Длительный холестаз (в течение месяцев и лет) приводит к развитию билиарного цирроза.
В образовании желчи участвует ряд энергозависимых транспортных процессов: захват желчных кислот, органических и неорганических ионов, перенос их через синусоидальную мембрану внутрь клетки и через мембрану канальцев в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от нормального функционирования белков-переносчиков, встроенных в обе мембраны (в том числе Na⁺, К⁺-АТФазы, переносчиков для желчных кислот, органических анионов). На клеточном уровне чаще всего наблюдаются нарушение синтеза Na⁺, К⁺-АТФазы и транспортных белков или их функции под влиянием желчных кислот, медиаторов воспаления (цитокинов – фактор некроза опухоли, интерлейкин-lb и др.), эндотоксинов, лекарственных веществ, изменения липидного состава, проницаемости мембран, структур клетки и канальцев. Механическая обструкция магистральных протоков повышает давление в желчных протоках, а гипертензия более 15-25 см вод. ст. подавляет секрецию желчи.
Накопление желчных кислот с выраженными поверхностно-активными свойствами вызывает повреждение гепатоцитов и усиление холестаза. Токсичность желчных кислот зависит от степени их липофильности и гидрофобности. К гепатотоксичным относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту, синтезирующуюся в печени из холестерина), а также литохолевую и дезоксихолевую (вторичные кислоты, образующиеся в кишечнике из первичных под действием бактерий). Основным звеном в развитии некрозов гепатоцитов считают повреждение под влиянием желчных кислот мембран митохондрий, уменьшение синтеза АТФ в клетке, повышение внутриклеточной концентрации Са²⁺, стимуляцию кальцийзависимых гидролаз. Желчные кислоты вызывают апоптоз гепатоцитов – «запрограммированную смерть клетки». Повышение внутриклеточной концентрации Mg²⁺ активирует трипсиноподобные ядерные протеазы-эндонуклеазы с последующей деградацией ДНК, а также экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, что стимулирует аутоиммунные реакции против гепатоцитов и желчных протоков. Механическая желтуха может быть частичной (рис. 3) и полной (рис. 4).
Клиника холестаза: желтуха, ахоличный кал, зуд кожи, нарушение всасывания жиров, стеаторея, похудение, гиповитаминозы А («куриная слепота»), D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы), Е (мышечная слабость, поражение ЦНС у детей), К (геморрагический синдром), ксантомы, гиперпигментация кожи, холелитиаз, билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность). Зуд кожи, желтуха наблюдаются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов (более 80%) и не всегда являются ранними признаками холестаза. Зуд значительно ухудшает качество жизни больных (вплоть до суицидальных попыток). Природа его окончательно не ясна. Вероятно, соединения, вызывающие зуд, синтезируются в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печеночной недостаточности). Традиционно зуд кожи связывают с задержкой желчных кислот в коже и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. Прямой связи между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот в сыворотке нет.
Маркерами хронического холестаза являются ксантомы (плоские или возвышающиеся мягкие образования желтого цвета, обычно вокруг глаз, а также в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине). Они отражают задержку липидов в организме, их обнаруживают на разгибательных поверхностях крупных суставов, ягодицах, в местах, подвергающихся давлению, рубцах. Могут поражаться оболочки сухожилий, кости, периферические нервы. Локальные скопления ксантомных клеток находят в печени. Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия в течение 3 мес и более.
Дефицит желчных кислот в кишечнике нарушает всасывание жиров, способствует стеаторее, похудению, дефициту жирорастворимых витаминов (A, D, К, Е). Выраженность стеатореи соответствует уровню желтухи. Цвет кала – надежный индикатор степени обструкции желчевыводящих путей (полной, интермиттирующей, разрешающейся). Дефицит витамина D является одним из звеньев остеопороза и остеомаляции (при хроническом холестазе), проявляющихся тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами, особенно ребер при минимальных травмах, компрессионными переломами тел позвонков. Патология костной ткани усугубляется нарушением всасывания Са²⁺ в кишечнике. В патогенезе остеопороза при хроническом холестазе помимо витамина D участвуют кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), подавление пролиферации остеобластов билирубином. Гиповитаминоз D усугубляется неадекватным поступлением витамина D с пищей и недостаточным пребыванием на солнце.
Дефицит витамина К (необходимого для синтеза в печени факторов свертывания) проявляется геморрагическим синдромом и гипопротромбинемией, быстро купирующихся при парентеральном введении витамина К. Клинические проявления дефицита витамина Е (мозжечковая атаксия, периферическая полинейропатия, дегенерация сетчатки) наблюдаются преимущественно у детей. У взрослых больных содержание витамина Е всегда снижено, однако специфических неврологических синдромов нет. При истощении печеночных запасов витамина А могут развиться нарушения темновой адаптации («куриная слепота»). Длительный холестаз способствует образованию конкрементов в желчной системе. При наличии камней или после операций на желчных протоках, особенно у больных с печеночно-кишечными анастомозами, часто присоединяется бактериальный холангит (классическая триада: боль в правом подреберье, лихорадка с ознобом, желтуха). Билиарный цирроз в 70% случаев сопровождается портальной гипертензией и печеночноклеточной недостаточностью. Особенностями билиарного цирроза являются большие размеры печени, зеленый цвет и гладкая или мелкозернистая ее поверхность при лапароскопии или лапаротомии. Синтетическая и детоксикационная функции печени при холестазе долгое время остаются сохранными. При длительности холестатической желтухи 3-5 лет развивается печеночноклеточная недостаточность.
Лабораторные показатели. В плазме крови повышается уровень всех компонентов желчи, прежде всего желчных кислот. Концентрация билирубина (конъюгированного) растет в течение первых 3 нед, а затем колеблется, сохраняя тенденцию к увеличению. При разрешении холестаза она снижается постепенно, что связано с образованием билиальбумина (билирубина, связанного с альбумином). В периферической крови возможно появление мишеневидных эритроцитов (вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности). В терминальной стадии поражения печени содержание холестерина снижается. Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АсАТ, АлАТ может в 10 раз превышать норму (как при остром гепатите). Иногда активность щелочной фосфотазы может быть нормальной или пониженной из-за отсутствия ко-факторов данного фермента (цинка, магния, В12).
Диагностика. Результаты клинических и биохимических исследований при внутри- и внепеченочном холестазе могут быть сходными. Иногда внепеченочную обструкцию ошибочно принимают за внутрипеченочный холестаз и наоборот. В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии свидетельствуют боль в животе (при конкрементах в протоках, опухолях), пальпируемый желчный пузырь. Лихорадка и ознобы – симптомы холангита у больных с конкрементами в желчных протоках или стриктурами желчевыводящих путей. Плотность и бугристость печени при пальпации отражают далеко зашедшие изменения или опухолевое поражение печени (первичное или метастатическое). Если при ультразвуковом исследовании выявляется характерный признак механической блокады желчных путей – надстенотическое расширение желчных протоков, – показана холангиография. Методом выбора является ЭРХПГ. Если она невозможна, применяют чрескожную чреспеченочную холангиографию. Оба метода позволяют одновременно дренировать желчевыводящие пути при их обструкции, однако при эндоскопическом подходе наблюдается меньшая частота осложнений. При ЭРХПГ возможно выполнение сфинктеротомии (для удаления конкрементов).
Диагноз внутрипеченочного холестаза может подтвердить биопсия печени, которую проводят только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита).

Лечение
1. Если известна причина холестаза, проводится этиологическое лечение: удаление конкрементов, резекция опухоли, отмена лекарственных средств, дегельминтизация, хирургическое, эндоскопическое восстановление дренажа желчи (баллонная дилатация стриктур, эндопротезирование, билиодигестивные анастомозы).
2. Диета: ограничение употребления нейтральных жиров (до 40 г в сутки при стеаторее), триглицеридов со средней длиной цепи (до 40 г в сутки).
3. Ферментные препараты, ультрафиолетовое облучение, кальций – 1-1,5 г в сутки.
4. Жирорастворимые витамины внутрь: К – 10 мг/сут, А – 25 тыс. МЕ/сут, D – 400-4000 ЕД/сут. В/м: К – 10 мг в месяц, А – 100 тыс. ME 3 раза в месяц, D – 100 тыс. ME в месяц. При гиповитаминозе витамина D назначают заместительную терапию в дозе 50 тыс. ME внутрь 3 раза в неделю или 100 тыс. ME в/м 1 раз в месяц (возможно использование и более высоких доз). Парентеральный путь введения предпочтительнее перорального, если уровень витамина D в сыворотке не контролируется. При сильных болях в костях назначают медленное в/в введение кальция (кальция глюконат по 15 мг/кг в течение нескольких дней), при необходимости – повторными курсами. Витамины показаны для профилактики гиповитаминозов и печеночной остеодистрофии при желтухе и длительном холестазе. Необходим прием препаратов кальция по 1,5 г в сутки, пребывание в рассеянных лучах солнечного света для синтеза витамина D.
5. Препаратом выбора при необструктивном холестазе во многих случаях является урсодезоксихолевая кислота. Она образуется в кишечнике и печени и составляет 0,1-5% от общего пула желчных кислот. Нетоксична. При лечении этим лекарственным средством пропорции составных частей желчи смещаются в сторону резкого преобладания урсодезоксихолевой кислоты над остальными желчными кислотами. Она вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции и предупреждает повреждение мембран гепатоцитов; может встраиваться в их мембраны, оказывая цитопротективное действие, уменьшая продукцию на поверхности гепатоцитов антигенов HLA I класса, предотвращая аутоиммунные реакции. Урсодезоксихолевая кислота обладает желчегонным действием. Оптимальная ее доза составляет 10-15 мг/кг в сутки. Препарат принимают длительно.
6. Для лечения зуда кожи (табл. 4) используют фенобарбитал и (осторожно!) рифампицин до достижения эффекта и с учетом токсического действия препаратов, угнетения ЦНС. При зуде эффективны холестирамин, холестирол, связывающие пруритогены в просвете кишечника; препараты назначают коротким курсом в минимальных дозах, учитывая возможное ухудшение всасывания жирорастворимых витаминов. Имеются данные об эффективности антагонистов опиатов (налмефена, налоксона), антагонистов серотониновых рецепторов (ондансетрона), антагонистов Н₁-рецепторов гистамина (терфенадин), а также S-аденозил-L-метионина, который участвует в детоксикации токсичных метаболитов и повышает уровень цистеина, таурина, глутатиона. При рефрактерном зуде используют плазмаферез, фототерапию (ультрафиолетовое облучение). Появление печеночного запаха изо рта, усиление геморрагического синдрома, сонливость днем, бессонница, дезориентация во времени, возбуждение, делирий – предвестники острой печеночной недостаточности.