Рациональное применение антибиотиков в ревматологии: избранные аспекты

Б.С. Белов, С.В. Шубин, Л.П. Ананьева, ГУ «Институт ревматологии РАМН», г. Москва, РФ
В современных условиях борьба с инфекциями инфекционными осложнениями представляет собой одну из наиболее актуальных проблем медицины. При этом важное место отводится рациональной терапии антиинфекционными препаратами. В ревматологии необходимость применения антибиотиков связана, по меньшей мере, с двумя факторами: эрадикацией возбудителя-триггера (инфекционного агента, запускающего иммунопатологические механизмы воспаления), а также лечением коморбидной инфекции.
Несмотря на обширный арсенал антимикробных средств, разработанных и внедренных в клиническую практику в течение последних 60 лет, вопросы рациональной терапии инфекционной патологии в различных областях медицины, в том числе в ревматологии, по-прежнему требуют к себе самого пристального внимания как в научном, так и в практическом плане.

А-стрептококковый тонзиллит/фарингит

В настоящее время доказана тесная ассоциация острой ревматической лихорадки (ОРЛ) с высоковирулентными («ревматогенными») А-стрептококковыми штаммами, компоненты которых обусловливают иммунизирующий эффект и развитие иммуноопосредованного патологического процесса. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что по крайней мере в пределах нескольких следующих десятилетий человечество не сможет быть избавлено от β-гемолитического стрептококка группы А (БГСА). Таким образом, сохраняется возможность вспышек ОРЛ в различных регионах мира, особенно среди детей в возрасте 7–15 лет.
В соответствии с современными рекомендациями пенициллин V (феноксиметилпенициллин) или амоксициллин рассматриваются в качестве средств выбора для лечения БГСА-инфекции глотки у больных с хорошей переносимостью этих лекарственных препаратов (табл. 1). Оптимальным препаратом из группы пероральных пенициллинов является амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (95%, 40% и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17%, 22% и 60% соответственно).

razionalnoeprimenenieanti1.jpg

Назначение ампициллина в пероральной форме для лечения БГСА-тонзиллита, а также инфекций дыхательных путей иной локализации в настоящее время большинством авторов признано нецелесообразным по причине неудовлетворительных фармакокинетических характеристик препарата (в первую очередь — низкой биодоступности).
Применение феноксиметилпенициллина оправданно только у младшего контингента больных, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаентность, контролируемую со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках.
Показаниями к назначению однократной инъекции бензатин пенициллина являются следующие:
• низкая исполнительность больных;
• ОРЛ и/или хроническая ревматическая болезнь сердца в анамнезе у ближайших родственников;
• неблагоприятные социально-бытовые условия (фактор скученности);
• вспышки БГСА-инфекции в организованных коллективах;
• невозможность перорального приема.
При непереносимости β-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин), противострептококковая активность которых сопоставима с таковой пенициллина. Эти препараты также обладают способностью создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции и хорошей переносимостью. Применение эритромицина — первого представителя антибиотиков данного класса — в настоящее время существенно снизилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он наиболее часто по сравнению с другими макролидами вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.
В современной действительности приобретенная устойчивость БГСА к эритромицину распространена достаточно широко, превышая в отдельных европейских регионах 40%. По данным многоцентрового проспективного исследования ПЕГАС-3 в России за период 2006–2009 гг. резистентность БГСА к макролидам была следующей: эритромицин — 0,8%, кларитромицин — 3,3%, азитромицин — 10%, спирамицин — 1,4%, джозамицин — 1,7%, мидекамицин — 4,1% [2].
Общепризнано, что в условиях повсеместно нарастающей резистентности БГСА к макролидам эти антибиотики следует рассматривать лишь как альтернативные средства для лечения БГСА-тонзиллита и назначать их только больным с аллергией на β-лактамы. Несоблюдение данного требования, т.е. широкое применение макролидов в качестве стартовой эмпирической терапии БГСА-инфекции глотки, может повлечь за собой весьма серьезные последствия вплоть до развития ОРЛ [3].
Длительность лечения БГСА-инфекции глотки макролидами составляет 10 дней, азитромицином — 5 дней. Согласно последним данным [4, 5] ранее одобренная Фармкомитетом РФ схема (10 мг/кг в сутки в 1 прием в течение 3 дней, курсовая доза — 30 мг/кг) значительно уступает по бактериологической эффективности как 5-дневной схеме (12 мг/кг в сутки в 1 прием в течение 5 дней, курсовая доза — 60 мг/кг), так и препаратам сравнения.
Антибиотики-линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) также обладают высокой противострептококковой активностью, но их назначают при БГСА-тонзиллите только при непереносимости β-лактамов и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологической форме не рекомендуется. Известно, что при частом применении пероральных пенициллинов чувствительность к ним со стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Поэтому у данной категории пациентов, среди которых достаточное количество больных с ревматическими пороками сердца и клапанными протезами, линкозамиды рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.
При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита достаточно высока вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими специфические ферменты — β-лактамазы, которые обусловливают гидролиз пенициллиновых антибиотиков. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингибитор-защищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или пероральными цефалоспоринами II поколения (цефуроксим аксетил), а при непереносимости β-лактамных антибиотиков — линкозамидами (табл. 2). Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда для случаев безуспешной пенициллинотерапии острого БГСА-тонзиллита (что чаще встречается при использовании феноксиметилпенициллина). Универсальной схемы, обеспечивающей 100% элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.

razionalnoeprimenenieanti2.jpg

Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, котримоксазола и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано по причине высокой частоты резистентности и, следовательно, низких показателей эффективности терапии. Назначение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) также не обосновано по причине низкой природной противострептококковой активности этих препаратов. Фторхинолоны II поколения — так называемые «респираторные» (левофлоксацин, моксифлоксацин), несмотря на их высокую противострептококковую активность, не показаны для стандартного лечения БГСА-инфекций глотки из-за широкого спектра антимикробного действия (что может послужить побудительным моментом к формированию резистентности к этим препаратам со стороны других возбудителей инфекций), менее благоприятного (по сравнению с пенициллином) профиля нежелательных лекарственных реакций, а также более высокой стоимости.

Реактивные артриты

Реактивные артриты (РеА) — это воспалительные негнойные заболевания суставов, развивающиеся в тесной хронологической связи (обычно не позднее чем через 2 месяца) с перенесенной кишечной или урогенитальной инфекцией. Согласно заключению международной экспертной комиссии [6] определенными триггерами постэнтероколитических или энтерогенных РеА (ЭРеА) признаны иерсинии, шигеллы, сальмонеллы и кампилобактер; урогенных РеА (УРеА) — Chlamydia trachomatis. В качестве возможных триггеров УРеА рассматриваются уреаплазмы и гонококки. РеА относятся к группе серонегативных спондилоартритов и, как правило (около 80%), ассоциируются с наличием антигена HLA-B 27.
На сегодняшний день большинством авторов признано целесообразным раннее назначение антибиотиков при остром РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией. Следует отметить, что санация организма больного УРеА от хламидийной инфекции представляет собой достаточно сложную задачу. Показано, что при УРеА практически у всех больных воспалительный процесс в урогенитальном тракте не ограничивается уретрой, а распространяется на вышележащие отделы его, что значительно затрудняет санацию этого очага. Данное обстоятельство в определенной степени может служить объяснением того, что 7–10-дневные курсы антибиотикотерапии, применяемые для лечения неосложненного урогенитального хламидиоза, совершенно неэффективны при РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией. Однако даже при адекватной длительной антимикробной терапии частота бактериологических неудач при РеА может достигать 40%, что, по всей видимости, связано с биологическими особенностями возбудителя.
Известно, что носители видовых признаков хламидий — элементарные тельца — метаболически не активны, существуют во внеклеточной среде и в ряде случаев могут неопределенно долгое время находиться в состоянии покоя. Более того, у пациентов с РеА, которые ранее уже лечились антибиотиками, возможно развитие персистирующей инфекции, когда изначально метаболически активные ретикулярные тельца, локализующиеся внутри клетки, останавливаются на определенном этапе развития и не превращаются в элементарные тельца. Эти промежуточные формы по сравнению с обычными имеют меньшие размеры и не чувствительны к действию антибиотиков.
Для лечения урогенитального хламидиоза при РеА в качестве препаратов выбора рекомендуются антибиотики из групп макролидов или тетрациклинов (табл. 3), назначаемые в течение 28–30 дней. При непереносимости или неэффективности указанных препаратов применяют фторхинолоны.

razionalnoeprimenenieanti3.jpg

Контрольные исследования на хламидиоз следует выполнять через 1, 2 и 3 месяца после окончания лечения. Контроль излеченности предпочтительно проводить методом выделения хламидий в культуре клеток. В случае невозможности проведения данного исследования рекомендуется использование 2 методов диагностики хламидийной инфекции: иммунофлуоресцентного и метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Использование серологических методов диагностики не рекомендуется, поскольку хламидийные антитела обнаруживаются не у всех больных текущим хламидиозом, а IgG-антитела могут сохраняться в крови достаточно долго после излечения от инфекции.
Как свидетельствует опыт, накопленный в НИИР РАМН, частота эрадикации Chlamydia trachomatis у больных РеА колеблется от 65 до 76%, что является весьма действенным стимулом к постоянному поиску новых схем и методов лечения данной инфекции у этих пациентов.
В целом, признавая необходимость длительного применения антибиотиков при РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией, следует отметить, что единого мнения в отношении схем лечения в мировой литературе нет. Для решения этой проблемы необходимы широкомасштабные многоцентровые клинические исследования. Вопрос о влиянии антибиотиков на поражение суставов при УРеА остается дискуссионным и требует дальнейшего изучения. Однако лечение хламидиоза является необходимым, так как эта инфекция относится к заболеваниям, передающимся половым путем. Необходимо также адекватное лечение половых партнеров этих лиц. В то же время, общепризнано, что назначение антибиотиков при ЭРеА является нерациональным, поскольку к моменту развития суставного синдрома возбудитель в большинстве случаев уже элиминируется из макроорганизма.

Боррелиоз Лайма (иксодовые клещевые боррелиозы)

В последние годы ревматологи проявляют неослабевающий интерес к боррелиозу Лайма (БЛ), поскольку при этой инфекции нередко встречается поражение опорно-двигательного аппарата. Клинические проявления обусловлены наличием живого микроба в тканях, поэтому для купирования симптомов необходимо достаточно длительное антибактериальное воздействие. Возбудители БЛ чувствительны к широкому спектру антибактериальных препаратов (тетрациклины, пенициллины, цефалоспорины II–III генераций, макролиды) и, в то же время, устойчивы к аминогликозидам, фторхинолонам, сульфаниламидам. Вследствие неэффективности (или отсутствия доказательств эффективности) не рекомендуются к применению для любой стадии БЛ цефалоспорины I генерации, карбапенемы, ванкомицин, метронидазол, изониазид, рифампицин. Антибактериальные препараты назначаются как перорально, так и парентерально в разовых и курсовых дозах в зависимости от выраженности клинических проявлений и периода болезни. Доказано, что ранняя (т.е. назначенная по поводу клещевой мигрирующей эритемы) антибактериальная терапия снижает риск развития вторичной эритемы и поражения суставов и, таким образом, является важным фактором дальнейшего благоприятного течения БЛ. Выявлена высокая степень корреляции между лечением, начатым в первый месяц болезни, и выздоровлением. Таким образом, при БЛ прогноз четко коррелирует не только с оптимальной антибактериальной терапией, но и с ранними сроками ее начала. Применительно к ревматологии это означает, что своевременная адекватная терапия локальной кожной инфекции, по сути, является первичной профилактикой развития артрита и других системных осложнений. В таблице 4 представлены схемы антибактериальной терапии БЛ, разработанные экспертами Американского общества инфекционных болезней. Необходимо отметить, что лечение антибиотиками является обязательным во всех случаях БЛ независимо от давности и стадии заболевания.

razionalnoeprimenenieanti4.jpg

При Лайм-артрите без сопутствующих неврологических симптомов лечение начинают с доксициклина. Преимущества такого подхода — пероральный прием, меньшая частота побочных действий и более низкая стоимость препарата. При одновременном развитии Лайм-артрита и неврологических проявлений рекомендуют цефтриаксон. Альтернативные антибиотики — цефотаксим или пенициллин G. Повторный курс проводится не ранее чем через 3 месяца, поскольку эффект антимикробной терапии наступает медленно. При персистенции или рецидивах артрита рекомендуется 4-недельный курс лечения пероральными препаратами или цефтриаксоном в течение 2–4 недель. Повторное лечение антимикробными средствами, начатое поздно, может быть малоэффективным. При его неэффективности добавляются нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды внутрисуставно, проводится артроскопическая синовэктомия.
Для лечения пациентов детского возраста на ранней стадии рекомендуется амоксициллин или цефуроксима аксетил. При поражении нервной системы и хроническом Лайм-артрите оптимальным является цефтриаксон. В качестве альтернативы возможно использование цефотаксима. Продолжительность лечения — 2–4 недели.
На фоне лечения антибиотиками примерно у 5–10% больных (обычно при использовании пенициллина или цефалоспоринов) может развиться реакция Яриша–Герксгеймера. Она возникает, как правило, в 1-е сутки от начала лечения при остром варианте и на 2–3 сутки — при хроническом варианте течения болезни. Основные проявления реакции: озноб, повышение температуры тела, головная и мышечная боль, усиление местных кожных реакций в области очагов эритемы (увеличение ее размеров, отечности и болезненности), лейкоцитоз, а также ухудшение общего самочувствия больного. Важно отличать эту реакцию от аллергической реакции на антибиотик. Реакция Яриша–Герксгеймера не рассматривается в качестве основания для отмены применяемого антибиотика, так как она не является результатом непереносимости препарата больными и обычно быстро купируется либо самостоятельно, либо в результате усиления дезинтоксикационной терапии.
При БЛ микробиологические критерии излеченности для практики недоступны. По этой причине исследования, посвященные изучению связи между чувствительностью микроорганизма к данному антибиотику in vitro и клиническим исходом, не проводились. Применяемые схемы лечения носят рекомендательный характер, их эффективность основывается только на клиническом опыте. На практике результаты лечения оценивают по динамике клинических симптомов. Эффективность терапии на ранней стадии БЛ оценивают через 6–12 месяцев, поскольку поздние проявления болезни могут развиться в течение года после лечения мигрирующей эритемы.
По окончании курса антибактериальной терапии у ряда больных сохраняются плохое самочувствие, головная боль, снижение памяти, нарушение концентрации внимания, неопределенная мышечно-скелетная боль, признаки хронической усталости, вегетативной дисфункции и др. Эти симптомы, объединяемые термином «постлаймский» синдром, персистируют от 6 до 18 месяцев и значительно снижают качество жизни пациента, перенесшего болезнь Лайма. Доказано, что назначение антибактериальной терапии больным с постлаймским синдромом к улучшению не приводит.

Список литературы

Насонова В.А., Белов Б.С., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита (ангины) и фарингита // Росс. ревматология. – 1999. – №4. – С. 20–27. Азовскова О.В., Иванчик Н.В., Дехнич А.В. и др.; исследовательская группа «ПеГАС». Динамика антибиотикорезистентности респираторных штаммов Streptococcus pyogenes в России за период 1999–2009 гг. // Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2012. – №14 (4). – С. 309–321. Logan L.K., McAuley J.B., Shulman S.T. Macrolide treatment failure in streptococcal pharyngitis resulting in acute rheumatic fever // Pediatrics. – 2012. – Vol. 129 (3). – Р. 798–802. Casey J.R., Pichichero M.E. Higher dosages of azithromycin are more effective in treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis // Clin. Infect. Dis. – 2005. – Vol. 40 (12). – Р. 1748–1755. Altamimi S., Khalil A., Khalaiwi K.A. et al. Short versus standard duration antibiotic therapy for acute streptococcal pharyngitis in children // Cochrane Database Syst. Rev. – 2009 (1). – CD004872. Braun J., Kingsley G., van der Heijde D., Sieper J. On the difficulties of establishing a consensus on the definition of and diagnostic investigations for reactive arthritis. Results and discussion of a questionnaire prepared for the 4th International Workshop on Reactive Arthritis, Berlin, Germany, July 3–6, 1999 // J. Rheumatol. – 2000. – Vol. 27 (9). Р. 2185–2192. Насонов Е.Л., Ананьева Л.П., Белов Б.С. и др. Рациональное применение антибиотиков в ревматологии. Метод. рекомендации №8. – М., 2008. – 24 с. Wormser G.P., Dattwyler R.J., Shapiro E.D. et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. – 2006. – Vol. 43 (9). – Р. 1089–1134.

Ранее статья была опубликована в РМЖ, 2014, №7
Поделиться с друзьями: