Разделы: Ангиология |

Перспективы применения препаратов кверцетина для профилактики и лечения атеросклероза

В.С. Роговский, А.И. Матюшин, Н.Л. Шимановский, Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва, РФ
Кверцетин — природный флавоноид, обладающий выраженной антиоксидантной активностью. Флавоноиды, или же биофлавоноиды, являются одним из классов растительных полифенолов, обладающих широким спектром биологического действия и придающих окраску растениям [1]. Показано, что кверцетин и его производные помимо прямого антиоксидантного действия обладают способностью оказывать антиатеросклеротическое действие. Согласно результатам многочисленных исследований диета, насыщенная полифенолами, в том числе кверцетином, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и ишемических поражений головного мозга, являющихся на сегодняшний день наиболее распространенными патологиями в развитых странах. Одним из основных механизмов реализации данного протективного эффекта кверцетином и его производными является их антиатеросклеротическое действие, которое активно изучается в настоящее время. В данном обзоре подробно рассматриваются механизмы антиатеросклеротического действия кверцетина и его производных, а также применение данных препаратов для терапии атеросклероза.

Химическая структура кверцетина и его производных

Кверцетин и его производные, как и другие флавоноиды, представляют собой полифенольные соединения, основным структурным элементом которых являются два ароматических кольца А и В, соединенные трехуглеродным мостиком, образующим пирановый или пироновый (при наличии двойных связей) цикл [1]. Данные соединения обладают антирадикальной активностью в отношении супероксидного радикала (О2–), гидроксильного радикала (ОН–) и липидного пероксид-радикала (LOO), выступая в роли донаторов электронов или атома водорода [2]. Гидроксильная группа фенола, ответственная за антирадикальную активность, диссоциирует в свою анионную форму в зависимости от pH среды. Таким образом, антирадикальная активность кверцетинов возрастает с увеличением pH среды.
По результатам экспериментальных исследований в водных системах выявлены наиболее важные для антирадикальной активности структурные элементы молекул флавоноидов:
• две ОН-группы в положениях СЗ’ и С4’;
• двойная связь между 2-м и 3-м атомами углерода, желательно совместно с карбонильной группой в положении С4’, необходимой для делокализации неспаренного электрона от В-кольца;
• ОН-группы в положениях СЗ’ и С5’ совместно с карбонильной группой (рис. 1) [3].

perspektiviprimeneniya1.jpg

Фармакокинетика кверцетина и его производных

Фармакокинетика и метаболизм флавоноидов интенсивно изучались на протяжении последних 15 лет. Флавоноиды, в том числе кверцетин, содержатся в растениях в основном в виде гликозидов, а не аглюконов. Всасывание гликозидов происходит в тонком кишечнике. При пероральном введении различные флавоноиды характеризуются различной степенью всасывания (0–60%). Период полувыведения для флавоноидов составляет от 2 до 28 часов [5]. Показано, что в случае кверцетина именно гликозидная форма характеризуется наибольшей степенью всасывания из тонкого кишечника. Всасывание кверцетина может происходить двумя разными путями. С одной стороны, возможно его дегликозилирование и последующее всасывание путем диффузии [6]. С другой стороны, есть данные о связывании гликозида кверцетина с переносчиком глюкозы, что облегчает его перенос через мембрану эпителиоцитов кишечника [7].
Всасывание кверцетина во многом зависит и от типа сопровождающей диеты. Всасывание как аглюкона, так и гликозида кверцетина существенно повышается при диете, содержащей 17% жиров, по сравнению с диетой, содержащей только 3% жиров [8].
Данные по параметрам фармакокинетики кверцетина при пероральном и внутривенном введении во многом противоречивы. Так, период полураспада кверцетина при внутривенном введении составляет 2,4±0,7 часа. Объем распределения в стационарном состоянии при внутривенном введении составляет 92±6,2 л [9].
После всасывания в тонком кишечнике кверцетин через портальную систему транспортируется в печень, где происходит первая фаза его метаболизма [10]. Во время второй фазы метаболизма флавоноиды подвергаются глюкуронидной и сульфатной конъюгации с образованием глюкуронидов и эфиров серной кислоты, а в ряде случаев — и О-метилированию. Кверцетин и его метаболиты распространяются по различным тканям организма. Показано, что основным плазменным метаболитом кверцетина является кверцетин-3- глюкуронид (К-3-Г). В плазме крови кверцетин устойчиво связывается с альбумином [10].
Многочисленные исследования указывают на то, что бромелаин, протеолитический фермент, содержащийся в ананасе и других тропических растениях, усиливает абсорбцию кверцетина. Эффекты бромелаина во многом сходны эффектам кверцетина. Так, бромелаин, как и кверцетин, обладает антигистаминным и противовоспалительным эффектами. Указанные факты обусловливают существенный синергизм в действии кверцетина и бромелаина, нашедший свое клиническое применение [10].

Антиатеросклеротическое действие кверцетина

В настоящее время считается, что в основе развития атеросклероза лежит окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и захват окисленных ЛПНП макрофагами с образованием пенистых клеток [11]. В связи с тем, что многие флавоноиды обладают антиоксидантной активностью, предполагается, что они могут ингибировать процессы окисления ЛПНП. Исследования in vitro подтверждают, что кверцетин является эффективным антиоксидантом в отношении окисления липидов. Однако в плазме крови метаболиты кверцетина обнаруживаются в низких концентрациях, недостаточных для проявления значительного антиоксидантного действия [12, 13]. В связи с этим маловероятно, что внутривенное введение антиоксидантов способно увеличить общую антиоксидантную активность плазмы крови. Как было отмечено выше, в плазме крови кверцетин и его метаболиты в основном связаны с альбумином. Согласно результатам исследований потребление пищи, богатой кверцетином, не приводит к увеличению антиоксидантной активности альбуминовой фракции плазмы крови. В то же время, известно, что диета, богатая кверцетином, является протективным фактором в отношении атеросклероза. Данные результаты предполагают, что метаболиты кверцетина не оказывают своего антиоксидантного действия в плазме крови, а селективно аккумулируются в определенной мишени в области сосудистой стенки [14].
В исследованиях in vivo было показано, что у кроликов, получавших диету, богатую холестерином, метаболиты кверцетина накапливаются в тканях аорты, где препятствуют образованию окисленных продуктов холестерина [15]. Кверцетин-3-глюкуронид, активный плазменный метаболит кверцетина, транспортируется в эндотелиальные клетки, где ингибирует эндотелий-зависимое окисление ЛПНП (рис. 2) [16]. Также обнаружено, что данный метаболит кверцетина селективно аккумулируется в атеросклеротических бляшках. Согласно результатам последних исследований основной мишенью для К-3-Г являются пенистые клетки, образующиеся из макрофагов вследствие интенсивного захвата эфиров холестерина. Данная гипотеза подтверждается тем фактом, что меченые антитела к К-3-Г в значительной степени накапливаются в пенистых клетках, а также в гладкомышечных и эндотелиальных клетках, избирательно в области атеросклеротического поражения сосудистой стенки [13, 16]. В макрофагах метаболиты кверцетина подвергаются деглюкуронированию с образованием аглюконов, обладающих более выраженной антиоксидантной активностью. Предполагается, что данный процесс деглюкуронирования опосредован β-глюкуронидазной и катехол-О-метилтрансферазной активностью [16].

perspektiviprimeneniya2.jpg

В исследованиях in vivo на модели линии макрофагов мышей RAW 264 было показано, что К-3-Г дозозависимо снижает экспрессию мРНК рецепторов SR-A и CD36, ответственных за связывание окисленных ЛПНП. Стоит отметить, что К-3-Г блокирует как базальную экспрессию данных рецепторов, так и индуцированную повышенным содержанием ЛПНП [16].
Таким образом, в настоящее время считается, что основным механизмом антиатеросклеротического действия кверцетина и его производных является ингибирование окисления ЛПНП в атеросклеротических бляшках и избирательное накопление активных метаболитов кверцетина в пенистых клетках. Помимо прямого ингибирования окисления ЛПНП за счет своей антирадикальной активности, кверцетин и его производные также обладают способностью блокировать синтез медиаторов воспаления и ингибировать окислительные ферменты, в частности миелопероксидазу, ответственные за образование свободных радикалов и, следовательно, опосредующих окисление ЛПНП [17].

Клиническое применение кверцетина и его производных

Известно, что атеросклеротическое поражение сосудов является одним из важнейших элементов патогенеза тромбозов артерий сердца и головного мозга. Таким образом, антиатеросклеротическое действие кверцетина и его производных открывает широкие перспективы для применения данных препаратов в терапии сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.
Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном клиническом исследовании с участием 93 добровольцев с метаболическим синдромом было показано, что пероральный прием кверцетина в дозе 150 мг в сутки значительно уменьшает уровень окисленных ЛПНП плазмы крови и содержание фактора некроза опухоли (ФНО-α). Данная дозировка была подобрана с целью 15-кратного превышения среднего суточного потребления кверцетина с пищей среди населения Баварии. Также стоит отметить, что кверцетин в данной дозе показал антигипотензивный эффект у пациентов с вариантом гена аполипопротеина Е apoЕЗ. Известно, что аполипопротеин Е обладает высоким сродством к холестерину и играет ведущую роль в рецепторном захвате ЛПНП. Большинство людей имеет вариант гена ароЕЗ, у меньшей части встречается ароЕ4, другие варианты этого гена распространены в значительно меньшей степени. В отличие от антигипертензивного действия, эффект уменьшения окисленных ЛПНП плазмы крови при приеме кверцетина имеет место как у пациентов с генотипом ароЕЗ, так и ароЕ4 [18].
В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием 21 добровольца было показано, что кверцетин в дозе 30 мг в сутки и экстракт красного вина в дозе 1 г в сутки (эквивалент 375 мл красного вина), принимаемые перорально, ингибируют окисление ЛПНП, что подтверждает антиатеросклеротическое действие красного вина и кверцетина — его основного антиоксидантного компонента. В этом же исследовании сообщается, что прием кверцетина и экстракта красного вина не оказывают влияния на содержание плазменных антиоксидантов — витамина С, Е, ретинола и каротиноидов [19].
Сообщается об успешном клиническом применении кверцетина для терапии атрофических язвенных заболеваний, в том числе язв ротовой полости, язвенного гастрита и колита. В рандомизированном клиническом исследовании с участием 40 пациентов с атрофической язвой ротовой полости кверцетин показал большую эффективность, чем нестероидный противовоспалительный препарат бензодамина гидрохлорид [23].
Следует отметить, что в настоящее время имеется недостаточно данных о клиническом применении кверцетина и его производных, в частности, при терапии атеросклероза. Однако во многих работах сообщается, что регулярное потребление пищи, насыщенной флавоноидами, в том числе кверцетином, снижает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [24]. Также сообщается о наличии обратной корреляции между приемом кверцетина и концентрацией холестерина в плазме крови, что является протективным фактором в отношении сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний [25].

Выводы

Таким образом, имеющиеся данные о способности кверцетина и его производных оказывать антисклеротический эффект и улучшать микроцикуляцию указывают на необходимость более серьезного отношения к этому биофлавоноиду. Для повышения терапевтической пользы препаратов кверцетина необходимо улучшить фармацевтические технологии получения стабильных, хорошо всасываемых соединений кверцетинов и разработать научно обоснованные схемы лечения липидных нарушений и сосудистой патологии в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Список литературы

Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др. – М.: Слово, 2006. – 553 с. Rice-Evans C.A., Miller N.J., Paganga G. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids // Free Radic. Biol. Med. – 1996. – Vol. 20. – Р. 933–956. Flavonoids as antioxidants: determination of radical- scavenging efficiencies / W. Bors, W. Heller, C. Michel, M. Saran // Packer L., Glazer A.N. Methods in Enzymology. – San Diego: Academic Press. – 1990. – Vol. 186. – Р. 343–355. Антипролиферативная и антиоксидантная активность новых производных дигидрокверцетина / В.С. Роговский, А.И. Матюшин, Н.Л. Шимановский и др. // Эксперим. и клин. фармакология. – 2010. – Т. 73, №9. – С. 39–42. Otsuka H. Histochemical and functional characteristics of metachromatic cells in the nasal epithelium in allergic rhinitis. Studies of nasal scrapings and their dispersed cells // J. Allergy Clin. Immunol. – 1995. – Vol. 96. – Р. 528–536. Dietary flavonoid and isoflavonoid glucosides are hydrolyzed by the lactase siteof lactase phlorizine hydrolase / A.J. Day, F.J. Canada, J.C. Diaz et al. // FEBS Lett. – 2000. – Vol. 468. – Р. 166–170. Wolffram S., Block M., Ader P. Quercetin-3-glucoside is transported by the glucose carrier SGLT1 across the brush border membrane of the small intestine // J. Nutr. – 2000. – Vol. 132. – Р. 630–635. Lesser S., Cermak R., Wolffram S. Bioavailability of quercetin in pigs is influenced by the dietary fat content // J. Nutr. – 2004. – Vol. 134 (6). – P. 1508–1511.

Полный список литературы, включающий 25 пунктов, находится в редакции.

Ранее статья была опубликована в Международном медицинском журнале, 2011, №3.

Печатается в сокращении
Поделиться с друзьями: