Клінічні і мікробіологічні переваги цефоперазону/сульбактаму (сульцефу)

І.Ю. Головач, Клінічна лікарня «Феофанія» ДУС, м. Київ
Хіміотерапія бактеріальних інфекцій за досить короткий період досягла виняткових успіхів, насамперед завдяки розробці і створенню нових високоефективних антибактеріальних препаратів, зокрема широкого спектра дії [5]. Досягнення в галузі медичної мікробіології, вивчення біологічних властивостей патогенних мікроорганізмів і тонких інтимних механізмів дії антибактеріальних препаратів на мікробну стінку багато в чому визначають успіхи у створенні ще більш ефективних засобів, а відтак — у лікуванні тяжких бактеріальних інфекцій. Проблема набутої медикаментозної резистентності клінічних штамів бактерій, знижуючи ефективність численних лікарських препаратів, водночас постає важливим імпульсом у розвитку досліджень з розробки нових високоактивних антибактеріальних препаратів [14].
Успішна антибактеріальна терапія тяжкої бактеріальної інфекції висуває високі вимоги до антимікробного препарату, особливо враховуючи перший, емпіричний, етап терапії, коли лікування починається до ідентифікації збудника. Тому антибактеріальний препарат повинен характеризуватися такими властивостями [1]:
• достатньо широким антибактеріальним спектром і високою активністю в поєднанні з бактерицидним типом дії;
• механізмом актимікробної дії, що забезпечує активність щодо штамів бактерій з набутою лікарською резистентністю, зокрема щодо полірезистентних штамів;
• фармакокінетикою, при якій досягаються високі тканинні концентрації і добре проникнення в рідини, порожнини і внутрішньоклітинно, бажано пролонгованої дії без ризику кумуляції при повторних уведеннях;
• доброю переносимістю, включаючи оптимальну взаємодію з антибактеріальними і фармакологічними препаратами інших груп;
• фізико-хімічними властивостями, що дозволяють створення пероральних і парентеральних лікарських форм.
Особливу цікавість представляють нові препарати, що ефективні в монотерапії і можуть замінити стандартні схеми комбінованої терапії тяжких інфекцій раніше відомими препаратами.
Антибіотики цефалоспоринового ряду застосовуються в широкій клінічній практиці вже близько 50 років, за ці роки синтезовано понад 50 різних препаратів даної групи [1]. На сьогодні цефалоспоринові антибіотики посідають провідне місце в лікуванні різних інфекцій у стаціонарі, здебільшого вони використовуються у схемах початкової емпіричної терапії інфекцій різних локалізацій [3].
Широкий спектр антибактеріальної активності, сприятлива фармакокінетика, низька токсичність, можливість поєднання з іншими антибактеріальними препаратами зумовлюють широке використання цефалоспоринів у клінічній практиці та роблять їх засобами першого вибору у боротьбі з численним інфекціями [2, 3, 5]. Водночас обмежувальним чинником застосування цефалоспоринів є розвиток резистентності мікороорганізмів внаслідок продукції b-лактамаз. Особливу увагу ця проблема набула сьогодні через широке, іноді невиправдане і безконтрольне використання цефалоспоринів.
Інгібітор-захищені b-лактами розробляються і вивчаються з початку 1980-х років. b-Лактамні антибіотики представляють найбільш численну групу антимікробних препаратів, число яких нараховує декілька десятків найменувань. При появі нових антибактеріальних препаратів, зокрема карбапенемів, порівняння їх дієвості проводиться саме з інгібіторзахищеними b-лактамами. Серед b-лактамів найбільш широко при різних інфекційних процесах, насамперед госпітальних, застосовуються цефалоспорини ІІІ покоління, які зазвичай використовуються як базові засоби емпіричної терапії інфекцій різної локалізації. Протягом останніх 20 років цефалоспоринові антибіотики, передусім представники ІІІ покоління, міцно утримують перші позиції в лікуванні тяжких інфекцій, викликаних грамнегативною мікрофлорою.
Однак і ці антибактеріальні препарати не стали винятком із загального правила: вже після кількох років їх широкого впровадження в клініці було описано мікроорганізми, що виявляли до них високий ступінь стійкості. У даний час резистентні і множинно резистентні форми зустрічаються практично в усіх клінічно знащучих мікроорганізмів, включаючи стафілококи, спрептококи, бактерії родини Enterobacteriaceae, інші грамнегативні мікроорганізми. Стійкість мікробів до дії антибактеріальних препаратів може визначатися різними причинами [4, 9, 11]:
• змінами проникності клітинної оболонки бактерій для антибактеріальних препаратів, у зв’язку з чим вони здатні досягати мішеней, де відбувається реалізація антимікробної дії;
• змінами властивостей мішеней, які стають несприйнятливими до бактерицидної дії препарату;
• активним викидом препарату з мікробної клітини (ефлюкс);
• утворенням мікробною клітиною спеціальних речовин, які модифікують хімічну структуру лікарських засобів таким чином, що вони втрачають свою антимікробну активність.
З перерахованих механізмів найголовнішим і найпоширенішим є останній механізм — продукція мікроорганізмами ферментів, що руйнують антибіотик. Тобто бактерії утворюють спеціальні ензими, що отримали загальну назву «b-лактамази», які здатні гідролізувати b-лактамне кільце антимікробних препаратів (усі b-лактамні антибіотики — пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами), призводячи до втрати ними антибактеріальної активності.
Серед спроб попередити руйнування молекул антибіотика використовують метод хімічної модифікації. Наприклад, оксацилін, отриманий в середині 1960-х років, не руйнується стафілококовими b-лактамазами, які легко розщеплюють інші пеніциліни. Деякі з отриманих b-лактамних антибіотиків виявилися здатними гальмувати (зв’язувати) b-лактамази без втрати власної активності, наприклад цефалоспорин ІІ покоління цефокситин.
Іншим ефективним підходом виявилося комбінування пеніцилінів і цефалоспоринів із так званими «суїцидними» інгібіторами b-лактамаз. Усі вони мають у своїй структурі b-лактамне кільце, тобто за сутністю вони є b-лактамними антибіотиками, похідними 6-амінопеніцилінової кислоти і володіють власною слабковираженою антибактеріальною активністю. Інгібітори вступають в необоротний зв’язок із b-лактамазою, що призводить до ацетилювання і наступного гідролізу знову утвореного комплексу, дозволяючи антибіотику досягнути своєї мішені в бактеріальній клітині.
У даний час відомо 3 таких інгібітора: клавуланова кислота (клавуланат) і 2 сульфона пеніциланової кислоти — сульбактам і його похідне тазобактам. У цілому, клавуланат, тазобактам і сульбактам мають подібний спектр гальмуючої активності, однак встановлено, що сульбактам має низку переваг перед іншими інгібіторами. По-перше, сульбактам меншою мірою індукує продукцію хромосомних b-лактамаз, характеризуючись низькими темпами росту резистентності мікроорганізмів. По-друге, сульбактам має природну бактерицидну активність щодо Acinetobacter spp., Bacteroides fragilis і Neisseria gonorrhoeae; щодо інших інфекційних агентів власна активність інгібіторів b-лактамаз мінімальна і співставна між собою. Наприклад, антимікробна активність сульбактаму становить щодо A. calcoaceticus (МПК=1 мг/л), P. acidovorans (2 мг/л), N. gonorrhoeae (0,39 мг/л), N. meningitidis (менше 0,5 мг/л), а також щодо деяких анаеробів. Додавання сульбактаму до b-лактамного антибіотика розширює антимікробний спектр останнього і підвищує його активність щодо різних мікробів, включаючи продуценти b-лактамаз. По-третє, сульбактам володіє значно більшою, ніж клавуланат або тазобактам, стійкістю до змін рН розчину. З практичної точки зору це означає, що в умовах актуального інфекційно-запального процесу, що перебігає зі значними варіаціями кислотності середовища, сульбактам активніше проникає в тканини.
Одна з останніх відомих комбінацій, до складу якої входять цефалоспорин ІІІ покоління цефоперазон та інгібітор b-лактамаз сульбактам, є антибіотик Сульцеф (виробництва компанії «Медокемі, Кіпр, ЄС»). На сьогодні комбінація цефоперазон/сульбактам є найбільш ефективною інгібіторзахищеною комбінацією цефалоспоринів ІІІ покоління [4, 10].
Синергізм антибактеріальної активності цефоперазону і сульбактаму вперше описаний в 1980 році, коли з’явилося повідомлення, що комбінація цих сполук проявляє високу активність in vitro щодо резистентних до цефоперазону мікроорганізмів [15]. У подальшому з’явилися публікації, в яких продемонстровано, що комбінований препарат володіє високою активністю in vitro щодо продукуючих b-лактамази бактерій, зберігаючи при цьому активність щодо не продукуючих ці ферменти мікроорганізмів. У додаток до широкого антибактеріального спектра цефоперазону він ще більше розширився, що надзвичайно важливо, за рахунок Acinetobacter, групи B. fragilis і деяких мікроорганізмів групи Pseudomonas [16]. Спектр антибактеріальної активності цефоперазону/сульбактаму (Сульцефу) представлено в таблиці 1.

klinichniimikrobiologichnipere1.jpg

Сульцеф діє на продукуючі і не продукуючі b-лактамазу бактерії: S. aureus і інші грампозитивні мікроорганізми, на мікроби Enterobacteriaceae і інші грамнегативні бактерії, наприклад H. influenzae, P. aeruginosa, на анаеробні мікроорганізми типу B. fragilis і пептострептококи.
Численні дослідження in vitro свідчать про виражений синергетичний ефект цефоперазону із сульбактамом. Так, при вивченні продукуючих b-лактамазу штамів S. aureus (18 штамів), M. catarrhalis (20 штамів), H. influenzae (20 штамів), E. coli (25 штамів) і K. pneumoniae (25 штамів) було встановлено, що при додаванні сульбактаму спостерігається зниження МПК цефоперазону (не менше ніж на 1/2) для всіх мікроорганізмів [13]. Ефект комбінації більш виражений щодо штамів із більш високою резистентністю до цефоперазону. Так, при ізольованому використанні цефоперазон інгібував 88,1% клінічних штамів Enterobacteriaceae, а при додаванні 1, 2 чи 4 мг/л сульбактаму гальмувалося 94,5, 95,9 і 96,3% штамів відповідно. Щодо інших грамнегативних бактерій, додавання сульбактаму у концентрації 1 мг/л відчутно підвищувало активність цефоперазону з 69 до 85,3% [17]. Переконливо продемонстровано, що комбінація з сульбактамом істотно розширює спектр актимікробної активності цефоперазону.
У таблиці 2 представлено грамнегативні і грампозитивні аеробні й анаеробні мікроорганізми, щодо яких проявляється синергізм цефоперазону і сульбактаму.

klinichniimikrobiologichnipere2.jpg

Щодо грампозитивних мікроорганізмів, комбінація цефоперазону та сульбактаму здійснює антибактеріальний вплив, аналогічний цефоперазону чи навіть його перевищуючий. Більш виражений антибактеріальний ефект комбінації спростерігається щодо продукуючих b-лактамази мікробів. Поєднання цефоперазону і сульбактаму підвищувало приблизно в 8 разів актибактеріальну активність цефоперазону щодо 33 штамів Staphylococcus aureus; ці мікроби зазвичай резистентні до цефоперазону в концентрації 50 мг/л і вище [23]. У відношенні продукуючих пеніциліназу штамів S. epidermidis МПК90 цефоперазону в поєднанні з сульбактамом знижувалася в 4 рази, а щодо штамів, не продукуючих ці ферменти, — у 2 рази.
Щодо грамнегативних бактерій комбінація цефоперазону із сульбактамом в багатьох випадках проявляла більш виражену дію, ніж кожен препарат окремо [21]. Синергетичне підвищення антибактеріальної активності продемонстровано щодо багатьох резистентних до цефоперазону мікроорганізмів родини Enterobacteriaceae: P. vulgaris, що носять R-плазміди E. coli, Klebsiella spp., P. mirabilis. Помірний синергізм комбінації виявлено щодо Serratia spp., Citrobacter spp., E. cloacae. Отже, сульбактам потенціює бактерицидну активність цефоперазону щодо грамнегативних бактерій, впливаючи на пеніцилін-зв’язуючий білок 2 (ПЗБ2). Ця властивість поряд із характерною для більшості пеніцилінів і цефалоспоринів активності щодо ПЗБ1 і ПЗБ3 забезпечує більш швидкий бактерицидний ефект Сульцефу [19].
Виражений синергетичний ефект комбінації цефоперазону із сульбактамом спостерігається також щодо анаеробних мікроорганізмів. Цефоперазон/сульбактам синергетично інгібували 86% штамів B. fragilis і 50% інших анаеробів, резистентних до цефоперазону [15]. Висока антианаеробна активність комбінації цефоперазон/сульбактам дозволяє застосовувати Сульцеф при інфекціях, в етіології яких значну роль відіграють анаероби (аспіраційна пневмонія, інтраабдомінальні інфекції), у режимі монотерапії і, що надзвичайно важливо, у відділеннях інтенсивної терапії та реанімації [6].
Таким чином, до найважливіших властивостей Сульцефу відносяться [9]:
• збереження активності і клінічної ефективності проти деяких грамнегативнх бактерій, стійких до цефалоспоринів ІІІ покоління;
• поява клінічно значущої активності проти анаеробних бактерій і можливості застосовувати даний антибактеріальний препарат при змішаних аеробно-анаеробних інфекціях без метронідазолу чи лінкоміцину. На сьогодні близько 100% штамів грамнегативних анаеробних бактерій чутливі до комбінації цефоперазону і сульбактаму;
• наявність доброї активності проти синьогнійної палички — важливого збудника госпітальних інфекцій у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії [6];
• наявність високої активності проти ацинетобактера — другого важливого збудника інфекцій у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії;
• прояви активності щодо грамнегативних бактерій, продукуючих b-лактамази розширеного спектра (БЛРС); ці властивості серед b-лактамів мають тільки карбапенеми [4, 14].
Вказані антимікробні властивості комбінації цефоперазон/сульбактам і низька стійкість бактерій до цього антибіотика дозволяє застосовувати Сульцеф як засіб емпіричної терапії особливо тяжких госпітальних інфекцій, у тому числі у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії [2, 6, 7].
У контрольованих клінічних дослідженнях була продемонстрована подібна клінічна ефективність цефоперазону/сульбактаму та іміпенему при госпітальній пневмонії, а також більш висока клінічна і бактеріологічна ефективність цефоперазону/сульбактаму порівняно з комбінацією гентаміцину та кліндаміцину при хірургічних інфекціях [7, 8]. Продемонстрована також порівняльна клінічна ефективність цефоперазону/сульбактаму і цефтазидиму, а також цефоперазону/сульбактаму та іміпенему у онкогематологічних хворих з фібрильною температурою [20, 22]. Рандомізоване клінічне дослідження порівняння ефективності цефоперазону/сульбактаму з комбінацією амікацин-цефтазидим-метронідазол при серйозних інтраабдомінальних інфекціях продемонструвало переваги комбінованого антибіотика перед потрійною комбінацією як з клінічних позицій, так і на мікробіологічному рівні. При цьому частота побічних ефектів при застосуванні цефоперазону/сульбактаму була значно меншою, ніж при використанні комбінації амікацин-цефтазидим-метронідазол (3,25 проти 9,9%) [12]. Фармакоекономічне дослідження також продемонструвало переваги комбінації цефоперазон/сульбактам з позицій співвідношення вартість/дієвість [18].
Отже, Сульцеф може призначатися в режимі монотерапії при різних госпітальних інфекціях (пневмонія, абсцеси легенів, інтраабдомінальні, гінекологічні, раневі тощо). Особливо ефективний Сульцеф у лікуванні інтраабдомінальних інфекцій, він з успіхом може використовуватися в режимі емпіричної монотерапії при перитоніті, гнійному холециститі і холангіті, абсцесах черевної порожнини і печінки, інфікованому панкреонекрозі, сепсисі. Рекомендована доза становить 2 г довенно з інтервалом 12 годин, при тяжких і надтяжких інфекціях доза може бути збільшена до 4 г кожні 12 годин.
Отже, комбінація цефалоспорину ІІІ покоління з інгібітором b-лактамаз сульбактамом (Сульцеф) є високоефективним і перспективним препаратом для лікування госпітальних і позагоспітальних тяжких інфекцій, зокрема викликаних резистентними мікроорганізмами, що можуть використовуватися у режимі монотерапії, і тому представляється раціональним більш широке впровадження його у клінічну практику.

Литература
1. Антибактериальная терапия. Практическое руководство / Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. (ред). – М., 2000.
2. Головач І.Ю. Місце цефоперазона-плюс в сучасних схемах антибактеріальної терапії: клінічне і лабораторне обгрунтування // Мистецтво лікування. – 2010. – №3 (69). – С. 62–67.
3. Лукянов С.В. Рациональный выбор цефалоспоринов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний // Тихоокеанский мед. журн. – 2006. – №1. – С. 11–13.
4. Ортенберг Э.А., Ушакова М.А., Вешкурцева И.М., Рожаев М.В. Ингибиторзащищенные b-лактамы: место в современных схемах антибактериальной терапии // Клин. микробиол. антимикроб. химиотерап. – 2005. – Т. 7, №4. – С. 393–402.
5. Падейская Е.Н. Новые антимикробные препараты в терапии тяжелых бактериальных инфекций // Качественная клин. практика. – 2004. – №1. – С. 73–88.
6. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Бионика, 2003. – 208 с.
7. Страчунский Л.С., Галкин Д.В., Козлов Р.С., исследовательская группа «ИРИС». Эффективность цефоперазона/сульбактама при бактериальном сепсисе: результаты мнегоцентрового проспективного исследования «ИРИС» // Клин. микробиол. и антимикробн. химиотер. – 2003. – Т. 4, №5. – С. 318–328.
8. Хачатрян Н.Н., Ионов С.А., Хмелевский С.В. и др. Опыт использования сульперазона в лечении интраабдоминальной инфекции // Хирургия. – 2005. – Т. 1, №5. – С. 245–249.
9. Яковлев В.П., Щавелев Д.Л., Яковлев С.В. Kлинико-лабораторное обоснование назначения цефоперазон/сульбактама больным с тяжелыми госпитальными инфекциями (обзор) // Инфекции и антимикробная терапия. – 2002. – T .4, №5. – C. 132–138.
10. Akova M. Sulbactam-containing beta-lactamase inhibitor combinations // Clin. Microbiol. Infect. – 2008. – Vol. 14, Suppl. 1. – P. 185–188.
11. Bradford P.A. Extended-spectrum b-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat // Ibid. – 2001. – Vol. 14. – P. 933–951.
12. Chandra A., Dhar P., Dharap S. et al. Cefoperazone-sulbactam for treatment of intra-abdominal infections: results from a randomized, parallel group study in India // Surg. Infect. (Larchmt). – 2008. – Vol. 9 (3). – P. 367–376.
13. Deguchi K., Yokota N., Koguchi M. et al. Synergy between sulbactam and ampicillin or cefoperazone in antimicrobial activity against beta-lactamase producing microorganisms. Results with the use of microdilution broth method // Jap. J. Antibiot. – 1990. – Vol. 43. – P. 1214–1224.
14. Drawz S.M., Bonomo R.A. Three decades of beta-lactamase inhibitors // Clin. Microbiol. Rev. – 2010. – Vol. 23(1). – P. 160–201.
15. Fu K.P., Neu H.C. The role of inducible beta-lactamases in the antagonism seen with certain cephalosporin combinations // J. Antimicrob. Chemother. – 1981. – Vol. 7 (1). – P. 104–107.
16. Higgins P.G., Wisplinghoff H., Stefanik D. et al. In vitro activities of the beta-lactamase inhibitors clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam alone or in combination with beta-lactams against epidemiologically characterized multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains // Antimicrob. Agents Chemother. – 2004. – Vol. 48. – P. 1586–1592.
17. Jones R.N., Wilson H.W., Thornsberry C. et al. In vitro antimicrobial activity of cefoperazone-sulbactam combinations against 554 clinical isolates including a review and beta-lactamase studies // Diagn. Microbiol. Inf. Dis. – 1985. – Vol. 3. – P. 489–499.
18. Kochhar P., Suvarna V., Duttagupta S., Sarkar S. Cost-effectiveness study comparing cefoperazone-sulbactam to a three-drug combination for treating intraabdominal infections in an Indian health-care setting // Value Health. – 2008. – Vol. 11, Suppl. 1. – Р. 33–38.
19. Levin A.S. Multiresistant Acinetobacter infections: a role for sulbactam combinations in overcoming an emerging worldwide problem // Clin. Microbiol. Infect. – 2002. – Vol. 8 (3). – P. 144–153.
20. Ozyilkan O., Yalcintas U., Baskan S. Imipenem-cilastatin versus sulbactam-cefoperazone plus amikacin in the initial treatment of febrile neutropenic cancer patients // Korean J. Intern. Med. – 1999. – Vol. 14 (2). – P. 15–19.
21. Ueno K. In: Sulbactam: Advance in overcoming bacterial resistance, Hong Kong // Sci. Press. – 1986. – P. 66–68.
22. Winston D.J., Bartoni K., Bruckner D.A. et al. Randomized comparison of sulbactam/cefoperazone with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients // Clin. Infect. Dis. – 1998. – Vol. 26 (3). – P. 576–583.
23. Yokota T. Clinical and bacteriological studies on sulbactam/cefoperazone // Proc. Seoul Symp. – 1986. – P. 9–16.

* * *
Поділитися з друзями: