Удосконалення лікування хворих на гострі кишкові інфекції

B.C. Копча, С.А. Деркач, О.М. Ситник Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського; Інститут мікробіології та імунології імені І.І. Мечникова НАМН України, м. Харків
Авторами була досліджена ефективність доповнення традиційної терапії шигельозу, сальмонельозу та інших гострих кишкових інфекцій (ГКІ), спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами (УПМ), пробіотиком ентеролом 250. Встановлено, що зазначене комбіноване лікування сприяє достовірному скороченню тривалості гострого періоду захворювання середнього ступеня тяжкості, забезпечує швидке й майже повне відновлення порушеного у період розпалу недуги мікробіоценозу кишечника та звільнення його від шигел, сальмонел і УПМ, що дозволяє рекомендувати цей пробіотик для високоефективного лікування хворих на ГКІ.
Результати наукових досліджень останнього десятиріччя свідчать про те, що захворюваність на ГКІ має тенденцію до зростання, а спектр збудників, особливо віднесених до УПМ, значно збільшився [1, 2].
Розглядати проблему ГКІ поза зв’язком з мікробіоценозом кишечника недопустимо. Це стає очевидним при чіткому розумінні того, що мікробіота травного каналу є первинною мішенню дії екзогенної флори та її факторів агресії.
Нормальна мікрофлора кишечника є відкритим біоценозом, високочутливою індикаторною системою, що реагує кількісними та якісними порушеннями на зміну стану здоров’я організму. Відповідно до сучасних уявлень представники нормальної мікрофлори присутні в організмі хазяїна у вигляді фіксованих до відповідних рецепторів мікроколоній, укладених у мукополісахаридну біоплівку. Площа поверхні слизової оболонки тонкої та товстої кишок, що покрита великою кількістю мікроорганізмів, як рукавичкою, становить близько 400 м2. Біоплівка відіграє для організму господаря роль, яку за своєю важливістю можна порівняти з роллю плаценти для плоду. Подібно до того, як плацента регулює взаємодію плоду з організмом матері, біоплівка регулює його взаємозв’язок з навколишнім середовищем [3].
Цікаво, що організм людини містить до 1013 власних клітин і аж 1014–1016 клітин автомікрофлори, яка є досить стійкою, генетично детермінованою за багатьма показниками системою [4].
Відомо, що у 100% хворих на ГКІ вже в перші дні визначається дисбіоз кишечника того чи іншого ступеня. Нині під дисбіозом розуміють клініко-лабораторний синдром, що виникає при цілому ряду захворювань і клінічних ситуацій, який характеризується зміною якісного і/або кількісного складу нормофлори певного біотопу, а також транслокацією різних її представників у невластиві їм біотопи, з розвитком метаболічних та імунних порушень, що супроводжуються у частини пацієнтів клінічними симптомами.
Зміни нормальної мікрофлори підсилюють характерні для ГКІ розлади травлення, призводять до порушень водно-електролітного обміну; продукування ензимів, які беруть участь у метаболізмі білків, вуглеводів, ліпідів, нуклеїнових кислот; імунної реактивності (зниження рівня лізоциму, секреторних імуноглобулінів, інтерферону тощо); втрати здатності до репарації пошкодженої слизової оболонки кишечника. Це зумовлює прогресуючу атрофію слизової оболонки, зниження адсорбційної здатності епітеліальних клітин, що призводить до накопичення в просвіті кишки продуктів неповного гідролізу, підвищення осмотичного тиску, виникнення ентерального синдрому (пронос, бурчання в кишечнику, здуття живота). Паралельно з цим розвивається дисфункція товстої кишки. Наслідком дисбіозу є зниження інтенсивності ендогенного бактерійного синтезу основних вітамінів та їх засвоєння в кишечнику, порушення обміну речовин, що, в свою чергу, може стати причиною затяжного перебігу різноманітних захворювань травного каналу [5].
У зв’язку з цим стає зрозумілим, що етіотропна терапія хворих на ГКІ в багатьох випадках не тільки не ефективна, але й протипоказана, тому що збільшує тривалість гострого періоду, сповільнює нормалізацію функціональної діяльності травного каналу, подовжує термін санації організму від патогенів і час реконвалесценції.
Тому непересічне значення в терапії таких хворих має захист слизової оболонки кишечника від колонізації УПМ й ефективне відновлення мікробіоценозу. Нині «золотим стандартом» у корекції дисбіозів є застосування пробіотиків (probiotic — мікроорганізм, що бере участь у симбіозі з макроорганізмом). Пробіотики на основі компонентів мікробних клітин або метаболітів втручаються в метаболічну активність відповідних органів і тканин або безпосередньо чи опосередковано — через регуляцію функціонування біоплівок на слизовій оболонці [3].
З-поміж величезної кількості сучасних пробіотиків (моно-, полікомпонентних, комбінованих, метаболітних, рекомбінантних препаратів) нашу увагу привернув антагоніст патогенної та умовно-патогенної флори, який елімінується самостійно, — ентерол.
Біологічні властивості препарату зумовлені вираженими антагоністичними ефектами лікувальних дріжджів щодо широкого спектра патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів (Clostridium difficilе, Escherichia coli, Salmonella typhi, Shigella dysenteriae, Candida albicans, Candida pseudotropicalis, Candida krusei, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus та ін.), пригніченням здатності бактерій до утворення токсинів та їх нейтралізацією, посиленням неспецифічного протиінфекційного захисту й активності дисахаридаз [6].
Основною метою дослідження було вивчення клінічної, санувальної ефективності та дії на мікробіоценоз кишечника ентеролу 250 («Biocodex») у комплексній терапії середньотяжких форм шигельозу та ГКІ, спричинених УПМ.

Матеріали та методи дослідження

Під спостереженням перебував 21 (20,8%) хворий на гострий шигельоз Зонне, 23 (22,8%) — Флекснера, 30 (29,7%) — з гастроінтестинальною формою сальмонельозу (S. enteritidis), 27 (26,7%) пацієнтів із ГКІ, спричиненими УПМ (протеєм, клебсієлою, ентеро- і цитробактером). Усі захворювання мали ентероколітну (67,3%) та колітну (32,7%) клінічну форму. Ступінь тяжкості був оцінений як середній. Вік хворих коливався від 21 до 56 років. Майже половина (47,5%) пацієнтів була госпіталізована до кінця другої доби від початку захворювання. У всіх недуга розпочиналася гостро з підвищення температури тіла до 37,3–38,0°С (37,6%) або до 38,1–39,0°С (45,5%) і вище. Більшість (74,3%) хворих турбували біль у лівій здухвинній ділянці або нечіткої локалізації, явища метеоризму (68,3%) та усіх — часті рідкі випорожнення, нерідко з патологічними домішками (слизом, кров’ю).
При госпіталізації всім хворим призначали базисну терапію, яка включала дієту, пероральну регідратацію, ферменти (пакреатин або мезим-форте), ентеросорбент полісорб і симптоматичні засоби (жарознижувальні, спазмолітики). Як етіотропний середник усі пацієнти отримували ентерофурил per os 7-денним курсом по 200 мг 4 рази на добу. Особи, які отримували тільки зазначену традиційну терапію, сформували I (контрольну) групу хворих; представникам II групи (основної) додатково призначали ще й пробіотик ентерол 250 по 2 капсули 2 рази на добу протягом 10 днів.
Групи пацієнтів підбирали за випадковим принципом, вони були зіставні за віком, етіологією і клінічною формою захворювання.
Усім хворим здійснювали бактеріологічне дослідження випорожнень на дисбіоз кишечника до і після закінчення курсу терапії (на 1-шу та 8–10-ту добу). Контролем служили проби, отримані від 40 практично здорових осіб. Одержані результати наближалися до прийнятого нормального вмісту мікрофлори кишок [7].
Діагноз ГКІ, спричинених УПМ, було підтверджено кількісним бактеріологічним методом (квота УПМ у випорожненнях у період розпалу недуги перевищувала 105 КУО/г).

Результати та їх обговорення

При вивченні клінічної ефективності терапії шигельозу, сальмонельозу та інших ГКІ було встановлено, що у групі, яка отримувала ентерол, досягали швидшого регресу усіх клінічних симптомів, ніж при традиційному лікуванні без використання пробіотиків. Так, вже на 5-ту добу лікування у 93,5% пацієнтів II групи нормалізувався апетит, у 82,6% — температура тіла, в 76,1% випадків повністю зникли симптоми інтоксикації, тоді як у представників контрольної групи — лише в 81,8%, 69,1% і 58,2% випадків відповідно (Р<0,05).
Динаміка больового синдрому в обох групах хворих була приблизно однаковою, проте функціональні порушення з боку травного каналу (метеоризм, діарея та ін.) при лікуванні ентеролом зникали достовірно швидше. Так, якщо у групі хворих, які отримували ентерол, на 4-ту добу лікування явища метеоризму зникли у 84,8%, а на 6-ту добу — в усіх осіб, то в групі порівняння — лише у 54,5% і 85,4% пацієнтів (Р<0,05–0,01). В основній групі також швидше нормалізувалися частота і консистенція випорожнень, ніж при лікуванні без використання пробіотиків. Вже на 4-ту добу терапії ентеролом у 89,1% хворих, а на 5-ту добу — практично у всіх пацієнтів випорожнення були сформованими, тоді як у групі порівняння в ці терміни частота дефекації та консистенція калу нормалізувалися лише у 56,4% та 70,9% хворих відповідно (Р<0,01).
При статистичній обробці тривалості основних симптомів кишкових інфекцій у групах хворих (табл. 1) встановлено, що при терапії шигельозу ентеролом, порівняно з лікуванням без використання цього пробіотика, достовірно скорочується середня тривалість симптомів інтоксикації — (6,1±0,2) проти (7,3±0,3) доби, швидше зникають явища метеоризму — (4,3±0,2) проти (6,0±0,3) доби і діарейний синдром — (4,8±0,2) і (7,2±0,4) доби. Відмінності за тривалістю больового синдрому виявилися недостовірними. Подібну картину спостерігали і у групах хворих на сальмонельоз та інші ГКІ з тією різницею, що різні схеми лікування суттєво не впливали на тривалість гіпертермічного синдрому.

udoskonalennialikuvania1.jpg

Отже, для отримання суттєвого клінічного ефекту при середньому ступеню тяжкості шигельозу, сальмонельозу та ГКІ, спричинених УПМ, необхідно традиційне лікування доповнити пробіотиком ентеролом. При оцінці клінічної ефективності лікування встановлено, що навіть 5-денне доповнення загальноприйнятої терапії шигельозу ентеролом є ефективним у 85,0% пацієнтів, сальмонельозу — у 64,3%, інших ГКІ — у 83,3%, тоді як при 5-денному традиційному лікуванні без використання пробіотиків — тільки у 66,7%, 50,0% та 73,3% випадків відповідно (Р<0,05). У 9,1% реконвалесцентів, які ентерол не отримували (1 — на шигельоз Флекснера та 4 — на сальмонельоз), повного клінічного одужання не наставало (зберігалися явища метеоризму, нестійкими були випорожнення та утримувалися патологічні домішки в калі), що, мабуть, було зумовлено значними змінами мікрофлори кишечника.
При вивченні кількісного вмісту індигенної мікрофлори кишечника встановлено, що в обох групах хворих уже в початковий період захворювання порушувався кількісний і якісний склад кишкової мікрофлори (табл. 2).

udoskonalennialikuvania2.jpg

У контрольній групі, яка отримувала тільки загальноприйняте лікування без пробіотиків, мало місце подальше достовірне (Р<0,05) зниження lg біфідо- і лактобактерій, а на 8–10-ту добу кількісний вміст біфідо-, лактобактерій, ентерококів та ешерихій так і не досяг значень здорових людей (Р<0,05).
При терапії ГКІ ентеролом мала місце чітка тенденція до нормалізації показника lg біфідобактерій, ентерококів (Р<0,05) і меншою мірою — лактобактерій. Разом з цим, у реконвалесцентів контрольної групи концентрація зазначених представників індигенної флори так і не нормалізувалася. Тобто після закінчення 7-денного курсу етіотропної терапії ентерофурилом практично всі хворі потребують корекції концентрації біфідо-, лактобактерій, ентерококів та Е. coli. При доповненні лікування ентеролом у період ранньої реконвалесценції шигельозу й сальмонельозу ще вдається встановити деякий дефіцит вмісту біфідобактерій. Проте попри рекомендоване в таких випадках застосування полікомпонентних або комбінованих пробіотиків [8], на думку авторів, встановлений відносний дефіцит біфідобактерій не може свідчити про абсолютну необхідність додаткової корекції цього показника (табл. 2).
Адже зазначене тривале зловживання бактерійними культурами попри недостатню ефективність може виявитися ще й зовсім не байдужим для макроорганізму. Так, при використанні бактерійних пробіотиків можливі деякі побічні ефекти. Зокрема, необхідно відзначити порушення абсорбції та метаболічний ацидоз. Споживання молока, в яке додана культура L. acіdophіlus, людьми з дефіцитом лактази супроводжується таким самим порушенням усмоктування, що й при споживанні звичайного молока [6].
При порушенні кишкової флори, коли такі грампозитивні бактерії, як лактобацили і біфідобактерії, ростуть швидше, ніж грамнегативні мікроорганізми, може збільшитися метаболічний D-лактат-ацидоз внаслідок вуглеводного обміну бактерій. Причинами такого посиленого росту грампозитивних збудників можуть бути хірургічні втручання, що призводять до анатомічного або функціонального вкорочення кишечника і пов’язаного з цим поглиблення D-лактат-ацидозу, і/або антибіотикотерапія, що викликає посилений ріст резистентних бактерій, які виробляють D-лактат [9], і/або пероральне введення таблеток Lactobacіllus acіdophіlus.
До того ж, бактерійні препарати на основі живих мікроорганізмів недостатньо ефективні, значною мірою — через принципові обмеження, пов’язані зі швидкою елімінацією штамів, що вводяться в агресивне середовище.
Слід мати на увазі, що застосування бактерійних засобів часто не зумовлює очікуваного ефекту через відсутність достатнього місця на стінці кишечника, яке зайняте патогенною та умовно-патогенною флорою. Відтак мікроорганізми пробіотика не досягають колонізаційної переваги і не здатні досягти ефективної адгезії.
Штами бактерійних препаратів, як правило, в організмі людини не приживаються ще й тому, що на відміну від вільноживучих мікробів, представники автохтонної мікрофлори в організмі здатні фіксуватися лише на суворо визначених рецепторах слизової оболонки. Адгезивна активність бактерій є одним із механізмів, що сприяють їхньому закріпленню і тривалій персистенції на слизовій оболонці. У зв’язку з тим, що швидкість руху вмісту тонкої кишки перевищує швидкість розмноження бактерій, мікроорганізми в цьому відділі кишечника можуть утримуватися протягом тривалого часу лише за умови їхньої адгезії на слизову оболонку [6]. Імунна система високотолерантна до власної мікрофлори, а введені чужі штами культур швидко елімінуються, не даючи помітного клінічного ефекту. Тому, на думку авторів, після досягнення клініко-мікробіологічного ефекту від 10-денного використання ентеролу, як засвідчують отримані результати досліджень, потреби у додатковому призначенні інших пробіотиків зазвичай не виникає. До того ж, як показали попередні дослідження авторів [6, 10], у разі дотримання відповідної дієти після перенесених зазначених ГКІ та вчасної відміни антибактерійних середників вміст біфідобактерій самостійно відновлюється в абсолютній більшості пацієнтів без серйозних супутніх захворювань травного каналу вже у 1–2-й місяць реконвалесценції.
При оцінці ефективності лікування встановлено, що ентерол має добрі санувальні властивості як відносно патогенних (шигел Зонне, Флекснера, сальмонел ентеритідис), так і умовно-патогенних бактерій — збудників ГКІ (цитробактерів, протеїв, клебсієл, псевдомонад, грибів роду Candida). Так, незважаючи на закінчення 7-денного курсу лікування ентерофурилом і патогенетичними препаратами без використання пробіотиків, у 2 хворих на шигельоз Зонне і 3 — на сальмонельоз патоген висівали повторно з випорожнень, що вимагало ще одного курсу етіотропного лікування. Разом з цим, доповнення зазначеної терапії ентеролом вже на 8–10-ту добу забезпечувало звільнення усіх реконвалесцентів від шигел і сальмонел.
Подібним чином, у представників I групи, хворих на інші ГКІ, на 8–10-й день не вдалося досягти повної санації кишечника від представників УПМ. Водночас ентерол дозволяв отримати значно кращий санувальний ефект (рисунок).

udoskonalennialikuvania3.jpg

Відомо, що ентерол, вироблений на основі дріжджових грибів родини Saccharomyces, може використовуватися паралельно з антибактерійною терапією. Генетична відмінність дріжджів запобігає можливості переходу плазмід з фактором антибіотикорезистентності до збудників ГКІ [11]. Крім того, вони мають значний антагоністичний вплив на патогенну та умовно-патогенну флору, заснований на природних властивостях грибів.
Після потрапляння до травного каналу сахароміцети починають посилено розмножуватися, оскільки температура 37°С є оптимальною для їхнього росту. Кислота шлунка не діє на S. boulardіі, вони не перетравлюються і при щоденному прийманні зберігають життєздатність в усіх відділах травної системи [12]. При цьому дріжджові гриби не колонізують кишечник, і останній звільняється від них через декілька днів після припинення лікування [13].
Ентерол підвищує місцевий імунний захист внаслідок стимулювання продукції ІgA та інших імуноглобулінів. Механізм антитоксичної дії Saccharomyces boulardіі пов’язаний з виробленням протеаз, здатних розщеплювати ентеротоксини, синтезом протеїнів, що діють на мембранні рецептори, адгезією до ентероцитів, зниженням утворення цАМФ із подальшим зменшенням секреції води. Препарат підвищує активність дисахаридаз тонкої кишки (лактази, мальтази), має трофічну дію на слизову оболонку кишечника [6].
Важливо, що серед великої кількості бактерійних препаратів тільки два пробіотичні штами успішно пройшли багатоцентрові рандомізовані плацебо-контрольовані випробування, а отже — є брендами. Це Saccharomyces boulardii, що входять до складу ентеролу 250, і Lactobacillus rhamnosus GG [14]. Їх ефективність підтверджена ВООЗ, Європейським співтовариством педіатрів і гастроентерологів (ESPGHAN), незалежним центром національних керівництв охороною здоров’я (NICE), міжнародним об’єднанням кращих досягнень у медицині (MERC MANUAL). Проте найпопулярнішим у світі на сьогодні є саме S. boulardii від Biocodex (ентерол 250). Це — єдиний пробіотик у світі з генетичною антибіотикорезистентністю, доведеною антидіарейною ефективністю, який протягом багатьох років з успіхом використовується у 102 країнах.
Таким чином, використання ентеролу в комбінації з ентерофурилом і традиційними при ГКІ патогенетичними препаратами позитивно позначається на динаміці клінічних симптомів цих недуг і на нормалізації мікробіоценозу кишечника. Крім цього, в силу антагоністичної дії на патогенні та умовно-патогенні бактерії препарат забезпечує колонізаційну перевагу нормофлори в біоценозі кишок, а також посилює антибактерійний ефект етіотропного середника.

Висновки

  1. Доповнення традиційної терапії шигельозу Зонне і Флекснера, сальмонельозу ентеритідис та інших ГКІ, спричинених УПМ, пробіотиком ентерол 250 сприяє достовірно швидшому зникненню симптомів інтоксикації, явищ метеоризму і діарейного синдрому, а також суттєвому скороченню тривалості гострого періоду захворювання середнього ступеня тяжкості.
  2. Курс тривалістю 8–10 днів лікування ентеролом 250 (по 2 капсули двічі на добу) на фоні етіотропної терапії ентерофурилом (по 200 мг 4 рази на добу протягом 7 днів) та загальноприйнятими патогенетичними засобами забезпечує швидке й майже повне відновлення порушеного у період розпалу ГКІ мікробіоценозу кишечника, що не потребує додаткового призначення інших бактерійних препаратів.
  3. Ентерол 250, суттєво посилюючи антибактерійний ефект етіотропного середника, має ефективні санувальні властивості щодо шигел, сальмонел та УПМ (цитробактерів, протеїв, клебсієл, псевдомонад, грибів роду Candida), що дозволяє рекомендувати його для високоефективного лікування хворих на ГКІ.

Література

Копча B.C. Патогенетичні особливості різних форм шигельозу та оптимізація лікування: Автореф. дис. ... д. мед. н. – К., 2006. – 43 с. Покровский В.И., Малеев В.В. Актуальные проблемы инфекционной патологии // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 1999. – № 2. – С. 17–20. Козько В.М., Бондаренко А.В. Мікробіоценотичні аспекти гострих кишкових інфекцій // Інфекційні хвороби. – 2007. – № 2. – С. 5–12. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. – СПб.: Питер, 2000. – 224 с. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения // Терапевт. архив. – 2001. – № 2. – С. 67–72. Андрейчин М.А., Козько В.М., Копча B.C. Шигельоз. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. – 362 с. Копанев Ю.А., Соколов А.Л. Дисбактериоз кишечника: микробиологические, иммунологические и клинические аспекты микроэкологических нарушений. – М.: Медицина, 2002. – 148 с. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Препараты пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов // Фарматека. - 2003. - № 7. - С. 56–63. Coronado B.E., Opal S.M., Yobum D.C. Antibiotic-induced D-Lactic Acidosis // Ann. Intern. Med. – 2005. – Vol. 122. – P. 839–842. Копча В.С. Віддалені зміни мікрофлори кишечника після перенесеного гострого шигельозу // Інфекційні хвороби. – 2004. – № 1. – С. 40–44. Bergogne-Berezin E. Impact ecologique de l’antibioth?erapie // Place des microorganismes de substitution dans le contro^le des diarrh?ees et colites associ?ees aux antibiotiques. – 2005. – Vol. 24. – P. 145–156. Marteau P., Rambaud J.C. Potential of using lactic acid bacteria for therapy and immunomodulation in man // FEMS Microbiol. Rev. – 2003. – Vol. 12. – P. 207–220. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N. et al. Prevention of ?-lactam-associated diarrhoea by Saccharomyces boulardii compared with placebo // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 90. – P. 439–448. Orange Book. – http://www.fda.gov/cder/ob.
***
Поділитися з друзями: