Госпітальні пневмонії: проблемні питання антибактеріальної терапії

О.А. Галушко 1, С.М. Недашківський 1, С.І. Бабак 2, В.В. Юрків 2, 1 Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ; 2 Комунальний заклад Київської обласної ради «Київська обласна клінічна лікарня»
Госпітальна (нозокоміальна) пневмонія (ГП) — захворювання, що характеризується появою на рентгенограмі нових вогнищево-інфільтративних змін у легенях через 48 годин і більше після госпіталізації в поєднанні з клінічною симптоматикою, яка підтверджує їх інфекційну природу (нова хвиля лихоманки, гнійне харкотиння або гнійне виділення із трахеобронхіального дерева, лейкоцитоз тощо), при виключенні інфекцій в стадії інкубаційного періоду на момент надходження хворого до стаціонару.
Критерієм класифікації ГП є термін розвитку захворювання, наявність чи відсутність факторів ризику її розвитку. За цією класифікацією виділяють такі види ГП:
• рання ГП — виникає протягом перших 5 днів з моменту госпіталізації; зумовлена збудниками, які були у хворого ще до надходження до стаціонару, та іншими представники нормальної мікрофлори порожнини ротоглотки. Найчастіше ці збудники є чутливими до антимікробних препаратів, що традиційно використовуються, а пневмонія має більш сприятливий прогноз;
• пізня ГП — розвивається не раніше 6-го дня госпіталізації; спричинена власне госпітальною мікрофлорою з більш високим ризиком наявності високовірулентних і полірезистентних збудників. Така ГП характеризується менш сприятливим прогнозом.
До числа формалізованих діагностичних критеріїв ГП відносять:
• появу на рентгенограмі нових вогнищево-інфільтративних змін у легенях;
• дві з наведених нижче ознак:
• температура тіла вище 38,3°C;
• бронхіальна гіперсекреція;
• PaO2/FiO2 менше 240;
• кашель, тахіпное, локальна крепітація, вологі хрипи, бронхіальне дихання;
• кількість лейкоцитів у крові менше 4,0×109/л чи більше 12,0×109/л, паличкоядерний зсув більше 10%;
• гнійне мокротиння/бронхіальний секрет (більше 25 поліморфноядерних лейкоцитів в полі зору при мікроскопії з малим збільшенням).
Особливості ГП з різними причинами розвитку:
• інфекційне ураження легень, яке виникає і розвивається під час перебування хворого у стаціонарі з іншого приводу протягом 48 годин після госпіталізації; воно становить близько 15–18% всіх нозокоміальних інфекцій; смертність дуже висока — 50–70%;
• вентилятор-асоційована пневмонія, що розвивається через ≥48 годин після проведення штучної вентиляції легень (ШВЛ), є частим ускладненням цього виду терапії;
• пневмонії виникають також у разі внутрішньолікарняного інфікування при інтубації трахеї, тривалому лікуванні антибіотиками, оперативних втручаннях, хірургічних, урологічних, стоматологічних маніпуляціях; при цьому пацієнти, ослаблені внаслідок основного захворювання, інфікуються малопатогенною для здорових людей мікрофлорою;
• домінуючими етіологічними факторами ГП є стафілокок та грамнегативні мікроорганізми (клебсієла, протей, ентеробактерії, псевдомонади, кишкова паличка), а також грибкова флора;
• джерелами інфікування у стаціонарі можуть бути: повітря (аспергіли), вода (легіонела), бактеріоносійство медичного персоналу (стафілокок), медичні інструменти та устаткування (катетери, бронхоскопи, ендотрахеальні трубки, лікарняне сміття) [3].
Діагноз ГП — безумовне показання для застосування антибіотиків, які є основою лікування у таких хворих. Антибактеріальне лікування необхідно починати одразу після встановлення діагнозу. Абсолютно неприйнятним є зволікання з терміновим призначенням антибіотиків пацієнтам із тяжким перебігом захворювання через відсутність результатів бактеріоскопії та засіву мокротиння, оскільки затримка введення першої дози антибіотика на 4 години зумовлює значне підвищення ризику смерті таких хворих. Найважливішим фактором підвищення виживання хворих на ГП є своєчасне призначення адекватної антибіотикотерапії.
Найбільш виправданим підходом до емпіричної антибіотикотерапії хворих на ГП є лікування залежно від термінів виникнення пневмонії (рання, пізня) та наявності модифікуючих факторів ризику інфікування полірезистентними штамами мікроорганізмів.
У хворих на ранню ГП без факторів ризику наявності полірезистентних штамів збудників найбільш ймовірними збудниками захворювання можуть бути S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus (метицилін-резистентний —MRSA), грамнегативні бактерії кишкової групи зі звичайною чутливістю до антибіотиків: E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp. Proteus spp., S. marcescens. Для лікування цих хворих використовують цефтріаксон або фторхінолони III та IV покоління, ампіцилін/сульбактам або меропенем.
У хворих на ранню ГП з факторами ризику наявності полірезистентних штамів збудників та пізню ГП найбільш ймовірними збудниками захворювання можуть бути грамнегативні бактерії (P. aeruginosa, K. pneumoniae (продуценти ESBL), Acinetobacter spp., L. pneumophila) або грампозитивні коки, резистентні до метициліну — S. aureus (MRSA). Для лікування цих хворих використовують: цефалоспорини з антисиньогнійною активністю (цефепім, цефтазидим), карбапенеми (іміпенем, меропенем) або захищені бета-лактами (піперацилін/тазобактам) у поєднанні з фторхінолоном із антисиньогнійною активністю або аміноглікозидом (амікацин, гентаміцин, тобраміцин), а також із лінезолідом або ванкоміцином (за наявності факторів ризику MRSA чи високої частоти нозокоміальних інфекцій у даному стаціонарі).

Принципи емпіричної антибактеріальної терапії госпітальної пневмонії

При виборі стартового режиму антибактеріальної терапії ГП слід враховувати:
• ступінь тяжкості пневмонії, який оцінюється залежно від об’єму ураження легеневої тканини і наявності ускладнень. Критеріями тяжкого перебігу ГП вважають:
• дихальну недостатність, яка потребує проведення ШВЛ;
• швидке прогресування пневмонії за даними рентгенологічного дослідження;
• багатодольове ураження або деструкцію;
• тяжкий сепсис з розвитком шоку або з проявами дисфункції (недостатності) органів та систем [7];
• стан хворого, що визначає ефективність реагування на інфекцію і значною мірою впливає на наслідки захворювання.
При виборі режиму емпіричної антибактеріальної терапії необхідно враховувати фактори, які збільшують ризик несприятливого (летального) наслідку ГП [4]. До них відносяться:
• тяжкий, ускладнений перебіг пневмонії;
• скритий та малосимптомний варіанти перебігу ГП;
• значні зміни в легенях, зумовлені основним і супутніми захворюваннями;
• набряк легень;
• лихоманка вище 38°С на фоні антибактеріальної терапії;
• застосування глюкокортикоїдів на фоні пневмонії;
• гемоглобін нижче 115 г/л;
• загальний білок нижче 60 г/л;
• кровоточивість або ДВЗ-синдром;
• інфекційно-токсичний шок;
• сепсис;
• ниркова недостатність;
• порушення свідомості.
У хворих з наявністю факторів, що збільшують ризик інфікування резистентною мікрофлорою та ризик летального наслідку, для терапії ГП доцільно одразу використовувати найбільш інтенсивні режими антибактеріальної терапії.
При тяжкому перебігу ГП Американське торакальне товариство [7] рекомендує у стартову антибактеріальну терапію включати аміноглікозиди або фторхінолони ІІІ–ІV поколінь, а також один із указаних нижче препаратів: антисиньогнійні пеніциліни, інгібіторзахищені пеніциліни, карбапенеми, азтреонам. До даної комбінації з двох антибіотиків можна одразу додати ванкоміцин (при підозрі на MRSA).
При високій вірогідності етіологічної ролі MRSA або при неефективності зазначеної вище терапії додаються оксазолідинони, головним представником яких є лінезолід.
Лінезолід є синтетичним антибіотиком, який було впроваджено у клінічну практику в 2000 році для лікування інфекцій, викликаних резистентними грам-позитивними мікроорганізмами, тобто MRSA, пеніцилінрезистентним пневмококом та VRE (ванкоміцин-резистентним ентеробактером) [2]. Він належить до нового класу протимікробних препаратів — оксазолідинонів. In vitro лінезолід активний проти аеробних грампозитивних, деяких грамнегативних та анаеробних мікроорганізмів.
Лінезолід селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах шляхом унікального механізму дії. Зокрема, він зв’язується з ділянкою на бактеріальній рибосомі (23S субодиниця з 50S) та перешкоджає утворенню функціонального 70S ініціюючого комплексу, який є важливим компонентом процесу трансляції.
До лінезоліду чутливі такі мікроорганізми: грампозитивні аероби Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus; коагулазонегативні стафілококи Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококи групи С, стрептококи групи G; грампозитивні анаероби Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sрp. тощо.
Хоча він призначений для випадків, коли неефективний ванкоміцин, лінезолід останнім часом розглядається як можлива заміна ванкоміцину. У оксазолідинонів такий самий спектр дії, як у ванкоміцину; доведено, що вони є ефективними для лікування MRSA-інфекцій. Крім того, до переваг лінезоліду слід віднести те, що він проникає у харкотиння, а ванкоміцин — ні [1].
Мета дослідження — проаналізувати ефективність і безпечність лінезоліду порівняно з ванкоміцином при лікуванні госпітальної пневмонії.

Матеріали та методи дослідження

У дослідження було включено 32 пацієнти, з них 19 чоловіків та 13 жінок, віком від 18 до 64 років (середній вік — 48,5±3,6 року), з підтвердженим діагнозом госпітальної пневмонії, які перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні інтенсивної терапії КЗ КОР «Київська обласна клінічна лікарня». Діагноз встановлювали на підставі результатів клінічного обстеження, даних рентгенографії органів грудної клітки, загальноклінічних та біохімічних аналізів крові з урахуванням критеріїв і рекомендацій наказу МОЗ України від 19.03.2007 р. №128 [5]. У всіх пацієнтів перебіг захворювань давав підстави підозрювати одним із можливих збудників MRSA.
Залежно від застосованої антибактеріальної терапії пацієнтів було рандомізовано в дві групи: перша — 16 пацієнтів, які отримували внутрішньовенно лінезолід 600 мг кожні 12 годин; друга — 16 пацієнтів, які отримували ванкоміцин 15 мг/кг кожні 12 годин. Тривалість антибактеріальної терапії в обох групах становила 7–14 днів.
У комплексному лікуванні застосовували також муколітичні, відхаркувальні засоби, протизапальну та інфузійну детоксикаційну терапію, за потреби — респіраторну підтримку.
Оцінку ефективності лікування проводили за динамікою клінічних показників: стійка нормалізація температури тіла протягом 3–4 днів, зникнення клінічної та/або відчутна регресія рентгенологічної симптоматики, зниження вираженості ознак системної запальної відповіді. Для оцінки динаміки та вираженості ознак поліорганної дисфункції, пов’язаної з інфекційним процесом, використовували бальну оцінку за шкалою SOFA (табл. 1).

gospitalnipnevmonii1.jpg

Результати та їх обговорення

У більшості пацієнтів обох груп дослідження досягнуто покращення клініко-біохімічних показників протягом лікування. Так, у 14 (87,5%) із 16 пацієнтів у групі лінезоліду та у 11 (68,75%) із 16 — у групі ванкоміцину було досягнуто клінічне покращення на момент завершення дослідження (різниця між групами виявилася достовірною, р=0,037). Динаміку основних клінічних показників на етапах лікування відображено в таблиці 2. Мікробіологічні результати відповідали клінічним ефектам, ерадикація MRSA на момент закінчення лікування лінезолідом спостерігалася на 26% частіше, ніж при лікуванні ванкоміцином. Нефротоксичність у групі ванкоміцину реєструвалася частіше, ніж при використанні лінезоліду (18,75% проти 6,25% відповідно; p<0,01).

gospitalnipnevmonii2.jpg

На 10-1 день хворим проводили повторне рентгенологічне дослідження. У 30 (93,75%) пацієнтів обох груп інфільтративних змін у легенях не виявлено, у 2 хворих із тяжким перебігом ГП ознаки інфільтрації залишались і зникли лише через 21 день після початку лікування.
Переносимість лікування обома препаратами була задовільною, в жодного пацієнта групи лінезоліду не виявлено побічних реакцій, які зумовили б необхідність заміни препарату

.

При обговоренні результатів дослідження слід додати, що високий ризик розвитку ниркової недостатності при лікуванні ванкоміцином є вагомим аргументом на користь призначення лінезоліду, враховуючи також продемонстровану в ході проведеного дослідження високу клінічну та мікробіологічну ефективность лінезоліду. Крім того, слід врахувати, що значна кількість пацієнтів з ГП та вентилятор-асоційованою пневмонією отримують аміноглікозиди як емпіричну або етіотропну терапію, що також може привезти до розвитку ниркової недостатності. Сучасні рекомендації Американського товариства з інфекційних хвороб та Американського торакального товариства урівнюють лінезолід і ванкоміцин за ефективністю, однак перевага надається лінезоліду у випадках вже наявної ниркової недостатності або у випадку резистентності збудників до ванкоміцину. Враховуючи викладене вище та результати проведеного дослідження, є підстави констатувати, що застосування лінезоліду має переваги перед використанням ванкоміцину у деяких клінічних ситуаціях при лікуванні хворих на госпітальну пневмонію.

Висновки

1. Застосування лінезоліду у хворих на госпітальну пневмонію, викликану MRSA, зумовлювало більш виражене клінічне покращення та більш швидке поліпшення стану хворих порівняно з ванкоміцином.
2. Використання лінезоліду добре переносилося хворими і не супроводжувалося виникненням клінічно значущих побічних реакцій.

Список літератури

Марино П.Л. Интенсивная терапія: пер. с англ. / Под общ. ред. А.П. Зильбера. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 768 с. Birmingham M.C. et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant gram-positive infections: experience from a compassionate use program // Clin. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 36. — P. 159–164. Денисюк В.І., Денисюк О.В. Пневмонії: сучасні стандарти діагностики та лікування // Укр. мед. часопис. — 2010. — №3 (77). — С. 75–80. Сидоренко С.В. Эмпирическая терапия госпитальных инфекций: желания и возможности // Клин. фармакология и терапія. — 1998. — №2. — С. 11–13. Наказ МОЗ України від 19.03.2007 р. №128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціалністю «Пульмонологія». — К., 2007. — 36 с. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антимикробная терапія // Consilium medicum. — 2005. — №1. — С. 50–70. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies. A consensus statement //× Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — Vol. 153. — P. 1711–1725.
Поділитися з друзями: