Современные подходы к лечению нозокомиальных инфекций

Согласно определению Европейского бюро Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1979) нозокомиальная инфекция (НИ) — любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое поражает больного в результате его поступления в больницу или обращения в нее за лечебной помощью, или инфекционное заболевание сотрудника больницы вследствие его работы в данном учреждении, вне зависимости от появления симптомов заболевания во время или после пребывания в больнице.
По данным International Nosocomial Infections Control Consortium (2006) наиболее часто НИ связаны с использованием медицинского оборудования:
• искусственная вентиляция легких (ИВЛ): 41% всех НИ, связанных с медицинским оборудованием (24,1 случая на 1000 ИВЛ-дней);
• внутривенные катетеры: 30% НИ (12,5 на 1000 катетер-дней);
• мочевые катетеры: 29% НИ (8,9 на 1000 катетер-дней).
Смертность варьирует от 44,9% при ИВЛ до 35,2% — при внутривенной катетеризации. Кроме того, с НИ ассоциируются инфекции хирургических швов, диализные перитониты, инфицирование искусственных клапанов, сосудистых имплантатов, билиарных эндопротезов, ортопедических протезов и т.д.
Несомненную значимость указанная проблема приобретает для хирургических стационаров, прежде всего — связанных с проведением высокотехнологичных операций. Среди перспективных научных направлений решения проблемы наиболее значимым представляется направление, связанное с углубленным изучением функциональных, биохимических, морфологических и иных свойств микроорганизмов, обладающих толерантностью к лекарственным препаратам. К настоящему времени известно достаточное количество фактов, свидетельствующих в пользу того, что эффект множественной резистентности микрофлоры к стрессорным воздействиям, в частности низкая чувствительность к антибактериальным препаратам, связаны, прежде всего, с существованием микрофлоры в виде биопленок, микробных популяций или микробного консорциума.
Биопленка (англ. biofilm) — это структурное сообщество микроорганизмов, инкапсулированных в саморазвитом полимерном матриксе, адгезированное к биотической или абиотической поверхности. Согласно мнению R.M. Donlan, J.W. Costerton, высказанному еще в публикациях 2002 года, именно биопленки являются основным источником НИ, а также фактором персистенции их возбудителей в госпитальных экосистемах — от воздуха и воды до внутренней поверхности катетеров и другого медицинского оборудования. Исследования последних лет показали еще более ошеломляющий факт — около 65% инфекций обусловлено биопленками, они действительно являются основной причиной множественной антибиотикорезистентности.
К настоящему времени биопленка рассматривается в качестве многоклеточного организма с определенным циклом развития. В последние годы опубликованы работы, детально описывающие состав и свойства микробных сообществ. Биопленка характеризуется кооперативным поведением составляющих ее особей, которое координируется quorum sensing системой (QS), основанной на продукции сигнальных молекул или аутоиндукторов и способности микробов воспринимать эти сигналы. S. epidermidis, S. aureus, Staphylococcus spp. Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia — далеко не полный перечень возбудителей, способных к пленкообразованию, в биопленках также часто обнаруживаются ассоциации бактерий и грибов.
Неэффективность антимикробной терапии в лечении инфекции, обусловленной формированием биопленок, могут быть объяснены несколькими причинами.
1. Препараты не проникают на всю глубину биопленки из-за барьерной функции гликокаликса, покрывающего их снаружи. Эта способность рассматривается как одна из важнейших функций биопленок, определяющая жизнеспособность микробной популяции. Так, глицеролфосфорилированные β-глюканы синегнойной палочки не только замедляют диффузию аминогликозидов в пленку, но и активно связывают антибиотики. Слизистые полисахариды, выделенные из биопленок эпидермального стафилококка, и слизистый матрикс эпидермального и золотистого стафилококков снижали антибактериальный эффект ванкомицина, тейкопланина и β-лактамов (оксациллина, цефотаксима).
2. Матрикс биопленки выводит антимикробные препараты наружу (эффлюкс, или наружная резистентность) — характерно для Pseudomonas aeruginosa.
3. Микроорганизмы в биопленке растут медленнее, поэтому они более устойчивы к антимикробным препаратам, которые действуют на активно размножающиеся бактерии.
4. Протеины, связывающие антимикробные препараты, плохо экспрессируются у бактерий в биопленке.
5. Бактерии в биопленке активируют многие гены, которые изменяют клеточную оболочку, молекулярные мишени и чувствительность к антимикробным препаратам (внутренняя резистентность). Примером могут служить мутации в биопленке, образованной Staphylococcus aureus, которые ведут к структурным изменениям ДНК-зависимой РНК-полимеразы — основной мишени рифампицина.
6. Бактерии в биопленке могут выживать в присутствии антимикробных препаратов в концентрации в 1000–1500 раз выше той, которая необходима для эрадикации планктонных клеток того же вида бактерий (клетки-персистеры).
Барьерный эффект гликокаликса и низкий уровень роста являются важными факторами устойчивости к антибиотикам бактерий в биопленке. Для лечения инфекции, вызванной биопленкой, следует применять антибиотики, которые хорошо проникают через гликокаликс и имеют высокую бактерицидную активность в отношении медленно растущих бактерий. Возможность антимикробных препаратов проникать в биопленку варьирует в зависимости от типа антибиотика и возраста биопленки. Аминогликозиды и β-лактамы способны препятствовать формированию «молодых» биопленок, в то время как фторхинолоны благодаря хорошей проникающей способности эффективны в отношении как «молодых», так и «старых» биопленок. Их обнаруживают в биопленках в течение 1 или 2 недель после окончания курса антибактериальной терапии. Так, в экспериментах in vitro левофлоксацин хорошо проникал в биопленку, образованную синегнойной палочкой, с 1-го по 5-й день использования, несмотря на присутствие алгината (капсульный полисахарид, продуцируемый Pseudomonas aeruginosa, выступает в роли барьера, защищающего микробные клетки). Для сравнения, в тех же исследованиях проникающая способность пиперациллина, имипенема, офлоксацина и ципрофлоксацина была ингибирована на 50% на 5-й день. В большей степени проникающая способность была снижена у аминогликозидов (после 1-го дня она составила всего 25%). M. Shigeta и соавторы изучали диффузию разных антибиотиков в биопленки и заключили, что проникновение гентамицина строго ингибировалось биопленкой. Они также отметили различия в уровне проникновения левофлоксацина и ципрофлоксацина в биопленку, образованную синегнойной палочкой. Доза 60 мг/кг левофлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином была достаточно эффективной для эрадикации клеток синегнойной палочки, что указывает на высокую концентрацию левофлоксацина в биопленке.
Предположительно именно способность левофлоксацина проникать в бактериальные биопленки и делает его одним из антибиотиков выбора, часто применяющихся для эрадикации возбудителей НИ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противомикробными средствами (например, метронидазол, орнидазол). Эффективность левофлоксацина в этих случаях хорошо иллюстрируется данными последних исследований и клинических рекомендаций.

Катетер-ассоциированная инфекция мочевых путей

Данные, полученные из клинических исследований по лечению инфекций мочевых путей (ИМП) свидетельствуют о том, что фторхинолоны способны эрадицировать инфекцию, обусловленную формированием биопленок, при условии создания концентрации, превышающей минимально ингибирующую (МИК) в 32–64 раза. По данным K.G. Naber, у здоровых добровольцев после приема 500 мг ципрофлоксацина или 500 мг левофлоксацина последний создает более высокие концентрации в моче и дольше оказывает антибактериальное действие по сравнению с ципрофлоксацином. Несмотря на то, что МИК в отношении грамотрицательных микроорганизмов у ципрофлоксацина ниже по сравнению с левофлоксацином, бактерицидные концентрации в моче левофлоксацина были значительно выше и сохранялись дольше. Следовательно, во-первых, для грамотрицательных уропатогенов доза 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки сравнима с 500 мг ципрофлоксацина 2 раза в сутки; во-вторых, для лечения ИМП, вызванной грамположительными возбудителями, терапия низкими дозами левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки) была эффективнее, чем применение ципрофлоксацина по 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, учитывая данные K.G. Naber, можно сделать вывод о том, что прием 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки эффективен в лечении неосложненной ИМП. Предполагалось, что в случае катетер-ассоциированной ИМП, вызванной менее чувствительными патогенами, например, при биопленке, образованной той же синегнойной палочкой, которая содержит алгинат, — целесообразно увеличение дозы левофлоксацина. Однако результаты нескольких опубликованных клинических исследований доказали эффективность именно этой дозировки, что нашло отражение в современных рекомендациях.
Американское общество по борьбе с инфекционными заболеваниями (Infectious Diseases Society of America, IDSA) рекомендует прием 500 мг левофлоксацина 7-дневным курсом с возможностью продления его до  10 или 14 дней в отдельных случаях (уровень доказательности AIII). Возможен пятидневный курс — при нетяжелой ИМП (BIII). Для женщин старше 65 лет с бессимптомной катетер-ассоциированной ИМП может быть достаточно 3 дней терапии, при условии удаления катетера (BII). В то же время, данные об эффективности импрегнированных антибиотиками катетеров неоднозначны и не нашли отражения в рекомендациях. Был сделан вывод, что биопленки, являющиеся основной причиной развития катетер-ассоциированной ИМП, образуются также и на импрегнированных катетерах спустя две недели катетеризации.

Вентиляционная пневмония

Левофлоксацин в дозе 750 мг в сутки нашел отражение в международных рекомендациях для эмпирической терапии вентиляционных и других нозокомиальных пневмоний. При наличии выделенного возбудителя Pseudomonas aeruginosa или Legionella pneumophila левофлоксацин является одним из препаратов выбора (750 мг в сутки 7–14 дней), которым отдается предпочтение. Для эмпирической терапии рано выявленной вентиляционной пневмонии без риска наличия мультирезистентных возбудителей левофлоксацин может быть назначен в качестве монотерапии. Включение левофлоксацина в комбинированную антибиотикотерапию при тяжелой вентиляционной пневмонии имеет несколько причин:
• увеличивает вероятность эрадикации биопленкообразующих патогенов;
• малотоксичен и может применяться у пациентов ОРИТ, имеющих риск развития почечной недостаточности или септического шока;
• наличие пероральной формы левофлоксацина позволяет продолжить терапию до 14 дней после перехода из ОРИТ в другое отделение, снижая общие затраты на лечение.

Инфекции, вызванные Stenotrophomonas maltophilia

Stenotrophomonas maltophilia — грамотрицательная неферментирующая бактерия. По данным ВОЗ на данный момент она является одним из самых важных возбудителей внутрибольничных инфекций, который все чаще выделяется в последние годы и представляет серьезную проблему для клиницистов вследствие множественной резистентности ее биопленкообразующих штаммов к антимикробным препаратам. Вызванные S. maltophilia НИ (интраабдоминальные, раневые, катетер-ассоциированные инфекции кровотока) характеризуются высокими уровнями смертности.
В своем исследовании, опубликованном в 2013 году, S.Y. Cho и соавторы проводили сравнительный анализ оценки эффективности левофлоксацина и триметоприм-сульфаметоксазола для лечения бактеремии, вызванной Stenotrophomonas maltophilia. Левофлоксацин не уступал по эффективности препарату сравнения (первичная конечная точка исследования — смертность в течение 30-дневного периода наблюдения), демонстрируя при этом лучший профиль безопасности. Получены in vitro данные о синергическом действии меропенема и левофлоксацина в отношении Stenotrophomonas maltophilia, что позволяет надеяться на благоприятные результаты применения данной комбинации антибактериальных препаратов при лечении инфекций, вызванных этим патогеном, в клинической практике.

Выводы

Несмотря на то, что механизм формирования бактериальных биопленок и связанных с ними нозокомиальных инфекций хорошо изучен, идеального метода предупреждения формирования биопленок пока не существует. Следовательно, на данном этапе основное значение имеют своевременная диагностика НИ, ассоциированных с биопленками, и адекватная антибиотикотерапия. Одним из антимикробных препаратов, эффективных против бактерий в биопленках, является левофлоксацин благодаря своей способности проникать через гликокаликс внешней оболочки биопленки. Его эффективность неоднократно подтверждалась в исследованиях in vivo и in vitro, а также в рутинной клинической практике.
Наличие двух лекарственных форм левофлоксацина позволяет применять его в качестве «последовательной» терапии, начиная с внутривенного введения и продолжая прием препарата перорально, если это необходимо. А наличие инъекционных форм различной дозировки (500 мг и 750 мг левофлоксацина) позволяет выбрать для стартовой терапии наиболее адекватную схему в соответствии с клинической картиной. Это дает возможность сократить длительность госпитализации и снизить затраты на лечение по сравнению с другими инъекционными формами антибиотиков.

Список литературы

Биологические свойства и чувствительность к антибиотикам биопленкообразующих штаммов S. epidermidis / О.И. Сидашенко, О.С. Воронкова, Е.А. Сирокваша и др. – http://repository.enu.kz:8080/handle/data/11414. Биопленки и нозокомиальные инфекции: К оценке взаимосвязи / А.В. Мокиенко, В.А. Пушкина // Вода: гигиена и экология. – 2013. – №1. Госпитальная микрофлора и биопленки / Н.И. Габриэлян, Е.М. Горская и др. // Вестник трансплантологии и внутренних органов. – 2012. – №3. Значение инфекций, обусловленных образованием биопленок, в урологической практике / Т.С. Перепанова // Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. – 2013. – №4 37). Can Levofloxacin Be a Useful Alternative to Trimethoprim-Sulfamethoxazole for Treating Stenotrophomonas maltophilia Bacteremia? / Sun Young Cho et al. // Antimicrob Agents Chemother. – 2014. – Vol. 58 (1). – P. 581–583. Diagnosis, Treatment and Prevention of Catheter-Associated Urinary Tract Infections / K. Clarke // J. Womens Health. – 2014. – Vol. 3. File T.M. Recommendations for treatment of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: review of recent international guidelines // Clin. Infect. Dis. – 2010. – Vol. 51 (Suppl. 1). – S42–47. Levofloxacin in the treatment of ventilator-associated pneumonia / F. Alvarez-Lerma, S. Grau et al. // Clin. Microbiol. Infect. – 2006. – Vol. 12 (Suppl. 3). – P. 81–92.

Материал подготовила Лариса Калашник

***

Поделиться с друзьями: