Актуальні аспекти інтенсивної терапії гострих отруєнь метадоном

А.Б. Кучма 1, В.Ф. Струк 1, О.О. Савченко 2
Метадон — синтетичний опіоїд з переважною дією на m-рецептори. У більших концентраціях блокує NMDA-рецептори та окремі види калієвих каналів (KIR 3) тощо. Вперше синтезований у Німеччині в 1937 році. На той час країні необхідна була незалежність від зовнішніх джерел наркотичних анальгетиків. Одна з найвідоміших торгових назв — долофін — ймовірно, походить від латинського «dolor» (біль) та французького «fin» (кінець). Зараз метадон застосовується як знеболювальний засіб і для замісної терапії опіоїдної залежності. В Україні використовується з 2007 року.
У фармакологічній промисловості метадон виробляється у вигляді таблеток та розчину для ін’єкцій. На нелегальному ринку присутній переважно у вигляді порошку з різноманітними домішками для приготування ін’єкційних форм.
Щороку у США від передозування метадоном помирає 5 тисяч людей. За останній рік в Україні також значно почастішали випадки гострих отруєнь метадоном, багато з них — із тяжкими ускладненнями.
Метадон добре всмоктується при пероральному прийомі — біодоступність близько 80% (36–100%), початок дії — уже через 30 хвилин з піком концентрації в плазмі через 4 години, при внутрішньом’язовому введенні — через 1–2 години. Початок і тривалість знеболювального ефекту подібна до морфіну: аналгезія триває близько 4–8 годин. На 85–90% зв’язується з білками плазми. Проникає через плаценту і в грудне молоко. Метаболізується головним чином в печінці за участі цитохрому P450 (CYP3A4), виводиться з сечею (21% — у незміненому вигляді), більше — при її закисленні, незначно — з жовчю, калом, потом. Метадон добре розчиняється в жирах, тому довго може надходити з депо у кров. Період напіввиведення (Т1/2) може відрізнятись у окремих пацієнтів: після одноразового введення становить 8–59 годин, можливе його подовження до 120 годин (особливо при проявах печінкової недостатності).

Клінічна картина

Клінічна картина гострого отруєння загалом описується опіоїдним (наркотичним) синдромом:
• пригнічення свідомості до коми;
• брадипное та ціаноз, апное;
• міоз — звуження зіниць до «макового зернятка» (Ø 2,5 мм для кімнатного освітлення та Ø 2 мм для прямого світла), що при критичному розвитку гіпоксії змінюється мідріазом (>5,0 мм для кімнатного освітлення та >4,5 мм для прямого світла);
• часто виникають брадикардія та гіпотензія;
• уповільнення моторики шлунково-кишкового тракту;
• спазм сфінктера сечового міхура (довго зберігається після зникнення загрозливих для життя симптомів).
У зв’язку зі впливом на калієві канали можлива раптова коронарна смерть внаслідок розвитку тахікардії типу «пірует» (torsade de pointes), частіше — при тривалому вживанні та застосуванні засобів, що також подовжують інтервал QT; описані зупинки серцевої діяльності при поєднаному вживанні з бензодіазепінами [7].
У пацієнта часто (але не завжди) наявні місця частих ін’єкцій, «шахти» (рубцеві зміни та розвиток артеріо-венозних шунтів). Допомогу в діагностиці може надати анамнез, експрес-тестові смужки для виявлення метадону в сечі (вони є у вільному продажу в аптечній мережі).
Гострі отруєння метадоном ускладнюються некардіогенним набряком легень, аспірацією шлункового вмісту, зупинками серцевої діяльності та постреанімаційною хворобою, синдромом тривалого стиснення (травматичний токсикоз, краш-синдром) з можливим подальшим розвитком гострої ниркової недостатності (ГНН) тощо.

Синдром тривалого стиснення

Синдром тривалого стиснення (СТС) виникає при тривалому перебуванні в одному положенні на твердій поверхні [2, 5]. Частіше вражаються нижні кінцівки, оскільки пацієнти перебували в сидячому положенні. Можливим поясненням може бути те, що при передозуванні наркозалежні особи «рятуються» сидячим положенням від апное — у глибокому сні при падінні вони прокидаються і знову повертаються в попереднє положення. При отруєнні іншими опіоїдами (в тому числі поширеним дезоморфіном — «крокодилом», «електроширкою») СТС трапляється рідше у зв’язку з коротшим Т1/2. Пацієнти скаржаться на біль, порушення чутливості та рухів ураженої частини тіла (частіше — гомілки, стегна, сідниці; рідше — руки та грудної клітки). М’язи тверді, збільшені в об’ємі, спостерігається ціаноз чи блідість дистальніших відділів кінцівки. Шкіра в ділянці контакту з поверхнею змінена (гіперемія, пухирі, пізніше можуть розвиватися міхурі). Набряк поступово наростає, захоплюючи більші ділянки, посилюючи локальну ішемію та гіповолемію. При значних ділянках ураження розвивається спричинена рабдоміолізом ГНН, зумовлена як преренальним (ішемічним) пошкодженням, так й тубулярною обструкцією та нефротоксичністю. Навіть за відсутності ГНН може розвиватись гіперкаліємія — внаслідок руйнування значної кількості міоцитів і виходу внутрішньоклітинного К+.

Антидот метадону

Антидотом метадону є чистий антагоніст опіоїдних рецепторів налоксон. Вводиться початково в дозі 0,4 мг внутрішньовенно (в/в) болюсно, за відсутності реакції — повторно кожні 2–3 хвилини до відновлення свідомості. У разі відсутності ефекту на налоксон при сумарній дозі 2 мг продовжують вводити по 2 мг кожні 2–3 хвилини до сумарної дози 10 мг. Налоксон діє також при внутрішньом’язовому (в/м), інтраназальному та інгаляційному введенні.
Антидот доцільно використовувати при загрозливих для життя станах на догоспітальному етапі, при неможливості проведення штучної вентиляції легень (ШВЛ) та в пізніший період лікування тяжких отруєнь (після виведення основної частини метадону). При внутрішньовенному введенні налоксон діє 20–40 хвилин (Т1/2 — в середньому 60–90 хвилин), поряд з довшим Т1/2 метадону (8–59 годин). Пік респіраторної депресії останнього звичайно виникає пізніше і триває довше, ніж його аналгетичний ефект, який становить 4–8 годин. Тому при застосуванні налоксону пацієнт приходить до свідомості, часто категорично відмовляється від лікування і хоче покинути лікувальний заклад. Через відповідний час дія метадону відновлюється (деколи доволі швидко) з розвитком депресії дихання та порушення свідомості аж до апное та коми. Тому після використанні налоксону необхідне комплексне спостереження за пацієнтом не менше 4 годин, постійний контакт з ним та уникнення застосування седативних засобів. Для ефективного антидотного лікування налоксоном необхідне застосування його у великих дозах, що посилює частоту розвитку побічних реакцій (блювання, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків, зупинка серця, набряк легень).

Лікування

При лікуванні основну увагу необхідно приділити забезпеченню адекватної вентиляції, венозного доступу та стабілізації гемодинаміки. По можливості ШВЛ необхідно проводити до повного припинення періодів апное. При проведенні ШВЛ, навіть будучи у повній свідомості, пацієнти, засинаючи, перестають дихати. У ін’єкційних наркоманів часто є потреба в постановці центрального венозного катетера (ЦВК). Слід максимально уникати маніпуляцій в ділянці рубців від багаторазових ін’єкцій чи «шахт». При нестабільній гемодинаміці, перш за все, потрібно здійснити рідинну ресусцитацію під контролем показників волемічного статусу (центральний венозний тиск — ЦВТ, діурез), за неефективності — почати інфузію симпатоміметиків. Застосування дихальних аналептиків недоцільне. За відсутності протипоказань — почати ентеральне (зондове) харчування. Постановка сечового катетера (спазм сфінктера та контроль діурезу).
Згідно зі стандартами лікування отруєнь необхідно якнайшвидше провести промивання шлунка, у разі якщо пацієнт без свідомості — тільки після протекції дихальних шляхів (інтубації трахеї). Частина отруєнь — пероральні, крім того, метадон незначно бере участь в ентеропечінковій циркуляції. Наприкінці процедури вводять активоване вугілля (1–2 г/кг) та сорбітол (0,5–1,0 г/кг) [1, 3, 4].

Ускладнення

Ускладнення у вигляді аспірації лікуються за загальними принципами терапії аспіраційного пневмоніту із застосуванням комбінації протимікробних препаратів широкого спектра дії з активністю щодо анаеробів, муколітиків у відповідних дозах тощо.
Некардіогенний набряк легень при отруєнні опіоїдами є однією з основних причин смерті (за деякими даними — до 50%). Патогенез повністю невідомий, але певну роль відіграє гіпоксичне підвищення проникності легеневих капілярів. Налоксон не усуває набряку, а в умовах гіперкапнії може лише погіршити стан, оскільки і сам здатний індукувати набряк легень [1, 4, 7]. Показана ШВЛ з позитивним тиском у кінці видиху.
Зупинка серцевої діяльності, при вчасній її діагностиці та проведенні реанімаційних заходів, часто супроводжується відсутністю неврологічного дефіциту або розвитком незначних порушень, що можна пояснити певним нейропротекторним ефектом опіоїдів при гіпоксії [7].
Принципи лікування та профілактики ГНН при СТС, що виник внаслідок передозування метадоном, в цілому не відрізняються від загальних положень терапії даної патології [2, 5]:
• лабораторний моніторинг (особливо рівні К+, сечовини, креатиніну крові);
• ЕКГ (ознаки гіперкаліємії);
• контроль діурезу та добового водного балансу;
• постановка ЦВК для адекватної інфузії та контролю волемічного навантаження (одноразове вимірювання ЦВТ неінформативне, важлива його динаміка);
• введення (парентерально та ентерально) за перші 6 годин близько 3–6 літрів рідини для дорослих (під контролем ЦВТ, аускультативної картини легень тощо);
• відмова від збалансованих розчинів (містять К+), застосування лише 0,9% розчин NaCl, 5% глюкози, натрію гідрокарбонату;
• низькокалієва дієта;
• застосування колоїдів недоцільне (ризик коагулопатії, при великих дозах можуть самі пошкоджувати нефрони);
• застосування натрію гідрокарбонату в середній дозі 200–300 ммоль на добу (400–600 мл 4% розчину) для залуження сечі, як і корекція гіповолемії, попереджує відкладання міоглобіну та сечової кислоти в ниркових канальцях, зменшує ацидоз та гіперкаліємію (протипоказане при вираженому алкалозі);
• корекція гіпотермії;
• за відсутності протипоказань можливе застосування еуфіліну та пентоксифіліну у терапевтичних дозах;
• ниркові дози дофаміну не показані;
• застосування манітолу для зниження набряку уражених кінцівок дискутується, протипоказано при анурії за рахунок нефротоксичності;
• у випадку анурії лише на фоні гіпер- чи еуволемії та після корекції ацидозу можна одноразово ввести високу тест-дозу петльового діуретика (фуросемід 80–120 мг); у разі відсутності ефекту — більше не застосовувати (фуросемід слід розцінювати як нефротоксичний препарат); якщо діурез за 6 годин суттєво збільшився — можливе повторне застосування меншої чи такої самої дози;
• антикоагулянти (за відсутності протипоказань);
• підготовка пацієнта до діалізу, проведення провокаційної діареї за наявності показань (анурія, підвищені рівні креатиніну та сечовини сироватки крові);
• корекція гіперкаліємії.
Методи зниження рівня К+:
• кальцію глюконат 10% 10 мл в/в протягом 2–3 хвилин, лише при життєво небезпечних аритміях; початок ефекту (ПЕ) становить 1–2 хвилини, тривалість дії (ТД) — 1–2 години;
• сода сприяє входженню К+ в клітину, ПЕ — 0,5–1,0 години, ТД — 1–2 години;
• інсулін з глюкозою (25 одиниць на 500 мл 20% глюкози в/в 250 мл на годину) — сприяє входженню К+ в клітину, ПЕ — 1 година, ТД — 4–6 годин;
• b2-адреноміметики (сальбутамол) — сприяють входженню К+ в клітину (10–20 мг у 4 мл 0,9% розчину NaCl небулайзером), ПЕ — 0,5–1 години, ТД — 2–4 години, не застосовувати при аритміях та серцевих захворюваннях в анамнезі.
Необхідно зазначити, що до активної хірургічної тактики слід ставатися вкрай обережно. Багато авторів повідомляють про відмову від рутинного застосування фасціотомії [5]. А при закритому СТС (без порушення цілісності шкірного покриву), що найчастіше спостерігається при отруєнні метадоном, фасціотомія взагалі протипоказана — вона не покращує стану ні кінцівок, ні нирок, а лише підвищує частоту інфекційних ускладнень та сепсису [5, 6]. Єдиним показанням до її проведення є відсутність пульсу дистальніше ураження при виключенні інших причин (пошкодження великих артерій) та після корекції гіпотензії. Допомога хірургів необхідна при розвитку місцевих інфекційних ускладнень (флегмони, гнійні рани).
Не слід забувати, що субфебрильна температура тіла та тахікардія на 2–3-тю добу після захворювання можуть бути спричині проявами не лише інтоксикації чи інфекції, але й опіоїдним абстинетним синдромом (при систематичному прийомі), що значно ускладнює лікування пацієнтів.
З усього наведеного слід зробити висновок, що пацієнти з гострим отруєнням метадоном потребують комплексного обстеження, спостереження та готовності лікаря до можливої терапії різноманітних ускладнень.

Література

Іващенко О.В., Недашківський С.М., Падалка В.М., Струк В.Ф. Особливості клініки, діагностики й лікування при отруєнні метадоном // Медицина неотложных состояний. – 2009. – №5 (24). Миронов Л.Л. Рабдомиолиз // Медицина неотложных состояний. – 2006. – №6 (7). Элленхорн М.Дж. Медицинская токсикология: диагностика и лечение острых отравлений у человека: в 2 т. – М. : Медицина, 2003. – Т. 1. – С. 419–450. American Society of Health System Pharmacists; AHFS Drug Information 2010. – Bethesda, MD, 2010. – Р. 2166–2167, 2182–2185. Recommendations for the management of crush victims in mass disasters. Official Publication of the European Renal Association -European Dialysis and Transplant Association. April 2012. Reis N.D., Better O.S. Mechanical muscle-crush injury and acute muscle-crush compartment syndrome: with special reference to earthquake casualties // J. Bone Joint Surg. Br. – 2005. – Vol. 87. – Р. 450–453. Режим доступу: http://toxnet.nlm.nih.gov.


1 Київська міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги, м. Київ;
2 КЛПЗ «Чернігівська обласна лікарня», м. Чернігів.

Поділитися з друзями: