Розділи: Анестезіологія |

Диклофенак: складова арсеналу анестезіолога

С.М. Бишовець, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ
«Позбавте мене від болю!»

Типове прохання хворого

Проблема болю й знеболювання була і залишається однією з найважливіших в історії людства. Тому до актуальних завдань медицини належить пошук методів найбільш ефективної та безпечної аналгезії [6]. Фармакологічні препарати, які розроблено для купірування болю, різноманітні, мають різний профіль безпеки та відрізняються ефективністю. Перед лікарем постійно виникає проблема вибору оптимального анальгетика для післяопераційного знеболювання. Ситуація з адекватною аналгезією після оперативних втручань, на жаль, за останні роки мало змінилася, незважаючи на досягнення сучасної медицини. За статистикою [21] кількість пацієнтів з болем у післяопераційний період залишається стабільною протягом останніх років, а число хворих з болем, що розцінюється як жорстокий, збільшилося у 2,5 рази. Від вираженого больового синдрому у післяопераційний період страждають від 30 до 75% пацієнтів [2, 5, 24, 25]. Неадекватне знеболювання призводить до феноменів гіпералгезії та алодінії, тобто до появи болю при тих подразниках, які в нормі не викликають больових відчуттів. Неповноцінна аналгезія обходиться досить дорого для пацієнта та держави в цілому.
Хірургічна травма ініціює нейрогуморальні процеси — джерело висхідного больового потоку. Периферичний механізм післяопераційного болю зумовлено медіаторами-алогенами, що звільняються в травмованих тканинах: простагландинами (ПГ), лейкотрієнами, кінінами, збуджуючими амінокислотами. Вони формують больовий імпульс з подальшим його поширенням через відповідні відділи спинного та головного мозку. Внаслідок цього виникає стресова відповідь серцево-судинної, ендокринної, дихальної та інших систем [16]. Традиційні методи післяопераційного знеболювання опіоїдами, навіть у високих дозах, не блокують стресорну реакцію та пов’язані з нею порушення гомеостазу, відповідно зі збільшенням дози — наростають відомі побічні ефекти [28].
На сьогоднішній день для лікування післяопераційного болю найчастіше використовують близько 20 нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) з загальними терапевтичними й побічними ефектами: похідних саліцилової, індолової, гетероарилоцтової, пропіонової та еноліокової кислот [12]. У структурі всіх фармакологічних агентів, які призначаються хворим, частка НПЗП становить понад 25% [3]. На жаль, «хімічна» класифікація малокорисна для прогнозування клінічної ефективності та токсичності (особливо гастроінтестинальної). «Неаспіринові» НПЗП ефективні та більш безпечні, ніж ацетилсаліцилова кислота в еквівалентній дозі, але вони також мають побічні ефекти. Всі НПЗП, будучи слабкими органічними кислотами, добре абсорбуються у травному каналі (ТК), суттєво зв’язуються з протеїнами плазми та мають приблизно однаковий об’єм розподілення. Гіпоальбумінемія або призначення кількох НПЗП в еквіпотенційних дозах призводить до збільшення сироваткової концентрації «вільного» препарату і зумовлює зростання токсичності. Умовно НПЗП розподіляють на короткоживучі (<6 годин) та триваложивучі (>6 годин). Короткоживучі НПЗП тривало і в високій концентрації зберігаються в зоні запалення, тому чіткого зв’язку між періодом напівжиття й ефективністю не відслідковується. Внаслідок цього дворазове введення НПЗП часто дорівнює за ефективністю багатократним призначенням.
Основний механізм, що визначає як ефективність, так і токсичність НПЗП — пригнічення циклооксигенази (ЦОГ), яка регулює біотрансформацію арахідонової кислоти в ПГ, простациклін і тромбоксан [1]. Безпосереднього зв’язку між ступенем інгібіції ПГ та протизапальною й аналгетичною активністю НПЗП не існує. НПЗП впливають на ізоформи ЦОГ. ЦОГ-1 — «конституційний» фермент — присутній у більшості тканин і регулює фізіологічні ефекти ПГ. З’являється ЦОГ-2, концентрація якої збільшується на фоні розвитку запалення 1. Пригнічення ЦОГ-2 — один із важливих протизапальних та аналгетичних ефектів НПЗП, а блокада ЦОГ-1 призводить до розвитку ускладнень. На сьогодні доведено існування ЦОГ-3 — деривату ЦОГ-1. На цей факт потрібно звернути увагу, тому що неселективні блокатори ЦОГ, інгібуючи ЦОГ-1, відповідно пригнічують і ЦОГ-3. Ця ізоформа існує в центральній нервовій системі (ЦНС), при її гальмуванні зменшується рівень ПГ Е2, що є підвалиною центрального механізму жарознижуючої та аналгетичної дії [1, 4, 12, 29]. Знеболюючий ефект НПЗП проявляється при менших концентраціях, ніж ті, що необхідні для реалізації протизапальної дії. Головний антиноцицептивний механізм НПЗП — інгібіція синтезу ПГ, що викликають гіпералгезію шляхом підвищення чутливості ноцицепторів до хімічних й механічних стимулів [26]. Крім обмеження надходженгня ноцицептивної імпульсації із зони травми до ЦНС, також гальмується синтез медіаторів запалення і активується антиноцицептивна система [1].
Аналгетична й протизапальна активність НПЗП додатково реалізується за рахунок пригнічення функції нейтрофілів і взаємодії лейкоцитів з ендотелієм судин, інгібіції активації фактора транскрипції NF-kВ (регулює синтез прозапальних медіаторів), центральних антиноцицептивних і опіоїдоподібних ефектів [18]. НПЗП попереджують вивільнення протеолітичних ферментів, гальмують синтез урокінази, ІЛ-1b, ІЛ-6, матричної металопротеїнази, колагенази та каспази-3, тим самим — регулюють апоптоз клітин у зоні запалення та пригнічують проліферацію пухлинних клітин [22, 23, 27]. В останні роки переглянуто думку, що ЦОГ-1 — «позитивний», а ЦОГ-2 — «негативний» ферменти. У розвитку болю й запалення безпосередню участь бере і ЦОГ-1 [18]. Неселективні НПЗП можуть перевершувати блокатори ЦОГ-2 за ефективністю та бути порівняними за безпекою [1].
Схеми післяопераційного знеболювання в Україні залишаються емпіричними. Їх вибір залежить від традицій лікувальної установи без урахування виду хірургічного втручання, механізму виникнення болю та стану пацієнта [7]. Значний інтерес має концепція превентивної аналгезії для попередження центрального сенситизуючого ефекту хірургічної травми за рахунок обмеження ноцицепції через аферентні та больопровідні шляхи [9]. Одним із способів її реалізації є використання НПЗП, які впливають на периферичний компонент болю [13].
Особливу увагу серед арсеналу НПЗП привертає похідне фенілоцтової кислоти — диклофенак. За своїми ефектами — аналгетичним, протизапальним і протинабряковим — цей препарат визнано «золотим стандартом» та «сучасним світовим стандартом лікування» [17]. Коефіцієнт користь/ризик у даного препарату — один із найкращих серед неселективних і селективних НПЗП. Це зумовлено тим, що для досягнення аналогічного диклофенаку рівня активності дози інгібіторів ЦОГ-2 необхідно збільшити в два рази, але при цьому втрачається їх селективність [3, 10, 20]. На фармацевтичному ринку на сьогодні існує понад 50 «торгівельних назв» диклофенаку.
Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості препарату наступні [8]. Препарат швидко та повністю всмоктується у ТК. Максимальна концентрація в плазмі після перорального прийому досягається через 20–60 хвилин. Їжа не впливає на об’єм абсорбції диклофенаку. 50% препарату метаболізується під час першого проходження через печінку. Тому площа під фармакокінетичною кривою, яка описує залежність «концентрація/час», при пероральному або ректальному застосуваннях диклофенаку майже в два рази менша, ніж у випадку парентерального введення еквівалентної дози. Після повторного застосування фармакокінетичні параметри не змінюються. З білками плазми зв’язується майже 99,7% диклофенаку. Об’єм розподілення — 0,12–0,17 л/кг маси тіла. Препарат проникає до синовіальної рідини, де його максимальна концентрація досягається на 2–4 години пізніше, ніж у крові. Період напіввиведення із цього компартменту становить 3–6 годин. Біотрансформація диклофенаку проходить частково шляхом глюкуронізації, але основне — однократне й множинне метоксилювання, що призводить до утворення кількох фенольних метаболітів, більша частина яких кон’югується з глюкуроновою кислотою. Два із цих метаболітів фармакологічно активні, але в значно меншому ступені, ніж диклофенак. Загальний системний кліренс із плазми становить 263±56 мл на хвилину, а кінцевий період напіввиведення із плазми — 1–2 години. Період напіввиведення чотирьох метаболітів, враховуючи два фармакологічне активних, становить 1–3 години. Близько 60% введеного препарату виділяється із сечею у формі глюкуронових кон’югатів інтактної молекули активної речовини та у виді метаболітів, більша частина яких також перетворюється на глюкуронові кон’югати. У незмінній формі виводиться менше 1% диклофенаку. Решта — у вигляді метаболітів із жовчю і калом. Суттєвих змін фармакокінетики диклофенаку у осіб похилого віку, пацієнтів з захворюваннями нирок, хронічним гепатитом або компенсованим цирозом печінки не відмічається.
Диклофенак має знеболюючу, протизапальну та жарознижуючу дію внаслідок гальмуючого впливу на обидві форми ЦОГ. Він блокує утворення периферичних медіаторів болю — ПГ та брадикініну при ушкодженні тканин. ПГ сенсибілізують периферичні рецептори і таким чином готують їх до дії брадикініну, що збуджує рецептори з подальшою передачею ноцицептивних імпульсів до аферентних волокон. Тому дуже важливо фармакологічне гальмування синтезу зазначених периферичних медіаторів болю для запобігання активації відповідних рецепторів, тобто створення блокади ноцицепції безпосередньо у локусі травми [14, 15]. Аналгетичний ефект також пов’язано з пригніченням ексудації та послабленням механічного тиску на больові рецептори у тканинах [10]. Крім цього, диклофенак завдяки високій ліпофільності легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр. На рівні задніх стовпів спинного мозку препарат викликає деполяризацію нейронів та блокує NMDA-рецептори (за рахунок гальмування утворення кінуренової кислоти). Диклофенак пригнічує синтез ПГ в структурах спинного мозку. Жарознижуючу дію препарату зумовлено гальмуванням синтезу ПГ Е1 у ЦНС й відповідним впливом на центр терморегуляції. Також цей ефект пояснюється інгібуванням синтезу ендогенних пірогенів з молекулярною масою 10 000–20 000 дальтон у поліморфноядерних нейтрофілах, моноцитах і ретикулоцитах [3, 10].
Препарат дезінтегрує окислювальне фосфорилювання в мітохондріях зі зменшенням синтезу АТФ та відповідним погіршенням енергозабезпечення запальних реакцій. Він також гальмує перекисне окиснення ліпідів. Здатність диклофенаку блокувати гостре ексудативне запалення робить його одним із найпотужніших НПЗП, який використовується для лікування захворювань опорно-рухового апарату [11]. Препарат, гальмуючи ексудативну та проліферативну реактивні фази, знижує утворення ПГ і простациклінів у вогнищах запалення. Це попереджує експресію вільних радикалів із циклічних ендоперекисів та перекисів ліпідів у мембранах клітини, що також обмежує запальну реакцію [17]. Диклофенак створює «бар’єр» для факторів плазми, які стимулюють ферменти, що активують синтез колагену фібробластами [19].
Гастропатія — найбільш поширене ускладнення терапії НПЗП. Майже у 100% випадків лікування НПЗП призводить до гострого гастриту через тиждень після початку терапії, а частота виразкового ураження слизової оболонки ТК коливається від 15 до 30%. З 1987 р. у медичній літературі з’явився термін «НПЗП-гастропатія». Побічні ефекти при застосуванні диклофенаку виникають найчастіше у осіб з такими факторами ризику: похилий вік, жіноча стать, виразкова хвороба в анамнезі, інфікування Helicobacter pylori, алкоголізм, тютюнопаління, одночасний прийом глюкокортикоїдів та інших НПЗП. В цілому терапія диклофенаком характеризується високою ефективністю з мінімальним ризиком ускладнень. Для профілактики гастропатії призначають інгібітори протонної помпи, наприклад, омепразол у дозі 40 мг на добу протягом періоду застосування НПЗП. Негативно впливають НПЗП на функцію нирок і серцево-судинну систему, особливо при відповідних хронічних захворюваннях пацієнтів.
Таким чином, диклофенак розроблено у вигляді різних форм спеціально для знеболювання в хірургічній та терапевтичній практиці. Препарат має високу аналгетичну активність, не має суттєвих побічних ефектів, у зв’язку з чим його можна вважати засобом вибору при необхідності терапії різних варіантів больового синдрому.

Рекомендації щодо використання диклофенаку в хірургічній практиці
Превентивна аналгезія для попередження центрального сенситизуючого ефекту хірургічної травми за рахунок обмеження ноцицепції через аферентні й больопровідні шляхи проводиться таким чином. За одну годину до початку операції внутрішньом’язово вводиться 75 мг препарату. Кращий варіант — дворазові ін’єкції диклофенаку за 12 годин та 1 годину до оперативного втручання. В першу післяопераційну добу препарат вводиться тричі по 75 мг. З другої до п’ятої доби диклофенак застосовують у дозі 75 мг два рази на добу.
Специфіка застосування диклофенаку в офтальмології. Препарат пригнічує міоз під час операцій з приводу катаракти, а також попереджує запальний процес та має знеболювальний ефект у післяопераційний період. Призначення його до та після хірургічних втручань при імплантації та видаленні кришталика є профілактикою цистоїдного макулярного набряку. Також показане застосування диклофенаку при операціях з приводу проникаючих/непроникаючих поранень ока. Призначається у формі очних крапель (0,1% розчин): перед втручанням — 1 крапля до кон’юнктивального міхура 5 разів протягом 3 годин; після операції — 1 крапля через 15, 30 і 45 хвилин після завершення втручання, потім — по 1 краплі 3–5 разів на добу терміном до 6 днів.
Таким чином, фармакологічний вплив на процеси больової імпульсації, модуляції ноцицепції, запальних процесів за допомогою специфічного агента — диклофенаку — дозволяє зменшити рівень больового потоку на всьому шляху його слідування — від периферичних ноцицепторів до центральних структур мозку, що забезпечує ефективне попередження та лікування післяопераційного болю та місцевих запальних реакцій.

Литература
1. Бабак О.Я., Князькова И.И., Нестерцова И.А. Применение нестероидных противовоспалительных средств в терапии // Укр. тер. журн. – 2007. – №2. – С. 4–11.
2. Бугайцов С.Г., Марченко А.И., Рыбин А.И. Клиническая оценка эффективности использования лорноксикама в ранний послеоперационный период у онкогинекологических больных // Хирургия Украины. – 2007. – №4. – С. 47–50.
3. Викторов А.П., Кучер В.Г., Кашуба А.В. Проблемы применения анальгетиков-антипиретиков в соответствии с критериями их безопасности // УМЖ. – 2006. – №2. – С. 17–20.
4. Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Изучение применения вольтарена в современной ревматологической практике // РМЖ. – 2006. – №4. – С. 282–285.
5. Катаев А.Ю., Бабаянц А.В. Принципы обезболивания в послеоперационном периоде // РМЖ. – 2004. Т. 12, №7. – С. 479–483.
6. Кобеляцкий Ю.Ю. Послеоперационная боль: нерешенная проблема // Здоров’я України. – 2006. – №9 (142). – С. 18–19.
7. Кобеляцкий Ю.Ю., Йовенко И.А. Комбинированная аналгезия на основе лорноксикама после «открытой» холецистэктомии: эффективность и безопасность // Хірургія України. – 2007. – №3. – С. 26–31.
8. Компендиум 2008 – Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. – К.: МОРИОН, 2008. – 2270 с.
9. Мячин Р.Б., Никода В.В. НПВС в терапии послеоперационной боли // Анестезиол. и реаниматол. – 2002. – №6. – С. 73–77.
10. Насонов Е.Л. Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности // Consilium Medicum. – 2001. – С. 5209–5215.
11. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // РМЖ. – 2003. – №11 – С. 1280–1284.
12. Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов ЦОГ-2 – вопросов больше, чем ответов // РМЖ. – 2005. – №13 (7). – С. 383–391.
13. Осипова Н.А. Механизмы развития и принципы лечения острых и хронических болевых синдромов // Матер. I съезда анестезиологов Юга России. – Ростов-на-Дону, 2001.
14. Осипова H.А., Береснев В.А., Петрова В.В. Системная фармакотерапия хронического болевого синдрома в онкологии // Consilium Medicum. – 2001. – Т. 3, №9. – С. 432–437.

Повний список літератури, що включає 29 пунктів, знаходиться в редакції

1 ЦОГ­2 відіграє роль «структурного» ферменту в мозку, нирках, кістках та, ймовірно, репродуктивній системі жінок.
Її експресія, на відміну від ЦОГ­1, пригнічується за допомогою глюкокортикоїдів.
Поділитися з друзями: