Разделы: Гепатология |

Решенные и нерешенные вопросы терапии хронического вирусного гепатита С

Е.В. Колесникова, Я.В. Никифорова ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
Хронический гепатит С продолжает оставаться одной из ведущих причин цирроза печени с развитием печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), что в конечном итоге приводит к летальному исходу. Где та точка отсчета, которая должна стать определяющей в выборе терапии, ее длительности и качества, чтобы предотвратить развитие опасных для жизни осложнений у пациентов с вирусным гепатитом С? Несмотря на то, что за последнее десятилетие в этой области был достигнут значительный прогресс благодаря применению пегилированных интерферонов (ПЕГ-ИНФ) и рибавирина, продолжают активно обсуждаться вопросы эффективности комбинации данных препаратов, которые согласно рекомендациям ЕАSL 2013 включены в состав противовирусной терапии вирусного гепатита С.
Около 170 млн человек в мире и более 1,2 млн в Украине инфицированы вирусом гепатита С (Hepatitis C Virus — НСV) [26, 36]. К 2015 году ожидается рост НСV-инфицированности более чем в 2 раза, следовательно — возрастет количество больных на стадиях цирроза печени (ЦП) и рака печени [28]. Распространенность НСV в последние десятилетия в европейской популяции колеблется между 0,13% и 3,26%; самые высокие показатели зафиксированы в Италии и Румынии. Снижение заболеваемости в странах Западной Европы в последние десятилетия обусловлено успехами противовирусной терапии (ПВТ) [4, 5]. При этом в большинстве стран Восточной Европы, странах СНГ, Украине подобная тенденция не отмечается.
Особое беспокойство вызывает тот факт, что приблизительно 90% людей, инфицированных НСV, в странах Европы, в том числе в Украине, не знают о своем статусе. В этой связи вопрос ранней диагностики и своевременного лечения приобретает в настоящее время все большую актуальность [26, 35].
За последнее десятилетие представления об этиологии и патогенезе хронического гепатита С (ХГС) значительно расширились. А это, в свою очередь, привело к разработке новых подходов к лечению и их усовершенствованию.
Если вспомнить результаты монотерапии интерфероном-α (3 раза в неделю) в течение 24 или 48 недель, они оказались неудовлетворительными, так как частота устойчивого вирусологического ответа (уровень НСV РНК<50 МЕ/мл через 24 недели после прекращения лечения) составляла всего 10–20% [30]. С 1998 года применение рибавирина в сочетании с интерфероном-α привело к увеличению частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) до 30–40% [27].
Дальнейшие достижения в лечении НСV-инфекции были связаны с появлением в 2000 году пегилированного интерферона (ПЕГ-ИНФ), который представляет собой молекулу интерферона-α, соединенного с полиэтиленгликолем. Комбинированная терапия этим препаратом и рибавирином впервые превысила частоту ранее выявляемого УВО и составила 50% [11, 23]. До 2011 года комбинация ПЕГ-ИНФ-α и рибавирина была утверждена для лечения ХГС [14]. Зарегистрированы два пегилированных интерферона: ПЕГ-ИНФ α-2α и ПЕГ-ИНФ α-2β [16, 17]. Применение ПЕГ-ИНФ α-2α и рибавирина позволило улучшить результаты лечения больных со всеми генотипами НСV (средняя частота УВО на 48-недельную терапию достигла 66%) [3, 16, 20].
Hadziyannis и соавторы [18] показали, что пациенты, инфицированные НСV генотип 1, чаще отвечали на 48-недельный курс противовирусной терапии ПЕГ-ИНФ α-2α и рибавирином в дозе 1000–1200 мг в сутки, в то время как у больных с генотипами 2 и 3 частота УВО была одинаково высокой после проведения 24- и 48-недельного курсов противовирусной терапии и применения рибавирина в дозе 800 мг в сутки. Частота УВО на лечение ПЕГ-ИНФ α-2α и рибавирином у больных с генотипом 1 достигала 60% [8, 14, 19, 31], а у пациентов с генотипами 2 и 3 — 84% [5, 10, 31]. При применении ПЕГ-ИНФ α-2β и рибавирина эти показатели составляли 42% и 81% соответственно [6, 13, 25].
У пациентов, инфицированных НСV генотип 1, частота УВО после лечения данной комбинацией достигала приблизительно 40% в Северной Америке и 50% — в Западной Европе. Наиболее высокая частота УВО была достигнута у пациентов, инфицированных генотипами 2, 3, 5 и 6 (примерно до 80%, в большей степени — для генотипа 2 [37]), средняя частота УВО — у пациентов с генотипом 4 [16, 18].
ПЕГ-ИНФ показали также эффективность у больных НСV, трудно поддающихся лечению. Так, частота УВО на лечение ПЕГ-ИНФ α-2α и рибавирином составила 47–52% у больных с генотипом 1, высокой вирусной нагрузкой и мостовидным фиброзом/циррозом [18]. При применении ПЕГ-ИНФ α-2β и рибавирина этот показатель составил 32–44% [24].
Увеличение частоты УВО у больных с генотипом 1 и сохранение высокой частоты стойкого ответа у пациентов с генотипами 2 и 3 связано с оптимизацией стратегий ведения больных. Сокращение длительности лечения до 24 недель у пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3, и изучение профиля побочных эффектов ПЕГ-ИНФ и рибавирина позволили снизить частоту досрочного прекращения лечения. По сравнению со стандартным интерфероном, ПЕГ-ИНФ α-2α реже вызывал депрессию [2, 32].
Рекомендуемая доза рибавирина рассчитывается, исходя из массы тела пациента, — 15 мг/кг для генотипов 4, 5 или 6; и фиксированная доза 800 мг — для НСV генотипов 2 и 3. Пациентам с генотипами 2 и 3 и наличием факторов, предполагающих к низкой вероятности ответа, доза рибавирина назначается, исходя из массы тела, — 15 мг/кг [15, 32].
История применения ПЕГ-ИНФ подтверждает, что это уникальный класс препаратов, который позволяет контролировать течение ХГС, а у многих пациентов — добиваться излечения и длительной ремиссии.
Несмотря на то, что эти препараты появились в медицинской практике не так давно, они были признаны во всем мире как наиболее эффективные для лечения хронических вирусных гепатитов. ПЕГ-ИНФ отличаются целым рядом преимуществ: лучшей переносимостью, удобством применения (необходимость введения 1 раз в неделю в отличие от обычных интерферонов, которые применялись 3 раза в неделю). При этом вопрос «неответчиков» на ПВТ по-прежнему остается предметом дискуссий и побуждает поиск новых противовирусных препаратов и оптимальных режимов их дозирования.
Следует подчеркнуть, что при анализе результатов ПВТ — комбинации ПЕГ-ИНФ и рибавирина — у пациентов, считавшихся трудно поддающимися лечению, пациентов с генотипом IL28B TT, пациентов со стадией фиброза F4 по шкале METAVIR и пациентов с ХГС, инфицированных субтипом вируса 1а и наличием мутации вируса Q80K, зарегистрированы низкие показатели УВО через 12 недель ПВТ: 19%, 26% и 28% соответственно [1, 8, 19].
В 2011 году для лечения инфекций, вызванных генотипом 1 НСV, были разрешены к применению телапревир (TVR — telaprevir) и боцепревир (BOC — boceprevir). Данные препараты являются противовирусными препаратами прямого действия 1-го поколения, относятся к группе ингибиторов протеаз и воздействуют на NS3/4A серинпротеазы НСV, т.е. оба препарата — TVR и BOC — рекомендованы Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL) к назначению в комбинации с ПЕГ-ИНФ и рибавирином. Данная схема тройной терапии является эффективной как для пациентов, ранее не получавших лечения, так и для пациентов, подвергавшихся лечению, включая пациентов, ранее не ответивших на двойную терапию — ПЕГ-ИНФ и рибавирином.
В исследовании PROVIDE пациенты из контрольных групп II или III фазы исследования, которые были классифицированы как пациенты с нулевым ответом и которых затем повторно лечили тройной терапией с ВОС, показали частоту УВО 38% с лучшим результатом у тех, у кого было зарегистрировано снижение РНК НСV >1 log в течение вводного 4-недельного периода [34].
В исследовании REALIZE использовали TVR, 663 пациента рандомизированы на 3 группы: с предыдущим рецидивом виремии, частичным ответом и нулевым ответом. Анализ по подгруппам показал более высокую частоту УВО — 24%, 83% и 88% у пациентов с предыдущим рецидивом виремии. У пациентов с предыдущим частичным ответом УВО составил 15%, 59% и 54%, у пациентов с предыдущим нулевым ответом — 5%, 29% и 33% [38].
В 2013 году EASL включила комбинацию ПЕГ-ИНФ с рибавирином и TVR или ВОС в стандарт терапии ХГС, вызванного генотипом 1 НСV, а также коинфекции ВИЧ/НСV [6, 8, 12]. Однако не было прямых сравнительных исследований, позволяющих рекомендовать TVR или ВОС как предпочтительное лечение. Дозирование ПЕГ-ИНФ α-2α и ПЕГ-ИНФ-α2β осталось прежним — 180 мкг в неделю и 1,5 мкг/кг в неделю. В тройной терапии доза рибавирина составляет 1000–1200 мг в сутки (в зависимости от массы тела) при сочетании с ПЕГ-ИНФ α-2α и 800–1400 мг в сутки (в зависимости от массы тела) при сочетании с ПЕГ-ИНФ α-2β. Рекомендованная доза TVR составляет 750 мг каждые 8 часов, хотя данные одного из клинических исследований демонстрируют, что 12-часовое дозирование (1125 мг каждые 12 часов) — не менее эффективно, чем признанная схема (750 мг каждые 8 часов). Дозировка ВОС составила 800 мг каждые 7–9 часов.
Таким образом, терапия «трудных» пациентов, инфицированных генотипом 1 НСV с применением комбинации ПЕГ-ИНФ + рибавирин + TVR (ВОС) в указанных дозировках основывалась на рекомендациях EASL 2013 года, что получило одобрение Всемирной организации здравоохранения и Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD). Согласно этим рекомендациям для пациентов с ЦП продолжительность лечения по схемам, содержащим ВОС или TVR, не сокращалась. Ингибиторы протеазы, TVR и ВОС изменили, но не трансформировали ведение пациентов с хронической HCV-инфекцией — они разрешены к применению только для 1-го генотипа инфекции, при этом исход тройной терапии по-прежнему определяется использованием ИНФ, а также чувствительностью пациента и вируса к лечению ИФН и рибавирином [8, 19, 34, 38].
В январе 2014 года AASLD представила новые рекомендации по лечению НСV, которые включают противовирусные препараты нового поколения софосбувир и симепревир, недавно одобренные FDA. Приводим некоторые положения этих рекомендаций.
К новому классу препаратов для лечения ХГС относится софосбувир — представитель ингибиторов РНК-полимеразы NS5B, который способен подавлять репликацию НСV. В отличие от рибавирина и ПЕГ-ИНФ, софосбувир является препаратом прямого действия, т.е. оказывает влияние непосредственно на жизненный цикл вируса, подавляя процесс его репликации.
Софосбувир разрешен к использованию на территории Европы для лечения ХГС. В декабре 2013 года софосбувир был зарегистрирован регуляторными органами США и Канады. Также компания-производитель подала соответствующие заявки в ведомства Австралии, Новой Зеландии, Швейцарии и Турции. В Украине препарат пока остается не зарегистрированным.
Результаты клинических исследований показали высокую эффективность препарата в терапии НСV генотипов 1–4: через 24 недели лечения показатель излечения составил 90% среди взрослых пациентов, не получавших ранее какую-либо ПВТ.
Наиболее важным является то, что новая терапия может назначаться больным, имеющим ограничения по приему ИНФ. На софосбувир возлагаются большие надежды, предполагается, что он станет основополагающим элементом безинтерфероновой пероральной терапии НСV, что позволит достичь лучших результатов лечения, быстрее и с меньшими побочными эффектами, нежели этого позволяют применяемые сегодня схемы. Однако исследования софосбувира все еще продолжаются, поэтому его эффективность и безопасность до конца не установлены.
Симепревир (TMC435) является ингибитором протеазы NS3/4A нового поколения. Препарат разрабатывается совместно научно-исследовательским подразделением компании Janssen в Ирландии и Medivir AB и находится в третьей фазе клинических испытаний. Действие симепревира основано на блокировании вирусной протеазы, что влияет на репликацию НСV в инфицированных клетках. На сегодняшний день в клинических исследованиях симепревира приняли участие более 3700 пациентов. Среди побочных эффектов отмечены сыпь, зуд, фоточувствительность и тошнота [1].
При анализе данных, полученных в ходе исследований III фазы QUEST-1 и QUEST-2 (с участием пациентов, не получавших ранее противовирусной терапии), а также исследования III фазы PROMISE (пациенты с рецидивом заболевания) было отмечено эффективное воздействие симепревира на течение болезни в группах пациентов с ХГС, которые, как считалось ранее, практически не отвечают на лечение, в том числе пациентов с генотипом IL28B TT и стадией фиброза F4 по шкале METAVIR. В исследованиях QUEST-1 и QUEST-2 у 80% пациентов, ранее не получавших терапию, назначение симепревира в комбинации с ПЕГ-ИНФ и рибавирином приводило к УВО через 12 недель после окончания лечения по сравнению с 50% пациентов, получавших плацебо плюс ПЕГ-ИНФ и рибавирин (первичная конечная точка). Анализ результатов применения симепревира в сочетании с ПЕГ-ИНФ и рибавирином показал заметное преимущество в достижении УВО на 12-й неделе терапии (УВО12): пациенты с генотипом IL28B TT имели УВО в 61% случаев против 21%, пациенты со стадией фиброза F4 по шкале METAVIR — 60% против 34%, а больные ХГС с генотипом 1а — 75 % против 47% случаев. При назначении такой тройной терапии УВО спустя 12 недель терапии отмечен у 58% пациентов, у которых выявлена мутация вируса Q80K подтипа 1а в начале исследования, по сравнению с 52% пациентов, получавших плацебо в комбинации с ПЕГ-ИНФ и рибавирином, при этом различие между группами не являются статически значимым. Кроме того, важным является низкая частота побочных эффектов проводимой терапии: только 3% пациентов, получавших симепревир, прекратили лечение из-за нежелательных реакций по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо.
В исследовании PROMISE с участием пациентов с рецидивом НСV-инфекции на фоне стандартной ПВТ показано, что использование симепревира в комбинации с ПЕГ-ИНФ и рибавирином позволило достичь УВО12 у 79% пациентов по сравнению с 37% — у пациентов, получавших плацебо + ПЕГ-ИНФ и рибавирин. Анализируя результаты применения симепревира в сочетании с ПЕГ-ИНФ и рибавирином у пациентов, считавшихся трудно поддающимися лечению, оказалось, что УВО12 был достигнут у 65% пациентов с генотипом IL28B TT, у 74% — со стадией фиброза F4 по шкале METAVIR и у 70% больных ХГС с генотипом 1а по сравнению с 19%, 26% и 28% пациентов, получавших плацебо + ПЕГ-ИНФ и рибавирин, соответственно. УВО12 регистрировали у 47% с инфекцией, обусловленной мутантным вариантом вируса 1а Q80K, по сравнению с 30% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями в первые 12 недель лечения у пациентов, получавших симепревир в сочетании с ПЕГ-ИНФ и рибавирином, были повышение утомляемости, головная боль и гриппоподобное состояние.
Эффективность симепревира также изучается в нескольких «безинтерфероновых» схемах лечения с использованием комбинаций противовирусных средств прямого действия с различными механизмами действия.
Разнообразие данных по симепревиру, представленных на заседании AASLD, усиливает потенциал этого препарата как эффективного средства лечения для нескольких групп пациентов, включая пациентов, которые трудно поддаются лечению ранее существующими схемами противовирусной терапии. Полученные данные будут иметь большое значение для лечащих врачей и пациентов после регистрации препарата в Украине.

Рекомендации AASLD (2014)

Терапия первой линии

Для начальной терапии пациентов с генотипом 1 HCV — самым часто встречающимся в США и трудно поддающимся терапии — рекомендована следующая схема: ингибитор РНК-полимеразы софосбувир (Sovaldi) + рибавирин + ПЕГ-ИНФ в течение 12 недель, независимо от подтипа HCV (1a или 1b). Альтернативный режим: симепривир в течение 12 недель + рибавирин + интерферон в течение 24 недель для людей с генотипом 1b или с подтипом 1a без Q80K мутации. Для пациентов с генотипом 1 HCV, которые не могу принимать интерферон, рекомендованы софосбувир + симепривир с/без рибавирина в течение 12 недель. Альтернативная схема: софосбувир + рибавирин в течение 24 недель, однако эта схема менее эффективна, нежели комбинация софосбувира с симепривиром, особенно для пациентов с ЦП.
Для больных с генотипом 2 HCV терапией первой линии является софосбувир + рибавирин в течение 12 недель.
Для больных с генотипом 3 HCV: софосбувир + рибавирин в течение 24 недель; альтернативная схема: софосбувир + рибавирин + ПЕГ-ИНФ в течение 12 недель.
Для пациентов с генотипом 4 HCV, который реже встречается в США и Европе и не так тщательно изучен: софосбувир + рибавирин + ПЕГ-ИНФ в течение 12 недель или же софосбувир + рибавирин в течение 24 недель — для пациентов, которые не могут получать интерферон. Альтернативная схема: симепривир в течение 12 недель + ПЕГ-ИНФ/рибавирин в течение 24–48 недель.
Для людей с генотипами HCV 5 и 6 (малоизученные генотипы) рекомендовано: софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, с альтернативой ПЕГ-ИНФ/рибавирин в течение 48 недель.

Терапия второй линии

При безуспешной базовой терапии с применением ИНФ для повторного лечения пациентов с генотипом 1 HCV, рекомендовано: софосбувир + симепривир с/без рибавирина в течение 12 недель. Альтернативной является схема софосбувир + симепривир + ПЕГ-ИНФ или рибавирин на 24–48 недель.
При HCV генотипах 2 и 3 рекомендовано: софосбувир + рибавирин в течение 12 или 24 недель. Альтернатива: ПЕГ-ИНФ + рибавирин.
Для лечения 4-го, 5-го и 6-го генотипов HCV: софосбувир + рибавирин + ПЕГ-ИНФ в течение 12 недель; альтернативной схемой для пациентов, которые не могут получать ИНФ, является софосбувир + рибавирин в течение 24 недель.
Для пациентов с коинфекцией ВИЧ/HCV генотип 1, которые ранее не лечились или имеют рецидив заболевания, рекомендована схема: софосбувир + рибавирин + ПЕГ-ИНФ на 12 недель. У ранее не леченных или леченных пациентов с коинфекцией могут также использоваться схемы софосбувир + симепривир с/без рибавирина.
При коинфекции ВИЧ/HCV генотипов 2 или 3 рекомендовано: софосбувир + рибавирин в течение 12 и 24 недель соответственно.

Начальная терапия ХГС для ранее не леченных пациентов

Для генотипа 1 HCV
Рекомендованный режим для ранее не леченных больных с генотипом 1 HCV (независимо от подтипа), которые могут принимать ИНФ: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (масса тела <75 кг) до 1200 мг (>75 кг) + ПЕГ-ИНФ еженедельно в течение 12 недель (уровень доказательности: класс І, уровень А).
В исследовании NEUTRINO (Lawitz, 2013) показано, что схема терапии софосбувир 400 мг ежедневно в комбинации с ПЕГ-ИНФ-2a 180 мг п/к еженедельно + рибавирин 1000–1200 мг ежедневно в течение 12 недель у 291 ранее не леченного больного с генотипом 1 HCV приводила к УВО12 в 89% случаях. УВО12 был ниже у больных с ЦП (80%), нежели без него (92%).
Рекомендованный режим терапии для ранее не леченных больных с генотипом 1 HCV (независимо от подтипа вируса), которые не могут принимать ИНФ: софосбувир (400 мг ежедневно) + симепривир (150 мг), с/без рибавирина от 1000 (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 12 недель (класс І, уровень В).
Исследование COSMOS продолжает ІІ фазу клинического исследования следующей схемы терапии: софосбувир 400 мг ежедневно + симепривир 150 мг ежедневно с/без рибавирина на 12 или 24 недель (Jacobson, 2013). Исследование включает 2 когорты: 1-ю когорту составляют больные с предшествующим нулевым ответом на ПЕГ-ИНФ/рибавирин на стадии фиброза 0 или 2 по шкале METAVIR (n=80); 2-я когорта включает пациентов, которые ранее не лечились или имели предшествующий нулевой ответ на стадии фиброза 3 или 4 по шкале METAVIR (n=87). В 1-й когорте УВО12 составил 96% и 93% пациентов с рибавирином и без рибавирина соответственно. Группы пациентов, которые получали терапию с рибавирином и без рибавирина в течение 24 недель, имели УВО12 79,3% и 93% соответственно. В когорте 1 у 3 пациентов отмечался рецидив после прекращения терапии. Все 3 больных с рецидивом HCV имели подтип 1a и полиморфизм Q80K.
Предварительные УВО4 результаты получены также для 2-й когорты. Положительные результаты в течение 12-недельной терапии наблюдались у 100% у ранее не леченных пациентов, у леченных с/без рибавирина — 100% и у пациентов с нулевым ответом на ранее проводимую терапию — 93,3%. Никакого вирусного прорыва не наблюдалось в течение лечения; 1 пациент с подтипом 1a/Q80K HCV имел рецидив после прекращения терапии. Данных о УВО у пациентов 2-й когорты, которые получали лечение в течение 24 недель, еще нет.
Следует отметить, что среди пациентов, принимающих симепревир, отмечались рецидивы НСV, чего не отмечалось при приеме софосбуфира.
Альтернативной схемой лечения для ранее не леченных больных с генотипом 1 HCV, которые могут принимать ИНФ, является следующая: симепривир 150 мг ежедневно в течение 12 недель + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) + ПЕГ-ИНФ еженедельно в течение 24 недель — приемлемый режим для: 1b и 1a генотипов HCV, при которых не определялся полиморфизм Q80K до лечения (класс ІІа, уровень А).
Два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования (Jacobson, 2013; Poordad, 2013) изучали эффективность и безопасность симепривира в дозе 150 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 12 недель + ПЕГ-ИНФ и рибавирин в течение 24 недель (не показано никакого преимущества от продолжения терапии ПЕГ-ИНФ/рибавирином до 48 недель).
Альтернативные режимы для ранее не леченных больных с генотипом 1 HCV, независимо от подтипа, которые не могут принимать ИНФ: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 24 недель или же софосбувир 400 мг + симепривир 150 мг, особенно у пациентов с ЦП.
Не рекомендуются для ранее не леченных пациентов с 1 генотипом HCV следующие режимы:
• ПЕГ-ИНФ/рибавирин с или без TVR или ВОС в течение 24–48 недель (класс IIb, уровень A);
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином и TVR или ВОС (класс III, уровень A);
• TVR, ВОС или симепривир в качестве базового лечения (класс III, уровень A).

Для генотипа 2 HCV
Рекомендованный режим для ранее не леченных больных с генотипом 2 HCV, независимо от ИНФ-терапии: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин (1000 мг [<75 кг] до 1200 мг [>75 кг]) в течение 12 недель (класс I, уровень A).
Данная схема терапии изучалась в 3 клинических исследованиях: FISSION, POSITRON и VALENCE (Lawitz, 2013; Jacobson, 2013; Zeuzem, 2013). В исследование FISSION УВО был достаточно высоким — у 94% пациентов по сравнению с 78% при назначении ПЕГ-ИНФ в сочетании с рибавирином (52/67). По завершению 3 исследований выявлено, что у 201 из 214 (94%) пациентов с генотипом 2 НСV был получен УВО при данной схеме терапии.
Альтернативной схемы для ранее не леченных больных генотипом 2 ХГС нет.
Не рекомендуются для ранее не леченных пациентов с генотипом 2 HCV следующие режимы:
• ПЕГ-ИНФ/рибавирин в течение 24–48 недель (класс IIb, уровень A);
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином, TVR или ВОС (класс III, уровень A);
• TVR, ВОС или симепривир в качестве базового лечения (класс III, уровень A).

Для генотипа 3 HCV
Рекомендованный режим для ранее не леченных больных с генотипом 3 HCV, несмотря на ИНФ-терапию: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 24 недель (класс I, уровень В).
В исследовании VALENCE показано, что УВО12 отмечался у 84% пациентов и был выше у ранее не леченных пациентов, чем у неэффективно леченных, — 93% и 77% соответственно. Этот результат был получен на 24-й неделе терапии. В исследовании POSITRON УВО12 составлял 63% и 61% соответственно (Jacobson, 2013).
Альтернативная схема для ранее не леченных больных с генотипом 3 HCV, которые могут принимать ИНФ: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) + ПЕГ-ИНФ еженедельно в течение 12 недель (класс IIа, уровень А).
Во ІІ фазе двух клинических исследований PROTON и ELECTRON у 38 из 39 (97%) ранее не леченных пациентов УВО отмечался с 4-й до 12-й недели терапии (Gane, 2013).
Не рекомендуются для ранее не леченных пациентов с генотипом 3 HCV следующие режимы:
• ПЕГ-ИНФ/рибавирин в течение 24–48 недель (класс IIb, уровень A);
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином, TVR или ВОС (класс III, уровень A);
• TVR, ВОС или симепривир в качестве базового лечения (класс III, уровень A).

Для генотипа 4 HCV
Рекомендованный режим для ранее не леченных больных с генотипом 4 HCV, которые могут принимать ИНФ: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) + ПЕГ-ИНФ еженедельно в течение 12 недель (класс IIа, уровень В).
В исследовании NEUTRINO (Lawitz, 2013) наблюдался УВО12 у 27 из 28 (96%) пациентов. Только 1 пациент с ЦП и рецидивом заболевания после окончания терапии не имел УВО.
Рекомендованный режим для ранее не леченных больных с генотипом 4 HCV, которые не могут принимать ИНФ: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 24 недель. (класс IIb, уровень В).
В небольшом исследовании, проведенном в США, с участием пациентов из Египта УВО12 отмечен у 11 из 14 (79%), УВО24 — у 100% исследуемых пациентов (Ruane, 2013).
Альтернативная схема для ранее не леченных больных с генотипом 4 HCV, которые могут принимать ИНФ: симепривир 150 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) + ПЕГ-ИНФ еженедельно 24–48 недель (класс IIb, уровень B).
В исследовании RESTORE (Moreno, 2013) принимали участие 107 пациентов, из которых 35 — ранее не леченные пациенты. У 10 из 11 (91%) пациентов, соответствующих критериям для начала данной терапии, отмечен УВО4, и у 3 из 3 (100 %) — УВО12. Из побочных эффектов отмечались анемия — 8,4%, гипербилирубинемия — 1,9% (n=107).
Не рекомендуются для ранее не леченных пациентов с генотипом 4 HCV следующие режимы:
• ПЕГ-ИНФ/рибавирин в течение 48 недель (класс IIb, уровень A);
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином, TVR или ВОС (класс III, уровень A);
• TVR, ВОС как базовое лечение (класс III, уровень A).

Для носителей HCV генотипов 5 и 6
Рекомендованный режим для ранее не леченных больных с генотипами 5 и 6 HCV: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) + ПЕГ-ИНФ еженедельно в течение 12 недель (класс IIа, уровень В).
В исследовании NEUTRINO (Lawitz, 2013), в котором участвовал 1 человек с генотипом 5 и 6 человек с генотипом 6, наблюдался УВО12 в 100% случаев. Однако необходимо дальнейшее изучение этой схемы в исследовании с большим количеством пациентов.
Альтернативная схема для больных с генотипами 5 и 6 HCV: рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) ежедневно + ПЕГ-ИНФ еженедельно в течение 48 недель (класс IIb, уровень А).
Не рекомендуются для ранее не леченных пациентов с генотипами 5 и 6 HCV следующие режимы:
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином, TVR или ВОС (класс III, уровень A);
• TVR, ВОС как базовое лечение (класс III, уровень A).

Повторная терапия ХГС для пациентов, у которых предыдущая терапия была неэффективной

Для генотипа 1 HCV
Рекомендованный режим больным с генотипом 1 HCV (независимо от подтипа), не ответившим на ранее проводимую терапию ПЕГ-ИНФ (с/без рибавирина): софосбувир 400 мг ежедневно + симепривир 150 мг, с/без рибавирина 1000 мг (<75 кг) или 1200 мг (>75 кг) в течение 12 недель (класс IIa, уровень В).
Рекомендованный режим больным с генотипом 1 HCV (независимо от подтипа), не ответившим на ранее проводимую терапию, которые могут принимать ИНФ: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 12 недель или + ПЕГ-ИНФ 12–24 недель (класс IIb, уровень C).
Альтернативной схемой лечения таких пациентов с генотипом 1 HCV является: софосбувир 400 мг ежедневно в течение 12 недель + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 12–24 недель, независимо от подтипа вируса (класс IIb, уровень C).
В исследовании NEUTRINO (Lawitz, 2013) 89% пациентов имели генотип 1 (у 17% был ЦП). УВО отмечался у 89% (у 261 из 292) и был несколько ниже при подтипе 1b, чем при 1а (82% и 92% соответственно).
Не рекомендуются для пациентов с генотипом 1 HCV, не ответивших на ранее проводимую терапию, следующие режимы:
• ПЕГ-ИНФ/рибавирин с или без TVR или ВОС (класс IIb, уровень A);
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином, TVR или ВОС (класс III, уровень A).
Для пациентов с генотипом 1 и с декомпенсированным ЦП, не ответивших на ранее проводимую терапию, повторное лечение не проводится из-за рисков нежелательных явлений от ПЕГ-ИНФ, ВОС и TVR у этой категории населения.

Для генотипа 2 HCV
Рекомендованный режим больным с генотипом 2 HCV, не ответившим на ранее проводимую терапию: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 12 недель (пациентам с ЦП можно продолжать терапию до 16 недель) (класс I, уровень А).
В исследовании FUSION отмечался УВО12 у 60% пациентов и через 16 недель — у 78% (Jacobson, 2013). Более высокие уровни УВО12 отмечены в исследовании VALENCE — 88% (Zeuzem, 2013).
Альтернативной схемой лечения таких пациентов с генотипом 2 HCV является повторная терапия с ежедневным приемом 400 мг софосбувира + рибавирин от 1000 мг (<75 кг до 1200 мг (>75 кг) в течение 12 недель (класс IIа, уровень В).
Не рекомендуется у пациентов с генотипом 2 HCV, не ответивших на ранее проводимую терапию:
• ПЕГ-ИНФ/рибавирин с или без TVR, ВОС или симепривира (класс IIb, уровень A);
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином, TVR или ВОС (класс III, уровень A).

Для генотипа 3 HCV
Рекомендованный режим больным с генотипом 3 HCV, не ответившим на ранее проводимую терапию: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 24 недель (класс ІІа, уровень А).
В исследовании FUSION отмечался УВО12 у 30% пациентов (19% — у пациентов с ЦП, 37% — без ЦП) и через 16 недель — у 62% (61% — с ЦП и 63% — без ЦП) (Jacobson, 2013).
Альтернативной схемой лечения у пациентов с генотипом 3 HCV, не ответивших на ранее проводимую терапию, является курс лечения с ежедневным приемом 400 мг софосбувира + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 12 недель (класс IIа, уровень В).
Не рекомендуется у пациентов с генотипом 3 HCV, не ответивших на ранее проводимую терапию:
• ПЕГ-ИНФ/рибавирин с/без TVR, ВОС или симепривира (класс IIb, уровень A);
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином, TVR или ВОС (класс III, уровень A).

Для генотипа 4 HCV
Рекомендованный режим больным с генотипом 4 HCV, не ответившим на ранее проводимую терапию: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 12 недель (класс IIа, уровень С).
Альтернативная терапия для 4-го генотипа: софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин от 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) в течение 24 недель (класс IIа, уровень В).
Не рекомендуется у пациентов с генотипом 4 HCV, не ответивших на ранее проводимую терапию:
• ПЕГ-ИНФ/рибавирин с/без TVR, ВОС или симепривира (класс IIb, уровень A);
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином, TVR или ВОС (класс III, уровень A).

Для носителей HCV генотипов 5 и 6
Для пациентов с генотипами HCV 5 и 6, не ответивших на ранее проводимую терапию, рекомендуется софосбувир 400 мг ежедневно + рибавирин 1000 мг (<75 кг) до 1200 мг (>75 кг) ежедневно + ПЕГ-ИНФ в течение 12 недель (класс ІІа, уровень С). Альтернативных схем нет.
Не рекомендуется для пациентов-«неответчиков» с генотипами HCV 5 и 6:
• ПЕГ-ИНФ/рибавирин с или без TVR, ВОС или симепривира (класс IIb, уровень A);
• монотерапия ПЕГ-ИНФ, рибавирином, TVR или ВОС (класс III, уровень A) [1].
Очевидно, что представленные рекомендации AASLD 2014 года предпринимают попытку решения вопросов ПВТ, прежде всего — у трудных пациентов с ХГС, а также демонстрируют позитивные результаты достижения УВО, тем самым предупреждая пополнение группы «неответчиков». Тем не менее, многие вопросы остаются спорными как с теоретической, так и с экономической точки зрения. Насколько предложенные рекомендации будут адаптированы в условиях Украины — покажет время.
Несомненно, что в последние годы наибольший импульс получило лечение пациентов с генотипом 1 HCV, предварительно не получавших лечения, и лечение тех пациентов с генотипом 1 HCV, у которых возник рецидив после лечения ПЕГ и рибавирином. Значительные побочные эффекты от тройной терапии, а также частота ответа на тройную терапию у пациентов с предварительным частичным или нулевым ответом на лечение ПЕГ и рибавирином вызывают разочарование.
Анализ затрат, включая стоимость лечения осложнений, показывает высокую среднюю стоимость двойной терапии (ПЕГ-ИНФ и рибавирин) и возрастающие затраты при применении тройной терапии с использованием новых ингибиторов протеаз для лечения по сравнению со стандартной двойной схемой лечения. Доступно ли это сегодня среднестатистическому украинцу? К сожалению, пока наличие проекта концепции государственной целевой социальной программы по профилактике, диагностике и лечению вирусных гепатитов на период до 2016 года в Украине напрямую не связано с доступностью лечения вирусного гепатита С.
Согласно результатам моделирования в ближайшие десятилетия распространенность ЦП, ассоциированного с HCV, и смертность вследствие ГЦК резко возрастет, что будет отражать высокую заболеваемость HCV-инфекцией в начале 1980-х годов. При этом результаты недавно опубликованного моделирования позволяют предположить, что лечение ПЕГ-ИФН и внедрение тройной терапии будут способствовать снижению кумулятивной заболеваемости, ассоциированной с генотипом 1 HCV на 17,7%, а смертности — на 9,7% в период 2012–2021 гг. [36].
Несмотря на существующие профилактические стратегии в отношении ХГС, своевременно начатая терапия заболевания позволяет уменьшить вклад HCV в тяжелое бремя заболеваний печени.

Список литературы

AASLD, IDSA & IAS-USA Announce New Hepatitis С. Treating Hepatitis C. Now Available at HCVguidelines.org Launched in January 29, 2014 [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://hcvguidelines.org/. Bain V.G., Lee S.S., Peltekian K. et al. Exposure to ribavirin predicts EVR and SVR in patients with НСV genotype 1 infection: analysis of the Canadian PEGASYS® Expanded Access Program // Hepatology. – 2006. – Vol. 44. – Р. 335A–336A. Diago M., Castellano G., Garcia-Samaniego J. et al. Association of pretreatment serum interferon gamma inducible protein 10 levels with sustained virological response to peginterferon plus ribavirin therapy in genotype 1 infected patients with chronic hepatitis C // Cut. – 2006. – Vol. 55. – Р. 374–379. Dienstag J.L., Mc.Hutchison J.G. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis C // Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130. – Р. 225–230. Dienstag J.L., Mc.Hutchison J.G. American Gastroenterological Association technical review on the management of hepatitis C // Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130. – Р. 231–264. Dieterich D., Soriano V., Sherman K. et al. Telaprevir in combination with pegylated interferon-alfa-2a+RBV in НСV/HIV-co-infected patients: a 24-week treatment interim analysis. In: 19th conference on retroviruses and opportunistic infections, Seattle, WA. – 2012, March 5–8 [abstract 46]. Dusheiko G., Nelson D., Reddy K.R. Ribavirin considerations in treatment optimization. // Antivir. Tber. – 2013. – Vol. 1. – Р. 23–30. EASL (European Association for the Study of the Liver) Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infection // J. of Hepatology. – 2013. Karino Y., Toyota J., Sugawara M. et al. Hepatitis C virus genotypes and hepatic Tibrosis regulate 24-n decline of serum hepatitis C virus RNA during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C // Gastroenterol. Hepatol. – 2003. – Vol. 18. – Р. 404–410. Kieffer T.L., Sarrazin C., Miller J.S. et al. Telaprevir and pegylated interferon-alpha-2a inhibit wild-type and resistant fenotype 1 hepatitis C virus replication in patients // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – Р. 631–639. Kozlowski A., Charles S.A., Harris J.M. Development of pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C // Bio. Drugs. – 2001. – Vol. 15. – Р. 419–429. Flamm S.L., Lawitz E., Jacobson I. et al. Boceprevir with peginterferon alfa-2a-ribavirin is effective for previously treated chronic hepatitis C genotype 1 infection // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2011. – Vol. 11. – Р. 81 [84; 85]. Formann E., Jessner W., Bennett L., Ferenci P. Twice-weekly administration of peginterferon-alpha-2b improves viral kinetics in patients with chronic hepatitis C genotype 1 // Viral. Hepat. – 2003. – Vol. 10. – Р. 271–276. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347. – Р. 975–982. Jacobson I.M., Brown R.S., Freilich B. et al. Weight-based ribavirin dosing (WBD) increases sustained viral response (SVR) in patients with chronic hepatitis C (CHC): final results of the WIN-R study, a US community based trial // Hepatology. – 2005. – Vol. 42, Suppl. 1. – Р. 749A. Glue P., Fang J.W., Rouzier-Panis R. et al. Pegylated interferon-alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data. Hepatitis C Intervention Therapy Group // Clin. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 68. – Р. 556–567. Grace M., Youngster S., Gitlin G. et al. Structural and biologic characterization of pegylated recombinant IFN-alpha2b // J. Interferon Cytokine Res. – 2001. – № 21. – Р. 1103–1115. Hadziyannis S.J., Sette H., Jr., Morgan T.R. et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. – 2004. – Vol. 140. – Р. 346–355. Herrmann E. Sarrazin C. Hepatitis-C-virus – viruskinetik und resistenz mecnanismen [Hepatitis C-virus – virus kinetics and resistance mechanisms] // Z. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 42. – Р. 387–396. Herrmann E., Lee J.H., Marines G. et al. Effect of ribavirin on hepatitis C viral kinetics in patients treated with pegylated interferon // Hepatology. – 2003. – Vol. 37. – Р. 1351–1358. Lee S.S., Heathcote E.J., Reddy K.R. et al. Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with peginterferon alfa-2a (40KD) // Hepatol. – 2002. – Vol. 37. – Р. 500–506. Lee S.S., Bain V.G., Peltekian K. et al. Treating chronic hepatitis C with pegylated interferon alfa-2a (40 KD) and ribavirin in clinical practice // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 23. – Р. 397–408. Manns M.P., Mc.Hutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – Р. 958–965. Mangia A., Santoro R., Minerva N. et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in НСV genotype 2 or 3 // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – Р. 2609–2617. Mc. Hutchison J.G., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – Р. 1485–1492. National Institutes of Health. National Institutes of Health consensus development conference statement: management of hepatitis C // Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – S3–S20. Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H. et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy // Science. – 1998. – Vol. 282. – Р. 103–107. Ohfuji S., Fukushima W., Tanaka T. et al. Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma among patients with chronic type C liver disease: a case-control study // Hepatol. Res. – 2006. – Vol. 36. – Р. 201–208. Perz J.F., Armstrong G.L., Farrington L.A. et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 45. – Р. 529–538. Poynard T., Leroy V., Cohard M. et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration // Hepatology. – 1996. – Vol. 24. – Р. 778–789. Poynard T., Marcel lin P., Lee S.S. et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT) // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – Р. 1426–1432. Shiffman M.L., Suter F., Bacon B.R. et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in НСV genotype lor 3 // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – Р. 124–134. Sylvestre D., Smith A., Barrett L., Greene D. A prospective double-blinded neuropsychiatric comparison of pegylated interferons alfa-2a and alfa-2b // Hepatology. – 2006. – Vol. 44, Suppl. 1. –Р. 337A. Sulkowski M., Pol S., Mallolas J. et al. Boceprevir vs placebo with pegylated interferon alfa-2b and ribavirin for treatment of hepatitis C virus genotype 1 in patients with HIV: a randomised, double-blind, controlled phase 2 trial // Lancet Infect. Dis. – 2013. – Vol. 13. – Р. 597–605. Thodore S., Mazen M.J. Epidemiology of hepatitis C virus (НСV) infection // Int. J. of Med. Sciences. – 2006. – Vol. 3. – P. 41–46. The Burden of Liver Disease in Europe: A review of Available Epidemiological Data [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.easl.eu/assets/application/files/54ae845caec619f_ file.pdf. Von Wagner M., Huber M., Berg T. et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 129. – Р. 522–527. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. Telaprevir for retreatment of НСV infection // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 364. – Р. 2417–2428.
Поделиться с друзьями: