Разделы: Инфектология |

Кларитромицин при инфекционном обострении ХОБЛ — приоритеты сохраняются

А.И. Синопальников, А.А. Зайцев Российская медицинская академия последипломного образования, г. Москва (РФ)
Начало клинического применения макролидов датируется 1952 годом, когда из культуры Streptomyces erythreus, полученной из образцов почвы филиппинского острова Paray, был выделен эритромицин [1, 2]. Однако со временем «увлеченность» эритромицином, прежде всего — при инфекциях кожи и мягких тканей, дыхательных путей и др., уступила место более сдержанному к нему отношению, что объяснялось невысокой биодоступностью при приеме препарата внутрь (из-за его низкой стабильности в кислой среде желудка и как следствие этого — малопредсказуемой гастроинтестинальной абсорбции), быстрой элиминацией, требующей частого повторного приема, а также большим числом нежелательных явлений [3, 4].
Последовавшее за этим в 80–90-х годах прошлого века возрождение интереса к макролидным антибиотикам, помимо уточнения «слабых мест» эритромицина, было обусловлено осознанием клинического значения в развитии патологии человека таких возбудителей, как Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydia/Chlamydophila spp., Campylobacter spp. и ряда других внутриклеточных патогенов, в отношении которых макролиды демонстрируют беспрецедентную активность. Итогом этого явилось создание новых препаратов с более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью, привлекательным профилем безопасности, а также расширенным спектром антимикробного действия.
Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углевода в гетероциклической структуре макролидные антибиотики подразделяются на 14-членные (природные — эритромицин, олеандомицин; полусинтетические — кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные (азалиды) — азитромицин (полусинтетический препарат) и 16-членные (природные — спирамицин, джозамицин, мидекамицин) (табл. 1) [5].

klaritromizinpri1.jpg

В настоящее время современные макролиды (прежде всего — кларитромицин и азитромицин) относятся к числу наиболее часто применяемых антибиотиков в амбулаторной практике. В частности, в США в период с 1992 по 2000 гг. было отмечено 4-кратное возрастание частоты назначения кларитромицина на фоне сокращения использования аминопенициллинов и эритромицина [6].
Обратной стороной столь высокой популярности данной группы антибиотиков является рост устойчивости основного возбудителя внебольничных инфекций дыхательных путей — Streptococcus pneumoniae к макролидам, что в очередной раз вызвало необходимость обсуждения перспектив их дальнейшего использования в клинической практике. Все сказанное выше и побудило к написанию данной статьи, посвященной оценке роли и места кларитромицина в лечении обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Кларитромицин (6-О-метилэритромицин) был разработан в результате химического модифицирования эритромицина путем замещения гидроксильной группы эритромицина в положении С6 на метокси-группу (рис. 1) [7, 8].

klaritromizinpri2.jpg

Данная структурная модификация обеспечила большую активность кларитромицина по сравнению с эритромицином в отношении S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и Moraxella catarrhalis (табл. 2). Кларитромицин уступает in vitro азитромицину по активности в отношении Haemophilus influenzae, однако его действие in vivo усиливается за счет активного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ГКМ), обладающего более высокой активностью в отношении данного микроорганизма [9]. Препарат демонстрирует также наилучший эффект при инфекции, вызванной метициллиночувствительными штаммами S. aureus. И, наконец, большая устойчивость кларитромицина в кислой среде эндосом повышает активность препарата в отношении таких внутриклеточных патогенов, как Legionella pneumophila и Chlamydophila pneumoniae. Препарат демонстрирует высокую и сравнимую с другими макролидами активность в отношении Mycoplasma pneumoniae. Необходимо отметить, что грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas и Acinetobacter обладают природной устойчивостью ко всем макролидным антибиотикам.

klaritromizinpri3.jpg

Механизм действия макролидов

Все макролиды демонстрируют сходный механизм действия, основанный на ингибировании у чувствительных микроорганизмов РНК-зависимого синтеза удлинения белковой молекулы. Антибиотики обратимо связываются с 50S субъединицей бактериальной рибосомы, результатом чего становится блокада транспептидации и/или транслокации, преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, обусловливая прекращение сборки белковой молекулы. Характер антимикробного действия кларитромицина в большинстве случаев бактериостатический, но при определенных условиях (в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика и размера инокулюма) в отношении таких микроорганизмов, как S. pneumoniae и S. pyogenes, возможен бактерицидный эффект.
Антимикробный эффект в отношении H. influenzae и S. pneumoniae азитромицина и в некоторой степени кларитромицина зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации, а для остальных макролидов — от поддержания концентрации выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) на протяжении как минимум 40–50% временного интервала между приемами доз.

Неантимикробная активность кларитромицина

Кларитромицин, как и ряд других макролидов, обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующим свойствами, которые проявляются независимо от его антибактериальной активности [17, 18]. Кроме всего прочего, макролиды, в том числе кларитромицин, способствуют уменьшению гиперреактивности бронхиального дерева, оказывают благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секрета. Как показывают исследования, их применение приводит к уменьшению продукции мокроты у пациентов с избыточной секрецией, что характерно для таких заболеваний, как ХОБЛ, диффузный панбронхиолит, хронический синусит [5].

Механизмы развития резистентности к макролидам

Широкое применение макролидов обусловливает рост устойчивости среди штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes — основных возбудителей внебольничной пневмонии и острого тонзиллита/фарингита соответственно. Известно, что устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (более чем в 90%) определяется двумя основными механизмами: модификацией мишени их действия (это происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы эритромицинрезистентности) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки [14].
Под действием метилазы 14-, 15- и 16-членные макролиды, линкозамиды и стрептограмин В теряют способность связывания с рибосомами (MLSB-фенотип), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК >32–64 мг/л). Данный механизм резистентности характерен для S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes и ряда других микроорганизмов.
Другой распространенный механизм устойчивости к макролидам обусловлен выведением препарата из микробной клетки (М-фенотип). В результате формируется устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, но менее выраженная (МПК=1–32 мг/л), чем в случаях MLSB-фенотипа резистентности. Штаммы, обладающие М-фенотипом резистентности, сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептограминам группы В. Эффлюкс характерен для S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermalis, S. aureus, Enterococcus spp.
Интересно отметить тот факт, что риск селекции лекарственноустойчивых микроорганизмов (например, S. pneumoniae) зависит от длительности периода полувыведения того или иного макролида, оказываясь меньшим у кларитромицина (период полувыведения — 5–6 ч) по сравнению с азитромицином (период полувыведения — 35–76 ч) [21]. Это обусловлено длительным сохранением азитромицина в организме в низких (субингибирующих) концентрациях, которые не способны подавлять рост микроорганизмов, но, тем не менее, могут вызвать мутации, способствующие развитию резистентности (рис. 2).

klaritromizinpri4.jpg

Фармакокинетика

Метилирование гидроксигруппы эритромицина в положении С6 улучшает кислотную устойчивость, что позволяет кларитромицину лучше всасываться из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [10]. Кроме того, при низких значениях рН кларитромицин не распадается на элементы, ответственные за возникновение значительной части побочных эффектов, что наблюдается, в частности, при применении эритромицина [9]. При приеме внутрь кларитромицин быстро всасывается в ЖКТ, его максимальные концентрации в крови достигаются через 1–2 ч. Биодоступность составляет 52–55%, незначительно возрастает при одновременном приеме с пищей, у пожилых пациентов [13]. Сывороточная концентрация антибиотика при приеме внутрь варьирует от 1 мг/л (прием 250 мг 2 раза в сутки) до 2–3 мг/л (при применении 500 мг 2 раза в сутки); 42–70% препарата связывается с белками плазмы (табл. 3) [14].

klaritromizinpri5.jpg

Важной особенностью кларитромицина является способность накапливаться в полиморфноядерных нейтрофилах, макрофагах, моноцитах — концентрации препарата в альвеолярных макрофагах превышают внеклеточные в 94 раза, а в мононуклеарах — в 20 раз [15]. Максимальное накопление препарата наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке ЖКТ, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте [16]. В частности, концентрация препарата в жидкости, выстилающей альвеолы, — в сотни раз, а в альвеолярных макрофагах — в тысячи раз превышает таковую в сыворотке крови.
Кларитромицин интенсивно (на 78%) метаболизируется в печени путем окислительного N-деметилирования и гидроксилирования при участии системы цитохрома Р450; главным метаболитом (20%) является микробиологически активный 14-ГКМ. Около 20–30% от введенной дозы экскретируется через почки в неизмененном виде, 10–15% — в виде метаболитов. Период полувыведения (Т1/2) при приеме в дозе 250 мг 2 раза в сутки составляет 3–4 ч и возрастает до 7–8 ч при увеличении дозы до 500 мг 2 раза в сутки [13]. При почечной недостаточности (клубочковая фильтрация <30 мл/мин) отмечается значительное увеличение Т1/2 (до 30–45 ч), поэтому необходима коррекция режима дозирования препарата. При тяжелых заболеваниях печени возрастает доля почечной экскреции кларитромицина; Т1/2 может несколько увеличиваться, однако коррекции режима введения препарата не требуется. Выраженные нарушения функции печени сопровождаются существенным снижением образования 14-ГКМ.

Нежелательные лекарственные реакции

Наиболее типичными при применении кларитромицина являются нежелательные лекарственные реакции (НЛР) со стороны ЖКТ — диарея, тошнота, изменение вкуса, встречающиеся с частотой около 3% у взрослых [5, 12]. Иногда на фоне приема препарата отмечается повышение активности печеночных трансаминаз. Большинство НЛР при приеме кларитромицина мало выражены и носят транзиторный характер. По сравнению с эритромицином он характеризуется достоверно меньшей частотой НЛР со стороны ЖКТ у взрослых и реже вызывает НЛР, приводящие к прекращению приема препарата (13% в сравнении с 32% соответственно; р<0,01). Препараты группы макролидов не обладают перекрестными аллергическими реакциями с антибиотиками, содержащими b-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины), что позволяет использовать их у лиц с аллергическими реакциями на b-лактамные антибиотики. Случаи развития аллергических реакций на макролиды — чрезвычайно редки.

Резистентность к макролидам ключевых возбудителей инфекционного обострения ХОБЛ

Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002) распространенность штаммов S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. В Европе резистентность пневмококков к макролидам в 2000–2001 гг. варьировала в широких пределах – от 12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1% (Испания и Франция соответственно). Однако в РФ данные о резистентности клинических штаммов S. pneumoniae, полученные в ходе многоцентрового исследования ПеГАС (1999–2005), показали, что резистентность пневмококка к макролидам остается невысокой: частота выявления штаммов, не чувствительных к 14- и 15-членным макролидам (эритромицин, кларитромицин, азитромицин), составляет 6–9%, к 16-членным макролидам (спирамицин, мидекамицин) и линкозамидам — 4,5% [23].
От 61 до 95% штаммов Н. influenzae, как продуцирующих, так и не продуцирующих b-лактамазы, чувствительны к кларитромицину. При этом средние значения МИК50 и МИК90 кларитромицина примерно в 2 раза выше, чем у азитромицина, однако здесь следует учитывать возможную недооценку активности препарата, поскольку активность метаболита 14-ГКМ аналогична таковой у азитромицина [24]. В отношении ряда штаммов Н. influenzae комбинированная ингибирующая активность кларитромицина и 14-ГКМ оказывается содружественной, а в ряде случаев — синергичной.
В отношении М. catarrhalis существенных отличий между значениями МПК для разных макролидов не выявлено, при этом и кларитромицин, и эритромицин демонстрируют высокую активность в отношении данного микроорганизма [25, 26].

Обострение ХОБЛ

Как свидетельствуют современные эпидемиологические исследования, проведенные в странах Европы и Северной Америки, ХОБЛ страдают от 4 до 10% взрослого населения [27]. При этом в общей структуре смертности среди лиц старше 45 лет ХОБЛ занимает 4-е место (уступая только сердечно-сосудистым, цереброваскулярным заболеваниям и пневмонии), ежегодно становясь причиной смерти более 2,75 млн человек [28]. По величине экономических затрат ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. В частности, в США ежегодные расходы здравоохранения на лечение больных ХОБЛ в 2002 году составили $18 млрд, а общий экономический ущерб от заболевания превысил $32 млрд [29]. По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ в России зарегистрировано 2,4 млн больных ХОБЛ, однако данные выборочных эпидемиологических исследований позволяют предположить, что их число может составлять около 16 млн человек.
Установлено, что пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 и более обострений заболевания в течение года, и именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [30, 31].
По современным представлениям до 75–80% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу, а наиболее вероятными возбудителями являются нетипируемые штаммы H. influenzae, а также S. pneumoniae и M. catarrhalis, удельный вес которых, по данным различных исследователей, составляет 13–46%, 7–26% и 9–20% соответственно [31]. Кларитромицин, как уже было отмечено выше, обладает высокой активностью в отношении пневмококка и M. сatarrhalis, а за счет активного метаболита 14-ГКМ демонстрирует и клинически значимую активность в отношении H. influenzae. Клиническая и микробиологическая эффективность антибиотика при лечении инфекционного обострения ХОБЛ подтверждена результатами многочисленных исследований (табл. 4).

klaritromizinpri6.jpg

В этом плане показательны и результаты мета-анализа, выполненного I.I. Siempos и соавторами (2007) [32], в ходе которого проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности использования макролидов, респираторных фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата в терапии пациентов с обострением хронического бронхита бактериальной природы. Авторами проанализировано 19 рандомизированных контролируемых исследований, в которых макролиды продемонстрировали сравнимую эффективность с b-лактамными антибиотиками и фторхинолонами при лечении пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ (рис. 3, 4). Однако отмечено, что использование фторхинолонов характеризовалось более высокой микробиологической эффективностью и меньшей частотой рецидивов хронического бронхита по сравнению с макролидами, тогда как использование амоксициллина/клавуланата сопровождалось наиболее высокой частотой развития нежелательных лекарственных реакций по сравнению с другими препаратами.

klaritromizinpri8.jpg

klaritromizinpri9.jpg

В этой связи логичным представляется положение кларитромицина (наряду с азитромицином и амоксициллином) в качестве препарата выбора для лечения пациентов, переносящих простое (неосложненное) обострение ХОБЛ (табл. 5).

klaritromizinpri7.jpg

Заключение

Кларитромицин был зарегистрирован Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США в 1991 году и за более чем 15-летний срок клинического применения продолжает оставаться высокоэффективным антибактериальным препаратом для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей. Оптимальные фармакокинетические характеристики препарата, активность в отношении актуальных микроорганизмов позволяют с прогнозируемым успехом применять его при лечении пациентов с неосложненным инфекционным обострением ХОБЛ.

Литература

Riedemann N.C., Guo R.F., Ward P.A. The enigma of sepsis // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. – P. 460–467. Rangel-Frausto M.S., Pittet D., Costigan M. et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS): a prospective study // JAMA. – 1995. – Vol. 273. – P. 117–123. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. – М.: Универсум Паблишинг, 1996. – C. 59–65. Klein J.O. // Pediatr. Infect. Dis. J. – 1997. – Vol. 16, №4. – P. 427–434. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. – Режим доступа: http://www.antibiotic.ru/books/macrolid/intro.shtml. McCaig L.F., Besser R.E., Hughes J.M. Antimicrobial drug prescription in ambulatory care settings, United States, 1992–2000 // Emerg. Infect. Dis. – 2003. – Vol. 9 (4). – P. 432–437. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care // Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 29. – P. 1303–1310. Benedict C.R., Rose J.A. Arterial norepinephrine changes in patients with septic shock // Circ. Shock. – 1992. – Vol. 38. – P. 165–172. Cumming A.D., Driedger A.A., McDonald J.W. et al. Vasoactive hormones in the renal response to systemic sepsis // Am. J. Kidney Dis. – 1988. – Vol. 11. – P. 23–32. Thiemermann C., Szabo C. et al. Vascular hyporeactivity to vasoconstrictor agents and hemodynamic decompensation in hemorrhagic shock is mediated by nitric oxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1993. – Vol. 90. – P. 267–271. Ball P. Therapeutic considerations for the management of respiratory tract infections. The role of new macrolides and fluoroquinolones // Infect. In. Med. – 1991. – Vol. 8 (Suppl. A). – P. 7–17. Williams J.D., Sefton A.M. Comparison of macrolide antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. – 1993. – Vol. 31 (Suppl. C). – P. 11–26. Neu H.C. The development of macrolides: clarithromycin in perspective // J. Antimicrob. Chemother. – 1991. – Vol. 27 (Suppl. A). – P. 1–9. Peters D.H., Clissold S.P. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential // Drugs. – 1992. – Vol. 44 (1). – P. 117–164. Kees F., Wellenhofer M., Grobecker H. Serum and cellular pharmacokinetics of clarithromycin 500 mg q.d. and 250 mg b.i.d. in volunteers // Infection. – 1995. – Vol. 23. – P. 168–172. Kohno Y., Ohta K., Suwa K. et al. Autobacteriographic studies of clarithromycin and erythromycin in mice // Antimicrob. Agents Chemother. – 1990. – Vol. 34. – P. 562–567. Takeds H., Miura H., Kawahira M. et al. Long-term administration study on TE-031 (A-56268) in treatment of diffuse panbronchiolitis // Kansenshogaki Zasshi. – 1989. – Vol. 63. – P. 71–78. Labro M.T. Pharmacology of spiramycin in comparison with other macrolides // Drug Invest. – 1993. – Vol. 6 (Suppl. 1). – P. 15–28. Рачина С.А., Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Кларитромицин: есть ли потенциал для использования в XXI веке? // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. – 2005. – №4 (т. 7). – C. 369–392. Goldman R.C., Kadam S.K. // Antimicrob. Agents Chemother. – 1989. – Vol. 33, №7. – P. 1058–1066. Low D.E. // Infections in Medicine. – 1999. – Suppl. Drug use and effect. – P. 18–23. Inderlied C.B., Kolonoski P.T. et al. // J. Infect. Dis. – 1989. – Vol. 159. – P. 994–997. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // КМАХ. – 2006. – №1 (т. 8). – C. 33–47. Huber-Lang M.S., Rjedeman N.C., Sarma J.V. et al. Protection of innate immunity by C5aR antagonist in septic mice // FASEB J. – 2002. – Vol. 16. – P. 1567–1574. Дейкс М., Перри К. Кларитромицин пролонгированного действия. Обзор по применению препарата в лечении инфекций дыхательных путей. – Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles_3563.htm. Gallagher J., Fisher C., Sherman B. et al. A multicenter, open-label, prospective, randomized, dose-ranging pharmacokinetic study of the anti-TNF-alpha antibody afelimomab in patients with sepsis syndrome // Intensive Care Med. – 2001. – Vol. 27. – P. 1169–1178. Roche N., Huchon G. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease // Rev. Prat. – 2004. – Vol. 54 (13). – P. 1408–1413. World Health Report 2000. Health systems: improving performance. Annex table 3. – Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2000. Mapel D., Chen J.C., George D. et al. The cost of chronic obstructive pulmonary disease and its effects on managed care // Manag. Care Interface. – 2004. – Vol. 17 (4). – P. 61–66. Fein A., Fein A.M. Management of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease // Curr. Opin. Pulm. Med. – 2000. – Vol. 6 (2). – P. 122–126. Donaldson G.C., Seemungal T.A.R., Bhowmik A. et al. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. – 2002. – Vol. 57. – P. 847–852. Siempos I.I., Dimopoulos G., Korbila I.P. et al. Macrolides, quinolones, and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis // Eur. Respir. J. – 2007. – Режим доступа: http://www.antibiotic.ru/print.php?sid=1538. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. – Режим доступа: http://www.antibiotic.ru.

Впервые статья была опубликована в РМЖ, 2007, №28.

Печатается в сокращении.
Поделиться с друзьями: