Острый алкогольный гепатит: современные представления, возможности терапии

Т.А. Соломенцева, И.Э. Кушнир, В.М. Чернова ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
Злоупотребление алкоголем является основным фактором риска развития хронической алкогольной болезни печени (АБП). По данным ВОЗ во всем мире на его долю приходится 3,8% всех случаев смерти [25]. В США 48% случаев смерти, связанных с алкоголем, обусловлены циррозом печени [37]. Исследование, недавно проведенное во Франции, показывает, что до 1/3 всех случаев фиброза печени наблюдается у пациентов, злоупотребляющих алкоголем [26]. В Украине статистика алкогольных заболеваний печени не ведется по причине отсутствия правовой базы и этических аспектов, сязанных с диагнозом АБП.
Несмотря на глубокое социально-экономическое воздействие злоупотребления алкоголем на здоровье населения, на сегодняшний день достигнут лишь небольшой прогресс в лечении пациентов с АБП. Не изучена индивидуальная предрасположенность к развитию АБП, не полностью поняты патогенез, механизмы прогрессирования у человека [22]. Нет надежных лабораторных, инстументальных методик и четких дианостических критериев для постановки диагноза АБП. Как следствие — никаких новых подходов к лечению этого тяжелого клинического состояния не предложено.
АБП представляет собой широкий спектр заболеваний печени. Повреждающее воздействие алкоголя приводит к жировой инфильтрации печени с последующим развитием более тяжелых форм поражения гепатоцитов, включая алкогольный гепатит (АГ), цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Стеатоз — ранний ответ на употребление алкоголя — развивается у большинства (более 90%) пьющих лиц [33]. Более чем у 1/3 пациентов, регулярно употребляющих алкоголь, развиваются более тяжелые формы АБП, такие как фиброз и ЦП. Острый АГ может возникнуть на любой стадии АБП при употреблении больших доз алкоголя или его сурогатов. С другой стороны, нередки случаи развития острого АГ с выраженной, иногда фульминатной печеночной неостаточностью без предшествующего повреждения печени. У пациентов на фоне тяжелого хронического АГ или ЦП острый АГ приводит к тяжелым осложнениям, связанным с печеночной недостаточностью и портальной гипертензией, и обусловливает высокую летальность [10]. Поэтому профилактика и лечение острого АГ имеет большое медицинское и социальное значение.
К доказанным факторам риска развития острого АГ относятся пол, ожирение, не сцепленные с полом генетические факторы и курение [35]. Женский пол является хорошо документированным фактором риска для восприимчивости к алкоголю. Повышенный риск развития острого АГ у женщин, вероятно, является результатом низкого уровня желудочной алкогольдегидрогеназы, более высокой доли жиров в организме и присутствия эстрогенов [24]. Ожирение представляет собой еще один важный фактор риска, который ускоряет прогрессирование фиброза с развитием цирроза печени при АБП. Экспериментальные исследования показывают, что ожирение и алкоголь оказывают синергетические повреждающие эффекты на печеночную ткань вследствие высокого уровня продукции свободных радикалов, цитокинов, профиброгенных веществ (ангиотензина II, катехоламинов, нейропептида Y и лептина), которые синтезируются в большом количестве в жировой ткани [36]. Ежедневное или почти ежедневное пьянство, которое началось в раннем возрасте, резко увеличивает риск развития тяжелых форм АБП по сравнению с эпизодическим употреблением алкоголя [9]. Генетические факторы также могут оказывать влияние на восприимчивость к развитию АБП и предрасположенность к токсическому влиянию алкоголя [32]. Употребление алкоголя отягощает течение вирусного гепатита B и C, а также других хронических заболеваний печени, например гемахроматоза [8, 28]. Более глубокое понимание взаимодействия между алкоголем и этими сопутствующими факторами может оказать помощь в разработке способов терапии хронических заболеваний печени.
Как было указано выше, острый АГ чаще всего развивается на фоне хронической алкогольной интоксикации, клиническая симтоматика может быть многообразна. Важность разпознавания острого АГ обусловлена возникновением в печени тяжелых токсических повреждений, вплоть до некроза гепатоцитов и развития острой печеночной недостаточности. Острый АГ резко утяжеляет течение заболевания у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией, существенно меняет прогноз, сопровождается высокой летальностью. Развитие острого АГ всегда требует проведения неотложных лечебных мероприятий. Своевременная диагностика, правильная оценка тяжести состояния больного и проведение адекватного лечения может существенно улучшить прогноз у данной группы пациентов.
Как правило, острый АГ возникает после тяжелого запоя, с развитием яркой клинической картины и быстрым нарастанием желтухи и интоксикации. В редких случаях начало заболевания субклиническое — с появлением нетипичных симптомов, диспепсии, астенического синдрома. Латентная форма острого АГ достаточно хорошо диагнотируется по лабораторным маркерам. Из клинически манифестных вариантов острого АГ выделяют три формы заболевания: желтушную, холестатическую и фульминантную. Желтушная форма встречается наиболее часто, отличается от холестатической отсутсвием кожного зуда. Острый АГ с фульминантным течением характеризуется быстрым нарастанием симптоматики, развитием желтухи, геморрагического синдрома, печеночной энцефалопатии, почечной недостаточности, нередко — печеночной комы. Смерть пациентов наступает в первые несколько суток.
Острый АГ с желтухой наблюдается у 80% пациентов. В начале заболевания отмечается тошнота, рвота, анорексия, вздутие живота, диарея, снижение массы тела, резкая слабость. Возникновение тупой, иногда достаточно интенсивной боли в правом предреберье очень характерно для острого АГ. Боль в правом подреберье обусловлена резким быстрым увеличением печени. У большинства больных отмечается лихорадка с повышением температуры тела до фебрильных цифр. При объективном осмотре обращает на себя внимание желтушность кожи, иногда наблюдаются гемморагические высыпания. Определенные «алкогольные стигмы» — расширение сосудов носа, инъецированность склер, увеличение околоушных желез, геникомастия, контрактура Дюпюитрена — также помогают в постановке диагноза. Гепатомегалия имеет место у подавляющего большинства больных, край печени болезненный, поверхность гладкая. Выраженная спленомегалия, асцит, телеангиэктазия, пальмарная эритема, астериксис свидетельствуют о наличии фонового ЦП. Температурная реакция обусловлена эндотоксемией, а также присоединением сопутствующих бактериальных инфекций мочевых путей, легких, спонтанного бактериального перитонита, иногда развитием сепсиса. У больных с холестатическим синдромом наблюдается ахоличный кал, потемнение мочи, присоединяется кожный зуд, иногда достаточно интенсивный. В случае наличия лихорадки у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику с острым холангитом.
Длительное употребление алкоголя приводит к развитию полиорганной недостаточности, включая энцефалопатию, периферическую полинейропатию, миокардиодистрофию, повреждение поджелудочной железы, нефропатию и другие заболевания.
Сбор анамнеза имеет большое значение в диагностике острого АГ. Необходимо учитывать, что больные часть скрывают алкогольные пристрастия, в беседе с врачом уменьшают дозу и длительность приема алкоголя.
Объективными маркерами служат изменения результатов лабораторных исследований. Всегда повышена активность печеночных ферментов. Обычно уровни аланиновой и аспарагиновой трансаминаз повышены умеренно, при этом коэффициент де Ритиса превышает 2. Уровень повышения билирубина отражает тяжесть состояния пациентов. Показатель повышается преимущественно за счет прямой фракции билирубина, достигая особенно высоких значений при холестатической форме АГ. Также характерно повышение уровня щелочной фосфатазы. Патогномоничным является выраженный рост активности гамма-глутамилтранспетидазы. Маркерами алкогольного повреждения печени могут служить значительное повышение содержания IgA в крови, увеличение среднего объема эритроцитов. Характереным признаком является нейтрофильный лейкоцитоз, нередко достигающий 15–20 тыс в 1 мкл. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) увеличена до 40–50 мм/ч. В последние годы в качестве нового маркера хронической алкогольной интоксикации рекомендовано исследование безуглеводного трансферрина. Увеличение концентрации его в крови наблюдается при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки.
Степень повреждения паренхимы печени отражает тяжесть фиброза. Фибротические изменения могут быть оценены при помощи биопсии печени, неинвазивной методики — эластографии или определения серологических маркеров [1, 19]. Для оценки тяжести острого АГ используют прогностические индексы.
Чаще всего используют так называемый коэффициент Мэддрей, шкалу Глазго [7, 17]. Дискриминантная функция Мэддрей рассчитывается по формуле: DF =4,6 × (протромбиновое время у больного — протромбиновое время контроля) + уровень сывороточного билирубина (мг/дл). Индекс Мэддрей служит ориентиром для прогноза выживаемости острым АГ и критерием для назначения глюкокортикостероидов. Пороговым значением является DF=32. У больных со значением этого коэффициента более 32 вероятность летального исхода в течение ближайшего месяца составляет 30–50%.
Больным, у которых индекс Мэддрей превышает 32, показано применение глюкокортикоидов: 40 мг преднизолона или 32 мг метилпреднизолона per os в сутки на протяжении 4 недель. Стероидная терапия приблизительно в 2 раза повышает выживаемость рассматриваемой категории больных в текущую госпитализацию.
Шкала Глазго также используется для оценки тяжести острого АГ. Она основана на суммировании баллов с учетом возраста, количества лейкоцитов периферической крови, уровня мочевины и отношения протромбинового времени больного к контрольному протромбиновому времени. Сумма менее 8 баллов указывает на неблагоприятный прогноз. Если в сумме число баллов превышает 9, выживаемость к 28-му дню составляет 46%, к 84-му дню — 40%.
Лечение острого АГ должно быть начато в как можно более ранние сроки. Пациенты с тяжелой формой АГ должны быть госпитализированы в отделение интенсивной терапии. Необходимым условием при лечении острого АГ и любых других форм АБП является полный отказ от употребления алкоголя. Длительная абстиненция способствует регрессу патологических изменений в печени и улучшению прогноза для пациентов.
Трофологическая недостаточность наблюдается у большинства пациентов с АБП. Белковое голодание может способствовать развитию бактериальных инфекций. Поэтому поддержка нутритивного статуса является важным компонентом комплексного лечения больных острым АГ [6]. Суточная калорийность пищи должна составлять не менее 2000 калорий. Диета должна быть сбалансирована по всем необходимым компонентам, содержать достаточное количество витаминов, минеральных веществ. Если ранее считалось, что у больных с острым АГ и высоким риском развития энцефалопатии необходимо ограничивать поступление белка с пищей, на сегодняшний день рекомендации прямо противоположны. Пациенты с низким количеством белка в рационе плохо отвечают на терапию, выживаемость у данной категории больных ниже [30]. Рекомендуемое ежедневное потребление белка должно составлять 1,5 г на 1 кг массы тела. Пациентам с анорексией, выраженным диарейным синдромом, внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы дополнительно назначают парентеральное или энтеральное питание через зонд.
Назначение кортикостероидов в лечении пациентов с острым АГ должно проводиться по строгим показаниям. Некоторые исследователи сообщают об увеличении выживаемости больных при применении кортикостероидов [20]. Американская ассоциация по изучению болезней печени рекомендует использование кортикостероидов для лечения пациентов с тяжелым АГ при значении индекса Мэддрей более 32 и при наличии печеночной энцефалопатии [22]. До проведения гормональной терапии все пациенты должны быть тщательно облследованы на наличие инфекций, которые являются противопоказанием для назначения кортикостероидов [15]. Кортикостероидные гормоны назначают из рассчета 40 мг преднизолона или 32 мг метилпреднизолона в сутки в течение 1 месяца. Эффективность гормональной терапии оценивается по индексу Лилль. Для его расчета необходимо исследовать уровни сывороточных билирубина, креатинина, альбумина, протромбиновое время до начала терапии и на 7-й день применения кортикостероидов. Индекс Лилль более 0,45 ассоциируется с плохим прогнозом. Дальнейшая терапия кортикостероидами считается неффективной и ее продолжение нецелесообразно. Выживаемость данной группы пациентов составляет меньше 25% в течение полугода [14]. При  коэффициенте Лилль меньше 0,45 прогнозируется хороший ответ на кортикостероидную терапию, что служит основанием для ее продолжения в течение 28 дней. Тяжелый острый АГ часто резистентен к кортикостероидам. Повысить чувствительность к гормональной терапии помогает дополнительное назначение теофиллина [11]. В перспективе улучшить эффективность кортикостероидов в лечении АГ поможет назначение препаратов, которые блокируют рецептор интерлейкина-2 [5].
Пентоксифиллин — ингибитор фосфодиэстеразы, который блокирует транскрипцию фактора некроза опухоли a (ФНО-a), — также считался перспективным препаратом для лечения тяжелых форм острого АГ. Пентоксифиллин использовался у пациентов с тяжелым АГ, которым противопоказаны кортикостероиды. Применение этого препарата уменьшало развитие гепаторенального синдрома и снижало летальность пациентов с тяжелым АГ [4]. Однако этот эффект не был подтвержден при дальнейших исследованиях [34]. Пентоксифиллин был эффективен как спасательная альтернативная терапия, но не улучшал прогноз и выживаемость пациетов, не отвечавших на лечение кортикостероидами [13].
Учитывая важную роль ФНО-a в патогенезе АБП, было проведено несколько клинических исследований по изучению эффективности инфликсимаба в лечении данной группы больных. Ранние исследования показали положительные результаты с точки зрения выживания пациентов и безопасности антицитокиновой терапии [29]. Однако дальнейшие наблюдения выявили, что данная группа препаратов ухудшала отдаленный прогноз, повышала риск развития тяжелых инфекций и увеличивала летальность среди пациентов с тяжелыми формали острого АГ [21] Поэтому на сегодняшний день данные препараты не рекомендуются для лечения АБП.
S-аденозилметионин (адеметионин) — донор метильных групп, показавший эффективность при лечении АБП. В экспериментальных и клинических исследованих адеметионин защищал от алкогольного повреждения печени, улучшая функции митохондрий, блокируя ФНО-a, повышая антиоксидантную защиту [16]. В ранее представленных работах было показано, что назначение адеметионина как дополнительного средства в лечении АБП уменьшало летальность и снижало потребность в пересадке печени среди пациентов с АБП. Однако в отчете Кокрейна не было получено подтверждений высокой эффективности адеметионина при лечении тяжелых форм АГ. Долгосрочные высококачественные рандомизированные исследования помогут четко установить терапевтические эффекты адеметионина [23].
В литературе имеются данные об улучшении клинико-биохимических показателей и гистологической картины у больных АБП при лечении препаратами урсодезоксихолевой кислоты [18].
При присоединении тяжелых инфекций всем больным показана эмпирическая антибиотикотерапия.
Пересадка печени остается единственным способом лечения пациентов с тяжелыми формами АБП, не ответивших на лечение кортикостероидами [3].
Деконтаминация кишечных бактерий способствует уменьшению эндотоксемии и профилактике печеночной энцефалопатии. Недавно проведенное плацебо-контролируемое исследование показало, что невсасывающийся антибиотик рифаксимин изменяет микробиоценоз кишечника и защищает пациентов от печеночной энцефалопатии [2].
Перспективы в лечении тяжелых форм острого АГ связаны с лекарственными препаратами, которые будут воздействовать на ключевые факторы патогенеза острого АГ. В качестве таких препаратов исследуются хемокины, интерлейкин-22 [12]. Новым направлением в лечении АБП может стать применение ингибиторов апоптоза, которые показали высокую эффективность при лечении больных с хроническим гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом. Остеопонтин — внеклеточный матричный белок, который участвует в патогенезе острого АГ и коррелирует с тяжестью заболевания [27]. Блокирование остеопонтина теоретически может улучшать прогноз пациентов с острым АГ. Эндоканнабиноиды играют важную роль в патогенезе АБП. Антагонисты CB1 и агонисты CB2 могут быть терапевтическими средствами для лечения АБП. Антагонисты CB1 были изучены в лечении больных с заболеваниями печени и показали высокую терапевтическую эффективность, однако для внедрения в широкую клиничекую пратику необходимо продолжение исследований [31].

Литература

Angulo P. Noninvasive assessment of fibrosis and steatosis in NASH and ASH // Gastroenterol. Clin. Biol. – 2009. – Vol. 33. – P. 940–948. Bass N.M., Mullen K.D., Sanyal A. et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy // N. Engl. J. Med. – 2010. – Vol. 362. – P. 1071–1081. Burra P., Senzolo M., Adam R. et al. Liver transplantation for alcoholic liver disease in Europe: a study from the ELTR (European Liver Transplant Registry) // Am. J. Transplant. – 2010. – Vol. 10. – P. 138–148. De B.K., Gangopadhyay S., Dutta D. et al. Pentoxifylline versus prednisolone for severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled trial // World J. Gastroenterol. – 2009. – Vol. 15. – P. 1613–1619. Di Mambro A.J., Parker R., McCune A. et al. In vitro steroid resistance correlates with outcome in severe alcoholic hepatitis // Hepatology. – 2011. – Vol. 53. – P. 1316–1322. Foody W., Heuman D.D., Mihas A.A. et al. Nutritional therapy for alcoholic hepatitis: new life for an old idea // Gastroenterology. – 2001. – Vol. 120. – P. 1053–1054.

Полный список литературы, включающий 37 пунктов, находится в редакции.
Поделиться с друзьями: