Колоїди

сторінки: 10-14

Частина 1. Похідні полівінілпіролідону і декстрани

Д.О. Дзюба, О.А. Галушко, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ

Від редакції. Ми продовжуємо публікацію серії матеріалів, об’єднаних тематикою «Академії інфузійної терапії». Як і в попередніх випусках «Академії…», перший матеріал присвячений розгляду теоретичних проблем інфузійної терапії, а другий – практичним можливостям застосування цього методу лікування при окремих патологічних станах. У цьому випуску ми розпочинаємо розмову про використання розчинів колоїдів, зокрема препаратів полівінілпіролідону та декстранів, а в «практичному» розділі розглянемо питання інтенсивної терапії при печінковій енцефалопатії.

Хирург славен теми операциями, которых сумел избежать,
анестезиолог – теми кровопотерями, при которых обошелся без гемотрансфузий.
А.П. Зильбер
1

1 Зільбер Анатолій Петрович (народився в Україні, у Запоріжжі, в 1931 році) – доктор мед. наук, професор, фундатор концепції медицини критичних станів. Автор понад 500 наукових робіт, в т. ч. 34 монографій. Основна особливість книг А.П. Зільбера, яка робить їх книжками «на всі часи», – це їхня клініко-фізіологічна спрямованість та обґрунтованість. Імовірно, саме тому жодне з фундаментальних положень, сформульованих А.П. Зільбером, не було спростоване.

Розчини кристалоїдів відіграли велику роль у лікуванні багатьох пацієнтів. Але за низкою причин вони не могли повністю задовольнити потреби клініцистів. Підставами для створення групи колоїдів були:

  • бажання збільшити стійкість волемічного ефекту кристалоїдних розчинів;
  • прагнення «економити» людську кров (і зменшити сферу її застосування).

Ще на зорі застосування перших розчинів кристалоїдів стало зрозумілим, що їхня здатність підтримувати рівень артеріального тиску (АТ) та інших показників гемодинаміки є дуже обмеженою. Особливо це стосувалося тяжких гіповолемій, які часто розвиваються при ускладненому перебігу ендокринологічних захворювань. Наприкінці XIX – на початку XX століття для лікування складних випадків кровотеч і гіповолемій застосовували переливання крові. Зазвичай гемотрансфузія мала добрий ефект, але супроводжувалася численними ускладненнями. До того ж, на той час люди практично нічого не знали про існування груп крові: Карл Ландштейнер відкрив чотири групи крові лише у 1900-1901 роках. А резус-фактор крові був відкритий лише у 1940 році. Тож недаремно лікарі намагалися максимально обме­жити переливання крові і постійно шукали кровозамінники з потужнішими, ніж у кристалоїдів, гемодинамічними ефектами [4]. Так з’явився афоризм, винесений нами в епіграф цієї статті. І так виникла ідея використовувати при крововтраті або тяжкій гіповолемії колоїдні розчини.

Колоїдними розчинами називають водні розчини великих молекул, маса яких перевищує 10 000 дальтон (Д). Ці молекули погано проникають через ендотелій капілярів, тому колоїдні розчини підвищують онкотичний тиск плазми. Введені ззовні колоїди залишаються у судинному руслі доти, доки його проникність перебуває у межах норми. Рух рідини і колоїдних молекул через судинну стінку описується рівнянням Старлінга:

oins163-4_1014_f

де:

Vf – швидкість фільтрації рідини через капіляри;

Kf – коефіцієнт ультрафільтрації;

Pmv – гідростатичний тиск усередині капіляра;

Pis – гідростатичний тиск в інтерстиціальному просторі;

Z – коефіцієнт віддзеркалювання, що виражає здатність напівпроникної мембрани запобігати руху розчину;

COPmv – колоїдний осмотичний тиск у капілярах;

COPis – колоїдний осмотичний тиск в інтер­сти­ціаль­ному просторі.

Для отримання бажаної ефективності колоїдних розчинів, тобто збереження їх у судинному просторі, коефіцієнт віддзеркалення Z має бути близьким до 1. У реальних умовах, навіть за відсутності патології, величина Z значно варіює. Наприклад, для легенів вона дорівнює 0,6, для м’язів – 0,9. При критичних станах, що супроводжуються розвитком системного запалення (травма, шок, опіки, сепсис тощо), величина Z значно змінюється, що призводить до зменшення волемічного ефекту колоїдів і накопичення колоїдних молекул в інтерстиціальному просторі. Тоді замість плазмоеспандерної дії настає посилення інтерстиціального набряку і наростає тяжкість респіраторного дистрес-синдрому [3].

Колоїдні розчини мають такі властивості:

  • концентрація натрію в межах 130-155 мосмоль;
  • колоїдно-осмотичний тиск (КОТ), зумовлений наявністю субстанцій великої молекулярної маси;
  • здатність утримувати рідину в судинному руслі;
  • здатність підтримувати або збільшувати об’єм циркулюючої крові (ОЦК);
  • більш повільне, ніж у кристалоїдів, виведення через нирки;
  • значно триваліший, ніж у кристалоїдів, волемічний ефект.

Видалення колоїдів з інтерстицію легень відбувається набагато повільніше, ніж кристалоїдів, а персистенція набрякового синдрому призводить до двох несприятливих наслідків. Перший – уповільнення дифузії кисню з капілярів до клітин. Другий – стискання капілярів набряклими тканинами аж до припинення капілярного кровотоку. Отже, при надмірному використанні колоїдів замість поліпшення перфузії тканин і нормалізації кисневого гомеостазу можна отримати протилежний ефект.

У нормальних умовах весь об’єм введеного колоїду залишається в плазмі, що призводить до значного збільшення ОЦК, ніж у разі використання кристалоїдів. Ефект збільшення ОЦК тимчасовий, його вираженість і тривалість залежать від типу колоїдного розчину. Наприклад, тривалість дії модифікованого желатину становить 1-4 години, а сучасних препаратів гідроксиетильо­ваного крохмалю – 3-4 години.

Прихильники колоїдів відзначають, що вони швидше й ефективніше збільшують ОЦК, хвилинний об’єм серця, транспорт і споживання кисню. Разом з тим, колоїдні розчини мають низку як загальних, так і окремих (для різних груп препаратів) недоліків і негативних ефектів.

Колоїдні розчини (особливо альбумін) знижують швидкість клубочкової фільтрації, кліренс натрію і вільної води, діурез. Практично всі колоїди, за винятком модифікованого желатину, здатні викликати розвиток гострої ниркової недостатності.

Серед недоліків колоїдних розчинів (плазми і альбуміну) відзначають: можливість зараження вірусним гепатитом та іншими захворюваннями, що передаються парентеральним шляхом; анафілактоїдні та алергічні реакції (особливо при використанні декстранів і плазми); можливий розвиток тяжкої нефропатії («декстранова нирка»), підвищеної кровоточивості внаслідок пригнічення активації фактора VIII і зменшення агрегації тромбоцитів, а також труднощі, що виникають при визначенні групи крові. І на додаток слід врахувати високу вартість колоїдів (особливо природних), яка у 20-40 разів перевищує вартість кристалоїдних розчинів.

Важливо також знати, що найбільш поширені колоїди з групи декстранів і похідні крохмалю не можуть використовуватись у дозах, що перевищують 20 мл/кг маси тіла за добу, тоді як сольові розчини майже не мають таких обмежень.

Не змогли поставити крапку в «колоїдно-кристалоїдній війні» і дослідження останніх років. Клінічна практика свідчить про те, що використання як кристалоїдів, так і колоїдів забезпечує приблизно однаковий показник виживання. Незважаючи на те, що в «колоїдно-кристалоїдній війні» ще далеко до укладання миру, останнім часом з’явилася нова площина конфлікту: питання вибору оптимального колоїдного препарату – так звана колоїдно-колоїдна дилема. Пріоритет у використанні синтетичних колоїдів та альбуміну вирішується в різних країнах (навіть у рамках Європейського Союзу) по-різному.

Основні клініко-фармакологічні характеристики найбільш поширених колоїдних плазмозамінників наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Основні клініко-фармакологічні характеристики найбільш поширених колоїдних плазмозамінників

Препарат

Концентра­ція, %

Молекулярна маса, Д

Осмолярність, мосмоль/л

КОТ, мм рт. ст.

Об’ємний ефект

Максимальна добова доза, мл/кг

Альбумін

10

66 000-69 000

300

40

1

60

Декстран 70

6

60 000-70 000

308

26

1,2-1,3

10-15

Декстран 40

10

30 000-40 000

308

40

1,4-1,7

10-15

ГЕК 200/0,5

6

200 000

309

28

1

33

ГЕК 200/0,5

10

200 000

309

64

1,3-1,45

20

ГЕК 450/0,7

6

450 000

300

18

1

20

ГЕК 130/0,4

6

130 000

300

18

1

50

Желатиноль

8

15 000-25 000

371

24

0,6

30

Волютенз

4

30 000

274

33

1

150-200

 

Похідні полівінілпіролідону

вверх

Першими штучними колоїдами, які були введені в клінічну практику, стали похідні полівінілпіролідону (ПВП). Синтез ПВП був здійснений Reppe у 1938 році в Німеччині. Перші клінічні дослідження розчину ПВП в сольовому розчині Рінгера (перистон) провели Hest і Wesse у 1943 році. Перистон як протишоковий засіб використовувався в період Другої світової війни. Пізніше в СРСР були синтезовані аналогічні препарати гемодез та гемовініл [5].

Донедавна препарати ПВП об’єднували в групу «інфузійні засоби з дезінтоксикаційною дією», до якої входили гемодез, неогемодез, глюконеодез та полівініловий алкоголь полідез.

Розчини мають середню молекулярну масу, до їхнього складу входять додаткові речовини. До низькомолекулярних препаратів належать синтетичні полімери, які синтезуються з ацетилену й аміаку. Препарати зв’язують токсини, інактивують їх і виводять з організму. Волемічний ефект становить 30 %. Виводяться з організму через 12-14 годин.

Показання до застосування:

  • інтоксикація будь-якого походження;
  • опікова хвороба в стадії інтоксикації;
  • гостра променева хвороба у фазі інтоксикації;
  • гемолітична хвороба новонароджених.

Максимальна добова доза – 5 мл/кг.

Незважаючи на тривале застосування цих препаратів, точних даних про їхню сорбційну потужність, міцність зв’язку з токсинами, токсичність комплексів, що утворюються при взаємодії похідних полівінілпіролідону та токсину, немає. Бракує й даних про те, яку кількість і яких токсинів можуть виводити ці препарати [2]. Натомість добре відомі негативні властивості цієї групи препаратів. Оцінюючи враження від застосування похідних ПВП, М.А. Георгіянц та В.А. Корсунов пишуть: «Одними из первых на побочные эффекты, возникавшие при введении этого вещества, обратили внимание педиатры, затем и другие специалисты, отмечавшие различные реакции в ответ на введение гемодеза в виде покраснения лица, нехватки воздуха, снижения артериального давления. Некоторых больных «трясло», особенно при быстром введении гемодеза. Токсикологи назначали гемодез только в составе инфузионного подкрепления другими средами, особенно натрийсодержащими. Заметим, что при назначении в изолированном виде действие «кровяного сорбента», как иногда называли гемодез, было невозможно отследить, так как практически всегда выполнялось сочетанное введение препарата с другими инфузионными средами. У больных были отмечены неясные нарушения со стороны почек, в том числе редукция диуреза при тщательном отслеживании последнего, особенно при длительном лечении хронических интоксикаций промышленными средствами» [2].

Швидке введення гемодезу та неогемодезу може супроводжуватися тахікардією, зниженням АТ, болем за грудниною, задишкою, гіперемією шкіри. Отже, власна токсична дія цих «детоксикаційних» засобів є очевидною.

Крім того, в ході створення та використання розчинів ПВП з’явилися й інші проблеми. Відомо, що організм ретельно «стежить» за складом циркулюючої крові. Низькомолекулярні речовини, що потрапляють у кров, виводяться нирками або метаболізуються печінкою. Доля більших молекул та часток дещо інша. У їхній елімінації нирки та печінка відіграють допоміжну роль, а основ­ного значення набуває ретикуло-ендотеліальна система.

Ретикуло-ендотеліальна система (РЕС) – це дифузна система гістологічних структур, що контролює проникнення в судинне русло сторонніх молекул та часток з молекулярною масою більше 10 000 Д. Вона утворена комплексом клітин різних класів – гістіоцитів, ретикулоцитів, макрофагів у «співдружності» з ендотеліальними клітинами капілярів (головним чином, печінки, селезінки, лімфатичних вузлів, кісткового мозку). Механізми функціонування РЕС до кінця не вивчені. Головне в їхній діяльності – розпізнавання часток, що потрапили в кров, та їх фагоцитоз. Іноді в процесі лізису утворюються токсичні речовини. Це призводить до ушкодження макрофагів, інших клітин РЕС та лімфоїдних тканин. Часто метаболічні перетворення в фагосомах можуть не відбуватися взагалі або відбуватися дуже повільно (протягом місяців або років), і весь цей час РЕС виявляється блокованою.

Отже, при використанні колоїдів із молекулярною масою менше 10 000 Д не виникає небезпеки накопичення препарату в РЕС, але в судинному руслі ці препарати циркулюють короткочасно через швидке виведення нирками. При використанні молекул більшого розміру повинна бути повна впевненість у тому, що РЕС не буде ушкоджуватись або блокуватися.

З часом було з’ясовано, що при повторних введеннях похідних ПВП (гемодезу) гальмується функція РЕС печінки, оскільки часточки полівінілпіролідону накопичуються в її клітинах і блокують їх фагоцитарну активність. Повторні інфузії гемодезу призводять до розвитку ятрогенного тезаурисмозу (хвороби Дюпона – Лашапелле). Тезаурисмозами в медицині називають захворювання, пов’язані з накопиченням у тканинах та органах певного хімічного елементу чи речовини (наприклад, хвороба Коновалова – Вільмса – мідний тезаурисмоз). ПВП-тезаурисмоз пов’язаний із накопиченням полімеру в клітинах РЕС, що призводить до тяжких уражень імунної системи. Особливо інтенсивно це явище виражене у новонароджених та дітей раннього віку [2].

Останнім часом стала відомою й бластогенна здатність полівінілпіролідонів. До недоліків цих препаратів належать також незбалансований склад іонів, низька осмолярність та низька молекулярна маса. Остання властивість набуває великого значення у хворих із порушенням транс­капілярного обміну. Патологічне підвищення проникності судинної стінки, що спостерігається при багатьох системних захворюваннях, сепсисі, синдромі ендогенної інтоксикації тощо, сприяє накопиченню молекул ПВП за межами судинного русла. Внаслідок цього утворюється своєрідне депо токсинів, пов’язаних із молекулами колоїду в печінці, селезінці, нирках, легенях і кістковому мозку пацієнта, та посилюється інтерстиціальний набряк.

Тому не дивно, що у 1958 році використання похідних полівінілпіролідону було заборонено в США, а з другої половини 1970-х років повідомлення про застосування похідних ПВП зникли зі сторінок зарубіжної медичної літератури.

В Україні наказ МОЗ про заборону використання гемодезу в клінічній практиці вийшов лише у 1998 році. Натомість продовжується випуск неогемодезу – препарату, за більшістю параметрів аналогічного забороненому гемодезу (табл. 2).

Таблиця 2. Склад інфузійних розчинів похідних ПВП

Препарат

Молекулярна маса, Д

Молярна концентрація, ммоль/л

Осмолярність, мосмоль/л

Катіони

Аніони

Na+

K+

Ca2+

Mg2+

Сl

HCO3

Плазма крові

-

142

4

2,5

1,5

103

27

290

Гемодез

12600 ± 2700

102

6

4

0,05

113

+

228

Неогемодез

8000 ± 2000

102

6

4

0,05

113

+

228

 

Сьогодні застосування полівінілпіролідонів суворо обмежене масою 8000 ± 2000 Д. З одного боку, такої маси недостатньо для того, щоб загальмувати дифузію полімеру через судинну стінку, а з іншого, – це повністю не виводить препарат з-під контролю РЕС.

Неогемодез – це 6% розчин низькомолекулярного ПВП із середньою молекулярною масою 8000 Д. Належить до плазмозамінних розчинів, підвищує суспензійні властивості крові, зменшує її в’язкість; як дезінтоксикаційний засіб зв’язує токсичні продукти, що знаходяться у кровоносному руслі, і виводить їх через нирки з організму; при внутрішньовенному введенні дія препарату виявляється в міру його надходження у кров; ефект зберігається протягом 3-12 годин, що залежить від функціонального стану нирок та швидкості кровообігу; з організму виводиться нирками.

Показання для застосування похідних ПВП: дезінтоксикація організму при токсичних формах гострих захворювань травного каналу; інші захворювання, що супроводжуються токсикозами; гостра ниркова недостатність різної етіології; набряки, спричинені хронічними захворюваннями нирок або токсикозами; сепсис; різні захворювання печінки (гепатити, холецистити, гострі та напівгострі дистрофії печінки, печінкова кома).

Спосіб застосування та дози: вводять внутрішньовенно, краплинно зі швидкістю 20-40 крап./хв; перед введенням розчин підігрівають до 35-37°С; для дорослих разова доза – 400 мл; для дітей віком 6-9 років – до 100 мл; 10-15 років – до 150 мл; повторні інфузії здійснюються за показаннями, але не раніше ніж через 10-12 годин після поперед­нього введення; курс лікування – не більше 5 діб.

На сьогодні про побічні ефекти неогемодезу не повідомлялося. Тому, на нашу думку, його застосування в обмежених дозах і за суворими показаннями можливе. Звертаємо увагу читача на низьку осмолярність препарату. Цю властивість можна використати при лікуванні гіперосмолярних станів, наприклад, при гіпертонічній дегідратації. А якщо врахувати, що більшість засобів, які застосовуються для інфузійної терапії, є гіпер­осмолярними по відношенню до плазми (навіть «фізіологічний» розчин!), то теоретично можна очікувати, що застосування неогемодезу (в обмежених дозах) буде сприяти досягненню нормоосмолярності та більш ефективному лікуванню тяжких гіперосмолярних станів. При цьому слід пам’ятати, що введення гіпоосмолярних препаратів може збільшувати ризик виникнення набряку мозку.

До препаратів, дозволених до використання, належать: гемодез Н, неогемодез, повідон, перистон-Н, неокомпенсан, глюконеодез та інші.

Декстрани

вверх

Розчини декстрану – це розчини полісахариду, який збудований із залишків глюкози. Її отримують із культур бактерій-продуцентів. Декстрани синтезуються із сахарози бактеріями Leuconostoc mesenteroides. Таким чином, декстрани є полімерами глюкози.

Технологію синтезу кровозамінника на основі декстрану запропонували у 1943 році шведські вчені A. Gronwald та B. Ingelman. Цими ж ученими був створений і перший препарат на основі декстрану – макродекс (1944). Перший препарат декстрану, отриманий у СРСР у 1952 році, називався «синкол». Через два роки, у 1954 р., був розроблений широковідомий препарат поліглюкін. У 1967 році був отриманий відомий у країнах СНД реополіглюкін.

Виділяють декстрани з середньою молекулярною масою 60 000-70 000 Да, які нормалізують, головним чином, показники макроциркуляції, та декстрани з низькою молекулярною масою 40 000 Да, які впливають на мікроциркуляцію. Клінічного застосування набули препарати середньомолекулярного декстрану (декстран-70) – поліглюкін і низькомолекулярного декстрану (декстран-40) – реополіглюкін. Високомолекулярні декстрани істотно погіршують реологію крові, тому в клініці не використовуються.

Розчини декстрану розрізняються також за складом електролітів, зв’язаного заліза та за наявністю манітолу. Декстрани мають антиагрегантну, гемодинамічну і дезінтоксикаційну дію. Об’ємний ефект становить 120-150%. Тривалість об’ємної дії коливається від 3-4 до 6 годин залежно від конкретного препарату. Розщеплюється декстран до глюкози, яка потім включається у фізіологічний обмін речовин.

Показання до застосування середньомолекулярних декстранів: стани, пов’язані з гіповолемією та зниженням АТ. Показання до використання низькомолекулярних декстранів: профілактика та лікування порушень мікроциркуляції при травматичному, операційному й опіковому шоку. Для заповнення та підтримки водно-електролітного балансу разом з декстранами доцільно вводити кристалоїдні розчини. Доза ведення – 0,4-0,8 л на добу.

Протипоказання:

  • черепно-мозкова травма з підвищенням внутрішньочерепного тиску;
  • гіперволемія;
  • серцева недостатність;
  • набряк легень;
  • геморагічний діатез (тромбоцитопенії);
  • кровотеча, що продовжується;
  • ниркова недостатність;
  • захворювання легень (бронхіальна астма);
  • гіпергідратація;
  • тяжкі алергічні стани неясної етіології.

Крім того, потрібно пам’ятати, що розчин декстрану-40 має 10% концентрацію і є гіперонкотичним. Це викликає переміщення рідини з інтерстиціального простору в судинне русло, що призводить до короткочасного збільшення ОЦК. Але це зменшення об’єму інтерстиціальної рідини є небажаним при дегідратації і може спровокувати ниркову недостатність.

Реополіглюкін та інші розчини декстранів можуть зумовити низку побічних ефектів.

  • Розчини декстранів посідають перше місце серед синтетичних колоїдів за негативною дією на систему згортання крові. Ця дія прямо пропорційна молекулярній масі та дозі декстрану (Mutschler T., 1996).
  • Декстран знижує здатність тромбоцитів до адгезії на судинній стінці та пригнічує агрегацію тромбоцитів. Знижується активність факторів II, V, VIII. Внутрішньовенне введення декстрану більше 20 мл/кг (1500 мл/70 кг маси тіла) може призвести до зниження рівня фактора VIII, при цьому з’являються зміни, характерні для хвороби Віллебранда.
  • При обмеженому діурезі швидке виділення нирками фракції декстрану-40 викликає значне підвищення в’язкості сечі, внаслідок чого гломерулярна фільтрація різко падає, з можливою анурією.
  • Висока ймовірність виникнення анафілактоїдних реакцій (0,032%), пов’язаних із конфліктом антиген-антитіло. У Франції повідомили про 32 випадки введення декстрана вагітним жінкам. У 18 з них виникла смерть новонароджених [6].

Декстрани значною мірою порушують згортання крові, ускладнюють визначення групи крові та встановлення індивідуальної сумісності еритроцитів донора й сироватки реципієнта, здатні викликати анафілаксію. Крім того, їхня ефективність не вища, ніж у інших колоїдних розчинів. Не виключені розвиток тяжкої нефропатії («декстранової нирки») та підвищена кровоточивість внаслідок пригнічення активації фактора VIII і зменшення агрегації тромбоцитів. Ці, а також спільні для всіх колоїдів недоліки призвели до істотного скорочення клінічного застосування декстранів. Загалом можна сказати, що показання для введення декстранів на сьогодні мінімізовані. І це є загальносвітовою тенденцією [1]. Основними аргументами «за» поки що залишаються невисока вартість і прийнятна гемодинамічна ефективність.

Список літератури

1. Буланов А.Ю. Принципы выбора инфузионных растворов // Укр. журн. гематології та трансфузіології. – 2012. – № 4 д (15). – С. 1-24.

2. Георгиянц М.А., Корсунов В.А. Интоксикационные синдромы в медицине критических состояний и возможности их инфузионной коррекции. Мифы и реальность // Мистецтво лікування. – 2007. – №4 (40). – С. 74-77.

3. Георгіянц М.А., Корсунов В.А. Септичний шок у дітей. Принципи діагностики та інтенсивної терапії: Навч. посіб. – Харків: Золоті сторінки, 2009. – 24a8 с.

4. Зильбер А.П. Кровопотеря и гемотрансфузия (принципы и методы бескровной хирургии). – Петрозаводск, 1999. – 60 с.

5. Филатов А.Н. (ред.). Кровезаменители. – Ленинград: Медицина, 1975. – 200 с.

6. Элленхорн М. Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека: пер. с англ. – В 2 т. – Т.2.– М.: Медицина, 2003. – 1044 с.

Поділитися з друзями: