Сучасні аспекти інтенсивної терапії печінкової енцефалопатії з позиції доказової медицини

М.В. Бондар, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ
Печінкова недостатність клінічно проявляється печінковою енцефалопатією, жовтяницею, асцитом, набряками тканин, геморагічним синдромом, гіпердинамічним типом кровообігу, пальмарною еритемою, телеангіоектазіями, печінковим запахом (fetor hepaticus), ендокринними змінами, лихоманкою, септицемією [1]. Печінкова енцефалопатія (ПЕ) є найбільш показовим і чутливим клінічним проявом печінкової недостатності, який чітко відображає позитивну або негативну її динаміку.
Під симптомокомплексом «печінкова енцефалопатія» розуміють комплекс потенційно зворотних нервово-психічних порушень, які виникають у випадках печінкової недостатності крайнього ступеня тяжкості в результаті гепатоцелюлярної недостатності або портосистемного шунтування крові.
Однією з причин гепатоцелюлярної недостатності може бути масивний некроз гепатоцитів у пацієнтів без захворювань печінки в анамнезі. У таких випадках говорять про гостру печінкову недостатність (ГПН), основною ознакою якої є ПЕ, яка, в свою чергу, визначає тяжкість перебігу ГПН і прогноз захворювання. Якщо ПЕ розвивається протягом 8 тижнів від появи перших симптомів гепатоцелюлярної недостатності, у таких випадках говорять про ГПН, а якщо в межах 7 днів — про найгостріший перебіг печінкової недостатності. Причинами розвитку ГПН можуть бути: в 30–80 % випадків — інфекційні агенти, а саме — вірусні гепатити, жовта лихоманка, інші вірусні інфекції, Coxiella burnetii; у 5% — токсини блідої поганки; в 30–50% — хімічні реагенти і лікувальні препарати — фосфор, галогенати, гідрокарбони, ацетамінофен, тетрациклін, галотан, етанол, ізоніазид, метилдопа, інгібітори моноаміноксидази, вальпроат натрію; у 5% — ішемія/гіпоперфузія та гіпоксія печінки у результаті оклюзії печінкових судин (печінкової артерії, портальної вени), шокових станів, застійної серцевої недостатності, ексудативного перикардиту; у 5–10% — різноманітні метаболічні аномалії типу гостра жирова дистрофія печінки вагітних, синдром Рея, єюноілеокавальне шунтування, хвороба Вільсона, галактоземія, спадкова відсутність толерантності до фруктози, спадкова тирозинемія [2].
Причиною портокавального шунтування крові є тривала портальна гіпертензія, в результаті якої формуються функціональні шунти між системами портального і загального кровообігу, що призводить до попадання токсичнFих продуктів вмісту кишківника в системний кровоплин і головний мозок.
Патогенетичні фактори, які беруть участь в формуванні ПЕ:
• підвищення ендогенних нейротоксинів — аміаку, меркаптанів (продуктів бактеріального гідролізу сірковмісних амінокислот метіоніну, цистеїну, цистину в товстому кишківнику, які зумовлюють появу печінкового запаху), коротко- і середньоланцюгових жирних кислот, фенолів, які гальмують синтез сечовини в печінці, витісняють триптофан із зв’язку з альбуміном, що призводить до збільшення надходження триптофану в головний мозок, де із триптофану синтезується надлишок серотоніну, що зумовлює домінування серотонінергічних структур над адренергічними і клінічно може проявлятися сонливістю, поведінковими ефектами уникнення боротьби, серотонінергічною стимуляцією блювального центру;
• амінокислотний дисбаланс з підвищенням концентрації у плазмі ароматичних амінокислот — фенілаланіну, тирозину, метіоніну, триптофану і зниженням вмісту амінокислот із розгалуженим боковим ланцюгом — лейцину, ізолейцину, валіну;
• порушення балансу нейротрансмітерів у вигляді: синтезу псевдонейротрансмітерів типу октопамін, фенілетаноламін та інші; пригнічення синтезу збуджуючих — дофаміну, норадреналіну; підвищення синтезу гальмівних — серотоніну, гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК);
• зміни активності рецепторів післясинаптичної мембрани під дією пікротоксину, підвищення активності бензодіазепінових рецепторів;
• порушення функціонування гематоенцефалічного бар’єру у вигляді порушення транспорту енергетичних субстратів і підвищення його проникливості.
Тривале вивчення патогенезу ПЕ дозволяє стверджувати, що вищеперераховані фактори патогенезу діють сумісно, викликаючи формування ПЕ. Провокуючими факторами розвитку або поглиблення прояву ПЕ можуть бути:
• підвищене надходження білка в організм за рахунок дієти, збагаченої білком (7–10% випадків) або за рахунок шлунково-кишкової кровотечі (25–30%);
• підвищений катаболізм білка у випадках дефіциту альбуміну, лихоманки, хірургічних втручань, інфекцій, гіперглюкагонемії, розсмоктування об’ємних гематом;
• фактори, які знижують детоксикаційну функцію печінки, а саме: закріп, алкоголь, медикаменти, екзо- і ендотоксини, інфекції (10–18%);
• підвищення концентрації фактора некрозу пухлини-альфа;
• зв’язування рецепторів ГАМК похідними бензодіазепінів, барбітурової кислоти, фенотіазинів (10–15%);
• метаболічні порушення, такі як ацидоз, азотемія (25–30%), гіпоглікемія;
• електролітні порушення типу гіпокаліємії, гіпонатріємії, гіпомагніємії, гіпермарганцемії;
• циркуляторні порушення: артеріальна гіпотензія, гіпоксія, гіповолемія;
• пригнічення синтезу сечовини під дією петльових діуретиків (25–30%), на фоні ацидозу і зниження плазматичної концентрації цинку.
За клінічним перебігом вирізняють такі форми ПЕ:
• синдром Рейя;
• дефіцит ферментів орнітинового циклу: гіперамоніємія І типу, гіперамоніємія ІІ типу;
• псевдопортосистемна енцефалопатія;
• фульмінантна печінкова недостатність;
• портосистемна енцефалопатія: субклінічна (латентна), гостра, гостра рецидивуюча, хронічна персистуюча, хронічна рецидивуюча.
Провідну роль у патогенезі псевдопортосистемної енцефалопатії (інші назви — «хибна печінкова кома», «електролітна кома») відіграє електролітний дисбаланс у вигляді гіпокаліємії або гіпонатріємії, а також гіпомагніємії, в результаті передозування петльових діуретиків, що зумовлює розвиток гіпотонічної дегідратації клітин головного мозку.
Відповідно до консенсусу 1998 року, досягнутого на ХІ Всесвітньому конгресі гастроентерологів [3], ПЕ ділиться на типи А, В, С: тип А — це ПЕ, пов’язана з гострою печінковою недостатністю; тип В — це ПЕ, пов’язана з портосистемним шунтуванням крові за відсутності захворювань печінки; тип С — це ПЕ, пов’язана з цирозом печінки, портальною гіпертензією і портосистемним шунтуванням. ПЕ типу С підрозділяється на підтипи: епізодична, персистуюча, мінімальна; і варіанти перебігу: викликана провокуючими факторами, спонтанна, рецидивуюча, помірна, тяжка, залежна від лікування.
На сьогоднішній день вважається, що основною речовиною, яка токсично впливає на організм людини в умовах гепатоцелюлярної недостатності і портосистемного шунтування крові, є аміак. Аміак утворюється в результаті метаболізму амінокислот, які, в свою чергу, утворюються в результаті розпаду білка. Катаболізм амінокислот в тканинах відбувається з постійною швидкістю — 100 г на добу і в результаті непрямого, окисного і неокисного їх дезамінування утворюється велика кількість аміаку. Крім цього, в усіх тканинах аміак звільнюється в результаті окисного дезамінування біогенних амінів, а в інтенсивно працюючих м’язах — у результаті гідролітичного дезамінування аденозинмонофосфату. Частина аміаку утворюється в кишківнику в результаті дії бактерій на харчові білки. Із кишківника аміак надходить в кров ворітної вени. Концентрація аміаку в крові ворітної вени суттєво вища, ніж у загальному кровоплині. У печінці більшість аміаку утилізується з утворенням сечовини. Концентрація аміаку в крові в нормі рідко перевищує 0,4–0,7 мг/л, або 25–60  мкмоль/л. У стані спокою концентрація аміаку в венозній крові нижча, чим в артеріальній, за рахунок зв’язування аміаку в м’язах. В крові і цитоплазмі клітин за фізіологічних значень рН аміак перетворюється на іон амонію — NH4+, тому кількість неіонізованого аміаку — NH3 не перевищує 1% від загального вмісту. У тканинах і рідинах організму аміак знаходиться у вигляді іону амонію — NH4+ у рівновазі з невеликими концентраціями неіонізованого аміаку.
За сучасними уявленнями механізм токсичної дії аміаку на мозок і організм людини в цілому пов’язують з тим, що:
• аміак легко проникає через клітинні мембрани і в мітохондріях стимулює перетворення альфа-кетоглутарової кислоти на глютамінову кислоту. Зменшення внутрішньоклітинного вмісту альфа-кетоглутарової кислоти викликає порушення обміну амінокислот з пригніченням синтезу нейромедіаторів — ацетилхоліну, дофаміну тощо, а також знижує швидкість утворення аденозинтрифосфату (АТФ) в циклі трикарбонових кислот (ЦТК), викликаючи вторинний енергодефіцит. Дефіцит альфа-кетоглутарової кислоти прозводить до зниження внутрішньоклітинної концентрації метаболітів ЦТК, що викликає прискорення реакції синтезу оксало-ацетату із піровиноградної кислоти (ПВК), що супроводжується інтенсивним поглинанням СО2. Посилене утворення і поглинання СО2 в умовах гіперамоніємії особливо притаманні клітинам головного мозку;
• у головному мозку аміак знешкоджується шляхом його зв’язування з глютаміновою кислотою з утворенням глютаміну, накопичення якого в астроцитах призводить до набряку астроглії;
• виведення глютаміну з мозку здійснюється в обмін на ароматичні амінокислоти — тирозин, фенілаланін, триптофан — попередники катехоламінів;
• ферментні системи головного мозку в таких умовах не в змозі забезпечити синтез повноцінних катехоламінів, що призводить до утворення так званих хибних нейротрансмітерів — бета-фенілетаноламіну, октопаміну, які структурно подібні катехоламінам, але суттєво поступаються їм в активності [4];
• у хворих з цирозом печінки амоніємія викликає зниження споживання мозком кисню і глюкози, викликаючи зниження синтезу АТФ (пригнічення малат-аспарагінового циклу) [5];
• в якості ще одного механізму нейротоксичності аміаку розглядається збільшення поглинання головним мозком триптофану з утворенням з нього різних нейроактивних метаболітів, включаючи серотонін з одночасним підвищенням чутливості/активності 5-НТ-рецепторів І типу;
• аміак у невисоких концентраціях блокує виведення іонів хлору із клітин, що призводить до накопичення іонів хлору в клітинах, що, в свою чергу, зумовлює гіперполяризацію клітинної мембрани і зниження чутливості до збуджуючих стимулів; у головному мозку погіршується міжнейрональна провідність (по типу дії бензодіазепінів), що асоціюється з загальним пригніченням функцій головного мозку;
• підвищення концентрації аміаку в крові зміщує рН в лужному напрямку (викликає метаболічний алкалоз), що, в свою чергу, збільшує спорідненість гемоглобіну до кисню і викликає гіпоксію тканин, від якої в першу чергу страждає головний мозок;
• високі концентрації аміаку стимулюють в нервовій тканині синтез глютаміну із глютамінової кислоти і аміаку (за участі глютамінсинтетази);
• накопичення глютаміну в клітинах нейроглії зумовлює підвищення в них осмотичного тиску з розвитком набухання астроцитів і набряку мозку;
• зниження концентрації глютамінової кислоти в нейронах викликає зниження продукції ГАМК, що підвищує судомну готовність;
• іон NH4+ практично не проникає через цитоплазматичні та мітохондріальні мембрани, але спроможний порушувати трансмембранний перенос іонів Na+ i K+, що також впливає на проведення нервових імпульсів.
Висока інтенсивність процесів дезамінування амінокислот у тканинах з утворенням великої кількості аміаку, з одного боку, і дуже низький рівень аміаку в крові — з іншого свідчать про те, що в клітинах активно відбувається зв’язування аміаку з утворенням нетоксичних сполук, які виводяться із організму з сечею. Основною реакцією зв’язування аміаку, яка відбувається в усіх тканинах організму, є синтез глютаміну із глютамінової кислоти і аміаку під дією глютамін-синтетази в присутності іонів Mg2+ як кофактора. Утворений глютамін легко транспортується через клітинні мембрани шляхом полегшеної дифузії і надходить із тканин у кров. Основними тканинами-постачальниками глютаміну є м’язи, мозок і печінка. З потоком крові глютамін транспортується в кишківник і нирки.
У клітинах слизової оболонки кишківника під дією ферменту глютамінази відбувається гідролітичне відщеплення аміаку від глютаміну з утворенням глютамінової кислоти, яка піддається трансамінуванню з ПВК з утворенням аланіну. Більша частина аланіну, що утворився, надходить в печінку по системі ворітної вени і поглинається печінкою, де відбувається відщеплення аміаку з утворенням ПВК, яка вступає в реакції глюконеогенезу. Аміак, що відщепився від аланіну, вступає в орнітиновий цикл сечоутворення. За умови нормального білкового харчування відсоткове співвідношення азотвмістних речовин у сечі становить: сечовина — 86%, креатинін — 5%, NH4+ — 3%, сечова кислота — 1,5%, інші речовини — 4,5%.
В нирках також відбувається гідроліз глютаміну під дією глютамінази з утворенням аміаку. Цей процес є одним із механізмів регуляції кислотно-лужного стану і збереження в організмі катіонів натрію і калію, необхідних для підтримки осмотичного тиску позаклітинної і клітинної рідини. Глютаміназа нирок значно індукується/активується в умовах ацидозу. Утворений аміак зв’язує іони водню, перетворюється на амонійний іон NH4+ і у вигляді амонійних солей екскретується з сечею. Ця реакція захищає організм від надлишкової втрати іонів натрію і калію, які зазвичай втрачаються з сечею одночасно з аніонами хлору. В нирках утворюється і виводиться з сечею близько 0,5 г солей амонію.
Високий рівень глютаміну в крові і легкість його надходження в клітини зумовлюють використання глютаміну в багатьох анаболічних процесах. Глютамін є основним донатором азоту в організмі. Амідний азот глютаміну використовується організмом для утворення амонійних солей і синтезу білків, пуринів, піримідинів, аспарагіну, аміноцукорів, глюкози (мабуть тому глютамінова кислота, із якої утворюється глютамін, є ключовою в регенерації тканин).
В мозку і деяких інших органах може здійснюватися знешкодження аміаку шляхом відновлювального амінування альфа-кетоглютарової кислоти під дією глютаматдегідрогенази з утворенням глютамінової кислоти, із якої під дією глютаматсинтетази утворюється глютамін. Ця реакція вигідна для клітин тим, що відразу зв’язується 2 молекули аміаку.
Із м’язів і кишківника надлишок аміаку виводиться переважно у вигляді аланіну, який утворюється в результаті послідовних реакцій відновлювального амінування альфа-кетоглютарової кислоти з утворенням глютамінової кислоти, аміногрупа якої в результаті реакції трансамінування переноситься в ПВК з утворенням аланіну. Цей аланін надходить в печінку, де піддається непрямому дезамінуванню. Аміак, який вивільнився, включається в орнітиновий цикл сечоутворення, ПВК включається в глюконеогенез. Глюкоза із печінки надходить в тканини і там у процесі гліколізу знову окислюється до ПВК. Цей цикл отримав назву глюкозо-аланіновий.
Головний мозок, на відміну від інших тканин, здатен поглинати і окислювати велику кількість амінокислот з розгалуженим боковим ланцюгом (валін, лейцин, ізолейцин) у процесах глюконеогенезу. Крім мозку, ці амінокислоти (до 20% від загальної кількості амінокислот, які надходять в організм з їжею) поглинаються печінкою і м’язами. В м’язах відбувається посилений катаболізм цих амінокислот з використанням їх аміногруп для синтезу аланіну із ПВК (глюкозо-аланіновий цикл). Аланін поглинається печінкою і разом з аланіном і серином, які надходять із кишківника, активують процес глюконеогенезу. Інтенсивність глюконеогенезу із аланіну і серину набагато вища, ніж із всіх інших амінокислот. Таким чином, аланін і серин являються основними глікогенними амінокислотами. В умовах адаптаційно-компенсаторної реакції — відбувається централізація метаболізму амінокислоти з розгалуженим боковим ланцюгом, після чого окислюється в мозку з вивільненням великої кількості енергії.
Сечовина є основним кінцевим продуктом азотистого обміну, в складі якого з організму виділяється до 90% всього азоту, який підлягає виведенню. Екскреція сечовини з сечею становить 25 г на добу. Синтез сечовини відбувається тільки в печінці і являє собою циклічний процес, який складається з декількох стадій; ключовою сполукою, що замикає цикл, є орнітин. Тому процес синтезу сечовини отримав назву «орнітиновий цикл» або цикл Кребса–Гензелейта. Для утворення в цьому циклі 1 гмоля сечовини на проміжних стадіях використовується 1 гмоль аміаку і 1 гмоль аспарагінової кислоти. Таким чином, для синтезу 25 г сечовини за добу використовується 6,3 г аміаку і 50 г аспарагінової кислоти. В реакціях орнітинового циклу споживається енергія 4 макроергічних зв’язків трьох молекул АТФ на кожен оберт циклу. Компенсація енергетичних затрат відбувається за рахунок включення фумарату в ЦТК на стадії дегідрування малату з утворенням NADH, який забезпечує синтез 3 молекул АТФ, а також за рахунок окисного дезамінування глютамінової кислоти, яке відбувається в різних органах з утворенням також NADH і, відповідно, ще 3 молекул АТФ. Орнітиновий цикл виконує в печінці 2 функції: перетворює азот амінокислот на сечовину, що запобігає інтоксикації організму аміаком, та поповнює фонд аргініну в організмі. Ефективність роботи орнітинового циклу за умови нормального харчування людини і помірних фізичних навантажень становиить приблизно 60% його потужності. Запас потужності необхідний для запобігання гіперамоніємії у випадках збільшення кількості білка в харчовому раціоні. У випадках надлишкового білкового харчування відбувається інтенсифікація синтезу сечовини. Збільшення швидкості синтезу сечовини відбувається під час тривалої фізичної роботи або в результаті тривалого голодування, яке супроводжується розпадом тканинних білків.
Порушення реакцій знешкодження аміаку може супроводжуватися підвищенням вмісту аміаку в крові — гіперамоніємією. Причинами гіперамоніємії можуть бути як генетичний дефект ферментів орнітинового циклу печінки, так і вторинне ураження печінки в результаті цирозу, гепатиту та інших захворювань. Тяжкість перебігу захворювання залежить також від ступеня зниження активності ферментів орнітинового циклу. Всі порушення орнітинового циклу супроводжуються значним підвищенням в крові концентрації аміаку (основного метаболіту обміну білків), глютаміну і аланіну (основних продуктів зв’язування аміаку в тканинах). В нормі концентрація аміаку в крові дорівнює 60 мкмоль/л. У випадках гіперамоніємії концентрація аміаку в крові може досягати 6000 мкмоль/л. В більшості хронічних випадків рівень аміаку в крові може підвищуватися після білкового навантаження або під час перебігу гострих ускладнених захворювань. Для діагностики різних типів гіперамоніємії здійснюють визначення вмісту аміаку в крові, метаболітів орнітинового циклу в крові і сечі, активності ферментів в біоптатах печінки.
У разі стеатозу активність ферментів циклу Кребса–Гензелейта і синтезу глютаміну знижується до 50% від норми, а у випадках цирозу печінки — до 20% від норми. У разі зниження активності печінкових систем знешкодження аміаку основну функцію детоксикації беруть на себе м’язи, в яких аміак зв’язується з глютаміновою кислотою з утворенням глютаміну [6].
Лікування гіперамоніємії здійснюється за рахунок реалізації таких напрямів терапії.
1. Зниження концентрації аміаку в крові за рахунок малобілкової дієти. У природних умовах роль основного гіперамоніємічного фактора виконує харчовий білок. У випадках печінкової недостатності збільшення білкового навантаження супроводжується зростанням ступеня ПЕ. Тому протягом майже 50 років обмеження білка в дієті було основою лікування ПЕ. У більшості керівництв наводяться такі рекомендації:
• спочатку обмежити прийом білка до 20 г на добу;
• потім у разі клінічного покращення збільшувати вміст білка в дієті на 10 г кожні 3–5 днів до добового вмісту 0,8–1,0 г/кг маси тіла [7].
У дослідженнях за останні 15 років встановлено, що у 20–60% хворих з печінковою недостатністю існує дефіцит білка в організмі. Тому згідно з рекомендаціями Європейського товариства з парентерального і ентерального харчування щоденне вживання білка у хворих з захворюваннями печінки повинно становити 1,0–1,5 г/кг м.т. залежно від ступеня печінкової декомпенсації [8]. Одночасно енергетична підтримка має бути адекватною і становити 1500–2000 ккал на добу за рахунок вуглеводів. У випадках погіршення стану здійснюється парентеральне харчування з використанням 20–40% розчинів глюкози + 250 мл на добу жирової емульсії з довголанцюговими тригліцеридами.
2. Пригнічення продукції ендогенних нейротоксинів кишкового походження. До цієї групи нейротоксинів відносяться аміак, меркаптани, коротко- і середньоланцюгові жирні кислоти. З цією метою перорально застосовуються антибіотики, переважно які не всмоктуються із просвіту кишківника, а саме: неоміцин, паромоміцин, ванкоміцин, метронідазол, рифоксиміцин, дія яких спрямована на пригнічення росту амонієгенної мікрофлори кишківника. Дисахариди лактулоза і лактитол, які не абсорбуються з кишківника, почали використовуватися для лікування ПЕ з 1960-х років і тривалий час вважалися «золотим стандартом» в лікуванні ПЕ. Механізм дії цих дисахаридів полягає в тому, що після перорального прийому вони в незміненому вигляді проходять по товстій кишці, де під дією уреаза-негативних лактобактерій розщеплюються, що сприяє розмноженню цих лактобактерій, пригніченню розмноження уреаза-позитивних бактерій, зниженню рН товстої кишки, пригніченню абсорбції аміаку, полегшенню дифузії аміаку з кровоносних судин слизової оболонки в просвіт товстої кишки, дії як осмотичного проносного. Однак також встановлено, що застосування лактулози і лактитолу виявилося менш ефективним в лікуванні ПЕ, чим застосування антибіотиків — аміноглікозидів або рифаксиміцину.
3. Введення в раціональне живлення кетоаналогів амінокислот (у результаті їх метаболізму внутрішньоклітинно зв’язується і знешкоджується 2 молекули аміаку).
4. Стимуляція виведення аміаку в обхід орнітинового циклу печінки шляхом зв’язування аміаку в крові фенілацетатом і бензоатом. У разі застосування фенілацетату виведення аміаку із організму здійснюється в складі фенілацетилглютаміну. Хворим з дефектом карбамоїл-фосфат-синтетази І в якості харчової добавки вводиться фенілацетат, який в результаті своєї кон’югації з глютаміном утворює фенілацетилглютамін, який виводиться із організму з сечею; стан хворих покращується за рахунок активації синтезу глютаміну і зниження в результаті цього процесу концентрації аміаку в крові. У разі застосування бензоату останній в організмі зв’язується з молекулою гліцину з утворенням гіппурової кислоти, яка виводиться із організму з сечею; дефіцит гліцину компенсується його синтезом із серину, аміаку і СО2 під дією гліцинсинтетази — утворення однієї молекули гліцину супроводжується зв’язуванням однієї молекули аміаку.
5. Підвищення концентрації проміжних метаболітів орнітинового циклу з метою стимуляції знешкодження аміаку. Введення в організм великих доз цитруліну стимулює синтез сечовини із аспарагінової кислоти. Введення великих доз аргініну (тівортіну) стимулює регенерацію орнітину і стадії сечоутворення за участі цитруліну і аргінінсукцинату. Застосування L-орнітин-L-аспартату (орнітоксу) зменшує гіперамоніємію за рахунок того, що орнітин стимулює в перипортальних гепатоцитах карбамоїлсинтетазу — провідний фермент синтезу сечовини (каталізує першу стадію сечоутворення), аспартат стимулює в перивенозних гепатоцитах, м’язах, головному мозку глютамінсинтетазу зі стимуляцією зв’язування/знешкодження аміаку глютаміновою кислотою з утворенням глютаміну. Крім цього, орнітин і аспартат є субстратами циклу синтезу сечовини (орнітин включається на етапі синтезу цитруліну, аспартат — на етапі синтезу аргініно-сукцинату). Препарат орнітокс випускається в двох лікувальних формах — розчин для внутрішньовенних (в/в) інфузій і гранули для вживання всередину. Добова доза — 20 г в/в або 18 г всередину протягом 2 тижнів. Препарат виявився ефективним в 70–76% випадків. Чим тяжча ПЕ, тим вища клінічна ефективність препарату.
6. Використання препаратів, які зменшують гальмівні процеси в головному мозку. До цієї групи відносяться препарати, які впливають на допамінергічну передачу (L-допа, бромокриптин) і антагоністи бензодіазепінових рецепторів (флюмазеніл). На сьогоднішній день не існує суттєвих даних, які б доказували потенційну користь від застосування допамінергічних препаратів для лікування ПЕ. Тому вони не повинні рутинно застосовуватися, але їх ефективність ще може бути доказаною. Флюмазеніл суттєво впливає на покращення перебігу ПЕ у деяких пацієнтів з цирозом печінки і сприятливим прогнозом. Флумазеніл не впливав на виживаємість і частоту побічних ефектів. На сьогоднішній день флюмазеніл може розглядатись як потенційний препарат для лікування пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки і ПЕ, але не може бути рекомендований до застосування в широкій клінічній практиці.
7. Застосування амінокислот з розгалуженим боковим ланцюгом. Для хронічних захворювань печінки, особливо які супроводжуються розвитком портокавальних анастомозів, є характерним збільшення вмісту в крові ароматичних амінокислот (фенілаланіну, тирозину, триптофану) і зниження концентрації амінокислот з розгалуженим боковим ланцюгом — валіну, лейцину, ізолейцину. Співвідношення цих двох груп амінокислот відображає коефіцієнт Фішера, який являє собою відношення амінокислот з розгалуженим ланцюгом до ароматичних амінокислот. В нормі коефіцієнт Фішера дорівнює 3,0–4,5, а у випадках ПЕ — знижується до 1 і нижче [9]. Ароматичні амінокислоти проникають через гематоенцефалічний бар’єр в мозок, де зумовлюють цілий ряд патологічних змін, про які говорилося вище. Розвиток вищевказаного амінокислотного дисбалансу у хворих з ПЕ служить патогенетичним обґрунтуванням для призначення амінокислотних суміші з високим вмістом амінокислот з розгалуженим боковим ланцюгом, в яких коефіцієнт Фішера перевищує 20 (неогепасол, аміностерил Гепар). В дослідженнях з низьким методологічним рівнем ці амінокислотні суміші збільшували вірогідність покращення перебігу ПЕ в кінці лікування. Дослідження високого методологічного рівня не підтвердили переваг амінокислотних сумішей для покращення симптоматики ПЕ. Не виявлено впливу цих препаратів на виживаємість або розвиток небажаних побічних ефектів.
8. Застосування гепатопротекторів. До цієї групи препаратів відносяться гептрал, альфа-ліпоєва кислота, цитрат бетаїну бофур, ессенціале та інші препарати. У більшості публікацій відсутнє патогенетичне обґрунтування їх застосування в лікуванні ПЕ з позиції сучасної концепції її патогенезу. Деякі із цих препаратів в силу механізму своєї дії можуть посилювати симптоматику ПЕ.
Таким чином, на сьогоднішній день традиційні напрями терапії печінкової енцефалопатії, такі як застосування дисахаридів лактулози і лактитолу для пригнічення продукції ендогенних нейротоксинів кишкового походження, допамінергічних препаратів для зменшення гальмівних процесів в головному мозку, амінокислот з розгалуженим боковим ланцюгом для стимуляції глюконеогенезу і усунення дисбалансу з ароматичними амінокислотами, гепатопротекторів не отримали підтвердження своїх переваг з позиції доказової медицини. Єдиним незаперечним фактом є те, що основним механізмом знешкодження аміаку в тканинах є процес зв’язування його глютаміновою кислотою з утворенням глютаміну. Відомо, що у хворих, які знаходяться в критичних станах добовий дефіцит глютамінової кислоти і глютаміну досягає 10–12 г і в першу чергу це стосується хворих з печінковою енцефалопатією. Тому науково обґрунтованим виглядає застосування у хворих цієї категорії препаратів, які містять ліпоєву кислоту. Такими препаратами є амінокислотні суміші інфезол-40 та інфезол-100, які містять 5 г ліпоєвої кислоти в 1 л розчину. Ці препарати й раніше рекомендувалися разом з амінасолом-Нео для нутритивної підтримки у хворих з гострою печінковою недостатністю, але тільки як препарати для парентерального живлення [10]. Таким чином, завдяки останнім результатам досліджень механізму розвитку ПЕ розширилися показання до застосування інфезолу-40 та інфезолу-100 у хворих з цією патологією.

Литература
1. Шерлок Ш., Дули Дж. Печеночная недостаточность. В кн.: Заболевания печени и желчных путей. – М.: ГЕОТАР-Медицина, 1999. – С. 86–99.
2. Zakim Boyer Hepatology. A textbook of liver disease. – 1990.
3. Ferenci P., Lockwood A., Mullen K. et al. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th Congresses of Gastroenterology. Vienna, 1998 // Hepatology. – 2002. – Vol. 35. – P. 716–721.
4. Conn H.O., Bircher J. Hepatic Encephalopathy: Syndromes and Therapies. – Bloomington, Illinois: Medi-Ed Press, 1994. – 429 p.
5. Hindfelt B., Plum F., Duffy T. Effect of acute ammonia intoxication on cerebral metabolism in rats with portocaval shunts // J. Clin. Invest. – 1977. – Vol. 59 (7). – P. 177.
6. Надинская М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии у больных с цирозом с позиции доказательной медицины: мифы и реальность // Consilium medicum. – 2006. – Т. 8, №1. – С. 1–22.
7. Anders T. Hepatic encephalopathy. In: Bircher J., Benhamou P., McIntyre N., RiZZeto M., Rodes J., eds. Oxford textbook of clinical hepatology. 2nd ed. – Oxford: Oxford University Press, 1999. – P. 765–783.
8. Plauth M., Merli M., Kondrup J. et al. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation // Clin. Nutr. – 1997. – Vol. 16. – P. 43–45.
9. Grungreiff K., Kleine FD., Musil H.E. Valin und verzweightkettige Aminosauren in der Behandlung der hepatischen Enzephalopathie // Z. Gastroenterol. – 1993. – Vol. 31. – P. 235–241.
10. Снеговой А.В., Сельчук В.Ю., Манзюк Л.В. Печеночная недостаточность и рациональная нутритивная поддержка // РМЖ. – 2007. – №25. – С. 1–6.
Поділитися з друзями: