Розділи: Инфектология |

Удосконалення лікування хворих на ВІЛ-інфекцію/СНІД, що супроводжується дисбіозом товстої кишки

І.В. Баланюк Буковинський державний медичний університет
Дослідження, проведені в Україні протягом останніх 25 років, довели, що культури мікроорганізмів, які циркулюють на певній території, швидко стають резистентними до найпоширеніших етіотропних препаратів. Етіотропна терапія гострих кишкових інфекцій та дисбіозу кишечника буває складною ще й тому, що крім антибіотикорезистентності існує негативний фактор, пов’язаний з деструктивним впливом препаратів на мікрофлору товстої кишки.
Порушення мікробіоценозу товстої кишки відіграє важливу роль у патогенезі ВІЛ-інфекції. Тому комплексна терапія хворих на ВІЛ-інфекцію із застосуванням засобів для корекції дисбіозу кишечника — пробіотиків — є патогенетично обґрунтованою.
Метою дослідження було вивчити ефективність пробіотика ентеролу-250 у хворих на ВІЛ-інфекцію/СНІД.
Ентерол — препарат біологічного походження, виділений з дріжджів; містить Saccharomyces boulardіі. Потрапляючи до травного каналу, сахароміцети починають посилено розмножуватися, оскільки температура 37°С є оптимальною для їхнього росту. При цьому дріжджові гриби не колонізують кишечник, і останній звільняється від них через декілька діб після припинення лікування [1].

Матеріали та методи дослiдження

Обстежено 152 хворих на ВІЛ-інфекцію/СНІД. Всіх досліджуваних пацієнтів було розподілено на дві групи: I — 99 осіб (54 чоловіки і 45 жінок) віком від 21 до 44 років, які не отримували високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ); II — 53 хворих (30 чоловіків і 23 жінки) віком від 21 до 46 років, яким призначали ВААРТ першого ряду.
ВААРТ проводили хворим у II та III клінічній стадії ВІЛ-інфекції за наявності CD4+ менше 200 в 1 мм3 крові, а також усім пацієнтам у IV клінічній стадії незалежно від рівня лімфоцитів після підписання ними «Інформованої згоди про проведення антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції» [2]. Відтак ВААРТ була призначена 53 хворим віком від 21 до 46 років. Схема ВААРТ для всіх ВІЛ-інфікованих осіб складалася з 3 антиретровірусних препаратів першого ряду (зидовудін + ламівудін + ефавіренз). Всі пацієнти перебували на ВААРТ не менше 3 місяцiв.
Із 99 осіб I групи прийом антиретровірусних препаратів було показано 28 хворим у зв’язку з низькою кількістю (<200 в 1 мм3 крові) СD4+ клітин. Проте всі пацієнти від ВААРТ відмовилися. Для корекції дисбіозу 54 хворим I групи призначили пробіотик ентерол-250 по 2 капсули двічі на добу протягом 30 днів, а решта (45 пацієнтів) — медикаментозного лікування не отримували. Пацієнтам рекомендувалося дотримання дієти, обмеження стресових ситуацій, подовження годин відпочинку, сну і перебування на свіжому повітрі. Оцінку клінічної ефективності та переносимості препарату здійснювали шляхом систематичних клінічних оглядів, реєстрації стану функцій травного каналу і шкірного покриву.
У 53 хворих II групи, які отримували 3 антиретровірусні препарати першого ряду (зидовудін, ламівудін та ефавіренз), їх прийом зазвичай супроводжувався побічними ефектами, насамперед з боку травного каналу: періодичними нападами болю у животі (2–3 рази на добу), рідкими випорожненнями (від 2 до 5 разів на добу), метеоризмом, нудотою. Для вгамування цієї побічної дії у 28 осіб було використано ентерол-250 у зазначених дозах і тривалості, а 25 пацієнтів, які отримували замість ентеролу-250 імодіум (по 1 капсулі — 2 мг після кожного наступного рідкого випорожнення, але не більше 12 мг на добу), стали групою порівняння.
Дев’ятнадцять представників групи, яка лікувалася тільки ентеролом-250, перебували у I клінічній стадії ВІЛ-інфекції/СНІДу, 27 — у II, 5 — у III, 3 — у IV. Хворі з I і II клінічною стадією ВІЛ-інфекції/СНІДу були об’єднані в першу, а з III і IV — відповідно в другу досліджувані підгрупи.
Подібним чином розподілили 45 пацієнтів, які медикаментозного лікування не отримували: 38 з них склали першу (18 осіб перебували у I, 20 — у II клінічній стадії), а 7 (4 хворих перебували у III, 3 — у IV клінічній стадії ВІЛ-інфекції) — другу підгрупи.
Основні та контрольні групи хворих були цілком співставними за статтю, віком, стадіями ВІЛ-інфекції, ймовірними шляхами зараження, соціальним статусом.
Всі пацієнти обстежені відповідно до наказу МОЗ України від 12.07.2010 р. №551 «Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків» [2].
Мікробіологічний пейзаж калу вивчали згідно з методичними рекомендаціями [3]. Здійснювали мікробіологічне дослідження фекалій з визначенням характеру і ступеня мікробної колонізації, тобто ідентифікували найбільш значущі групи мікроорганізмів [4]. Культури УПМ ідентифікували відповідно до загальноприйнятих методів мікробіологічних досліджень [5].
Дослідження виконували за допомоги директора Інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова НАМН України (Харків) — професора Ю.Л. Волянського та завідувачки лабораторією екологічного та епідеміологічного моніторингу — старшого наукового співробітника С.А. Деркач.
Контролем стали проби, отримані від 40 практично здорових осіб, умови харчування яких були майже такими самими, як і у хворих. Отримані результати наближалися до прийнятого нормального вмісту мікрофлори кишок [6, 7].

Результати та їх обговорення

Динаміку клінічних симптомів дисбіозу при різних методах лікування представлено в таблиці 1.

udoskonalenniyalikuva1.jpg

Після курсу терапії тільки за допомогою апробованого пробіотика у хворих, які перебували в I–IV клінічних стадіях ВІЛ-інфекції, відзначено статистично достовірне зменшення клінічних проявів дисбіозу. Так, біль у животі зник у 10 (71,4%) і значно зменшився у 4 (28,6%) хворих із 14 (р<0,01), здуття живота і часте відходження газів припинилися у 12 (75,0%) або стали менше турбувати 3 (18,8%) хворих (р<0,05), тільки в одного (6,2%) з 16 осіб явища метеоризму не припинилися. Практично співставними виявилися результати ВААРТ з ентеролом-250 — біль у животі зник у 5 із 7 осіб, а у решти 2 — отримано суттєве поліпшення стану. Припинення метеоризму досягнуто відповідно у 5 із 8 пацієнтів, лікованих ентеролом-250 на фоні ВААРТ, решта 3 — відзначали зменшення здуття живота. Хворі, які лікування не отримували або приймали симптоматичний препарат імодіум на фоні ВААРТ, у більшості випадків на позитивну динаміку не вказували.
Наприкінці терміну спостереження рідкі випорожнення припинилися у 8 із 10 осіб, які отримували тільки ентерол-250, та у 4 із 5 пацієнтів, лікованих цим пробіотиком на фоні ВААРТ. Водночас у жодного хворого, які лікування не отримували або перебували на ВААРТ у комбінації з імодіумом, нормалізації випорожнень досягнуто не було. Щоправда, ймовірно завдяки впливу імодіуму усі пацієнти усе ж відзначали ослаблення цього симптому.
Закрепи зникли у 5 (38,5%) із 13 осіб, лікованих тільки апробованим пробіотиком, та у більшості (4 із 6), які отримували ентерол-250 на фоні ВААРТ. З клінічних міркувань імодіум таким особам не призначали.
Після курсу ентеролу-250 повне зникнення таких патологічних симптомів, як «овечий» кал, темний колір випорожнень і гнилісний запах калу відмічено відповідно у 4 із 8; у 2 із 7 та у 3 із 5 хворих, у решти — значне їх зменшення (р<0,05). Суттєво кращими були результати лікування цим пробіотиком на фоні ВААРТ: обговорювані патологічні прояви зникли у 75,0–100% пацієнтів.
При використанні пробіотика ентерол-250 небажаних побічних реакцій не відмічено.
Після закінчення корекції ентеролом-250 проводили якісне й кількісне вивчення складу мікрофлори товстої кишки. Відповідно до отриманих даних у кишечнику 48 із 54 — (88,9±4,3)% осіб, які отримали курс лікування ентеролом-250 окремо, а також у 27 із 28 — (96,4±3,5)% хворих, які лікувалися цим пробіотиком у комбінації з ВААРТ, виявлено ешерихії з нормальними ферментативними властивостями у розведенні 105 і вище, що вказує на майже повну нормалізацію кількості цього представника нормофлори і достовірно відрізняється від зазначеного показника до лікування (р<0,001). Важливо, що у жодного пацієнта, що лікувалися такими методами, кількість цих кишкових бактерій не опускалася нижче розведення 103, що статистично вагомо відрізняється від показника пацієнтів, які поряд з ВААРТ приймали імодіум або не отримували медикаментозної терапії (р<0,001).
Кількість лактозонегативних і гемолізуючих кишкових паличок після лікування тільки ентеролом-250, а також цим пробіотиком у комплексі з ВААРТ зазнавала достовірного зниження у більшості пацієнтів. Так, в кишечнику лише одиничних осіб їх виявляли в розведенні 103–106 (р<0,05–0,001). Доповнення ВААРТ імодіумом або відсутність медикаментозного лікування не забезпечували жодних статистично вагомих відхилень від початкових показників цих умовно-патогенних мікроорганізмів.
Динаміка інших представників нормофлори — лакто- і біфідобактерій — під впливом апробованих методів терапії нагадувала таку щодо кишкової палички з нормальними ферментативними властивостями. Так, після закінчення курсу терапії тільки ентеролом-250 у 29 із 54 — (53,7±6,8)% хворих лактобактерії виявляли в розведенні 105–106, а у 14 — (25,9±6,0)% осіб — у розведенні 107, що достовірно перевищувало початкове значення цього показника (до лікування) (р<0,001). Причому комбінована ВААРТ + ентерол-250 демонструвала практично тотожні результати. Важливо, що включення імодіуму до комплексного лікування не забезпечувало жодних значущих результатів щодо кількісного складу нормофлори порівняно з початковим значенням.
Під впливом ентеролу-250 як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з ВААРТ кількість біфідобактерій відновилася до 107 КУО/г відповідно в 11 із 54 — (20,4±5,5)% хворих і у 9 із 28 — (32,1±8,8)% осіб (р<0,001). Згідно з бактеріологічними даними під впливом терапії ентеролом-250 відмічено значне зниження частоти виділення умовно-патогенної мікрофлори. Найефективнiшим препарат був при стафілококових, стрептококових і клебсієльозних формах дисбіозу. Зокрема, у жодного хворого на ВІЛ-інфекцію, який отримував ентерол окремо чи у складі ВААРТ, кількість S. aureus і стрептококів не перевищувала 105 КУО/г, а клебсієл — 107 КУО/г, що суттєво відрізняється від результатів лікування імодіумом і порівняно з початковими показниками (р<0,05). Відомо, що умовно-патогенні представники родини ентеробактерій (клебсієли, ентеробактер, протей, цитробактер, синьогнійна паличка, стафілококи тощо) складають значну частину нормальної аеробної мікрофлори кишечника і не спричиняють захворювань, а навпаки — беруть участь у забезпеченні його нормального функціонування. Проте коли їх кількість перевищує норму, це може спричинити кишкові розлади [8, 9]. Аналіз стану мікробіоценозу товстої кишки після закінчення 30-денного курсу лікування ентеролом-250 виявив, що порушення кількісного та якісного складу мікрофлори вдалося ліквідувати у 13 із 54 осіб — (24,1±5,8)%, а дисбіоз IV ступеня — цілком (в обох випадках р<0,001, табл. 2). Частота дисбіозу I–II ступеня суттєво не змінилася, а III ступеня — демонструвала лише тенденцію до зниження: (14,8±4,8)% проти (23,7±3,4)% до лікування (р>0,05).

udoskonalenniyalikuva2.jpg

Доповнення ВААРТ ентеролом-250 показало ще кращі результати порівняно з монотерапією цим пробіотиком. Так, поряд з приблизно подібною частотою нормомікробіоценозу та дисбіозу I, II і IV ступеня порушення мікрофлори товстої кишки III ступеня виявляли ще рідше — лише у 3 із 28 осіб, що становить (10,7±5,8)% порівняно з (23,7±3,4)% до лікування (р<0,05).
Комбінація ВААРТ з імодіумом не мала істотного впливу на дисбіоз товстої кишки порівняно з ВІЛ-інфікованими, які жодного лікування не отримували.
Відомо, що основою комплексного лікування кишкового дисбіозу в даний час є пробіотикотерапія, що використовує представників нормальної мікрофлори людини.
Використання пробіотиків може впливати на протиінфекційні захисні механізми; забезпечувати імуномодулюючу дію; поліпшувати бар’єрні функції; нормалізувати метаболічні процеси; змінювати моторику і функціональний стан кишечника [10].
Однак, як показали результати численних експериментальних і клінічних спостережень, спричинити тривалі якісні й кількісні зміни мікрофлори кишечника дорослої імунокомпетентної людини — важко. Навіть використання пробіотиків зазвичай не зумовлює стійкої зміни того чи іншого мікробіологічного показника [11]. Тому нормальною мікрофлора може бути тільки тоді, коли вона не лише відповідає нормі за якісним і кількісним складом, але й перебуває у відведених їй природою місцях людського організму, за умови нормального функціонування імунної системи [12–15].
Дані літератури дають змогу стверджувати, що на сьогодні найбільш ефективно нормалізувати кишковий мікробіоценоз можуть лише так звані біоентеросептики, мікроорганізми яких не належать до індигенної кишкової флори та елімінуються з кишечника самостійно. Серед таких препаратів в Україні зареєстровано дріжджові гриби Saccharomyces boulardii, що входять до складу препарату «Ентерол-250» [16].
До того ж, серед великої кількості бактерійних препаратів, у тому числі біоентеросептиків, тільки два пробіотики успішно пройшли багатоцентрові рандомізовані плацебо-контрольовані випробування. Це згаданий вже ентерол-250, до складу якого входять Saccharomyces boulardii та Lactobacillus rhamnosus GG [17]. Їх ефективність підтверджена ВООЗ, Європейським співтовариством педіатрів і гастроентерологів (ESPGHAN), незалежним центром національних керівництв охорони здоров’я (NICE), міжнародним об’єднанням кращих досягнень у медицині (MERC MANUAL). Найпопулярнішим у світі на сьогодні є саме S. boulardii (ентерол-250). Це — єдиний пробіотик у світі з генетичною антибіотикорезистентністю, доведеною антидіарейною ефективністю, який протягом багатьох років з успіхом використовується у 102 країнах [10].
Отримані авторами дані вказують на доцільність повторних курсів пробіотика ентерол-250 окремо чи за потреби — в комбінації з ВААРТ для нормалізації мікробіоти кишечника хворих на ВІЛ-інфекцію.

Висновки

1. Клінічні прояви дисбіозу кишечника хворих на ВІЛ-інфекцію/СНІД достовірно зменшуються під впливом лікування ентеролом-250 по 2 капсули двічі на добу протягом 30 днів.
2. Зазначене лікування дозволяє значно поліпшити якісний і кількісний склад мікрофлори товстої кишки, що статистично вагомо відрізняється від показників мікробного пейзажу пацієнтів, які поряд з ВААРТ приймали імодіум або не отримували медикаментозної терапії (р<0,001). Після 30-денного курсу лікування ентеролом-250 окремо чи у комбінації з ВААРТ досягається нормомікробіоценоз кишечника відповідно у (24,1±5,8)% та (32,1±8,8)% осіб, цілком ліквідується дисбіоз IV ступеня (в обох випадках р<0,001).

Література

Roffe C. Biotherapy for antibiotic-associated and other diarrheas / C. Roffe // J. Infect. — 1996. — Vol. 32. — P. 1–10. Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків. Затверджено наказом МОЗ України від 12.07.2010 р. №551. — http://mozdocs.kiev.ua/view.php?id=11177. Знаменский В.А. Микробиологическая диагностика дисбактериозов: Метод. рекоменд. / В.А. Знаменский, В.Н. Дегтяр, С.Н. Кузьминский и др. — К., 1986. — 27 с. Грачева Н.М. Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями, диагностика и лечение дисбактериоза кишечника: Метод. рекоменд. / Н.М. Грачева, Г.И. Гончаров, А.А. Аваков. — М., 1986. — 23 с.

Повний список літератури, що включає 17 пунктів, знаходиться в редакції.

***
Поділитися з друзями: