Разделы: Урология |

Применение левофлоксацина в урологической практике

С.Д. Дорофеев, С.С. Красняк
Инфекционно-воспалительные урологические заболевания и осложнения представляют собой сложную проблему как для диагностики, так и для лечения. Частота урогенитальной инфекции в амбулаторной и стационарной практике, а также нозокомиальной инфекции мочевых путей делают эту проблему чрезвычайно актуальной.
Увеличение доли высокотехнологичных оперативных вмешательств в урологии, широкое распространение и развитие эндоурологических вмешательств, внедрение дренажей, сфинктеров, протезов приводит к развитию инфекции инородного тела, протезной и биопленочной инфекции, зачастую нивелируя результаты операций.

История открытия и краткие сведения о препарате левофлоксацин

В 1993 году в клиническую практику был введен фторхинолон левофлоксацин, синтезированный и впервые изученный японскими исследователями фирмы Daichii в конце 1980-х годов [1–3]. C 1997 года левофлоксацин разрешен для применения в США. В настоящее время препарат выпускается в лекарственных формах для перорального и парентерального (внутривенного) введения.
Препарат является оптически активным левовращающим изомером рацемата фторхинолона офлоксацина, и антибактериальную активность офлоксацина определяет именно левофлоксацин (L-изомер, L-офлоксацин, S-офлоксацин) [4].

Фармакокинетика

По фармакокинетическим свойствам левофлоксацин имеет ряд особенностей в сравнении с другими фторхинолонами — первыми препаратами этой группы: например, ципрофлоксацином, пефлоксацином, норфлоксацином; а также с позднее появившимися фторхинолонами: спарфлоксацином, моксифлоксацином, гатифлоксацином, гемифлоксацином.
Всасывание. Левофлоксацин быстро и почти полностью всасывается после приема перорально. Максимальная концентрация в плазме крови после приема препарата внутрь достигается, в зависимости от дозы, через 1–2 часа. Абсолютная биодоступность левофлоксацина после приема внутрь в дозах 500 мг или 750 мг составляет 85–95% [5, 6], а по данным некоторых авторов — достигает 100% [7]. Таким образом, концентрационные показатели препарата (Сmax, Сmin) при введении перорально и внутривенно сопоставимы.
Устойчивая концентрация препарата в крови после приема внутрь достигается через 48 часов после суточной дозы 500 мг или 750 мг при условии введения левофлоксацина 1 раз в сутки. Максимальная и конечная концентрация левофлоксацина в плазме крови после однократного или повторных введений внутрь 1 раз в сутки составляли при дозе 500 мг — 5,7 и 0,5 мкг/мл и при дозе 750 мг — 8,6 и 1,1 мкг/мл соответственно. Значимых изменений всасывания и, соответственно, клинической эффективности не отмечается при приеме левофлоксацина во время еды. Применение одновременно с пищей несколько удлиняет время достижения пиковой концентрации левофлоксацина и может снижать уровень его максимальной концентрации до 14%. Тем не менее, если препарат назначается внутрь, в монотерапии его можно принимать перед едой или в любое время между приемами пищи.
Поскольку фармакокинетический профиль препарата после введения перорально или внутривенно сопоставим по показателям Сmax, Сmin и по величине AUC, эти два пути введения левофлоксацина взаимозаменяемы.
Метаболизм. После введения внутрь или парентерально метаболизируется только 5% левофлоксацина. Идентифицированы два метаболита левофлоксацина, которые также содержат фтор в положении 6-хинолонового цикла. Однако образование N-оксида или деметилирование в пиперазинильном заместителе в положении 7 практически снимает антимикробную активность этих двух метаболитов.
Необходимо отметить устойчивость молекулы левофлоксацина к трансформации (метаболизму) в организме, в том числе в инфицированном. Левофлоксацин (L-изомер) устойчив и к стереохимической трансформации и не превращается в организме в неактивный D-изомер [8]. Низкие степень ионизации и связывание с белками плазмы, достаточная растворимость в воде обеспечивают хорошее проникновение препарата в экстраваскулярные пространства. Сравнение концентраций левофлоксацина в крови после введения перорально или внутривенно представлено в таблицах 1 и 2.

primenenielevofloksacina1.jpg

primenenielevofloksacina2.jpg

Модель активности левофлоксацина характеризуется «концентрация-зависимым киллингом», т.е. киллинг возбудителей зависит от концентрации препарата в крови, что определяют по соотношению Cmax/MIC (MIC — минимальная ингибирующая концентрация) или AUC/MIC. При этой модели активности необходимо назначать большие дозы левофлоксацина (1 раз в сутки). Фармакокинетические особенности режима дозирования левофлоксацина 1 раз в сутки лучше режима многократных дневных доз, потому что достигается высокий уровень концентрации препарата, но не создается его токсическая концентрация. Тем не менее, при такой модели активности левофлоксацина имеется «концентрация-зависимый» уровень, выше которого увеличение концентрации антибиотика относительно MIC не улучшает бактериальный киллинг. Для левофлоксацина соотношение Cmax/MIC, которое ассоциируется с эффективностью, должно быть более 10, в то время как другие полагают, что отношение AUC/MIC является лучшим индексом, который должен быть более 30–40 для грамположительных и 100–125 — для грамотрицательных бактерий [15].

Фармакодинамика

Каким образом представитель группы фторхинолонов левофлоксацин оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования ферментов класса топоизомераз — ДНК-гиразы и топоизомеразы IV? Это нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывая глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах.

Чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину

Основным возбудителем неосложненной инфекции мочевых путей (ИМП) является уропатогенная E. сoli, которую выявляют у 75–90% пациентов. Реже возбудителями могут быть Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis, Enterococcus spp., Klebsiella spp. и другие представители семейства Enterobacteriaceae.
Данные, полученные в ходе последнего отечественного многоцентрового исследования антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в различных субпопуляциях пациентов — «ДАРМИС» (2010–2011), свидетельствуют о несколько меньшем удельном весе E. сoli в этиологической структуре внебольничных ИМП. Доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 83,5%. E. сoli являлась возбудителем ИМП у 63,5% пациентов, при этом ее частота выделения существенно не различалась у пациентов с неосложненными (64,6%) и осложненными (62,1%) инфекциями. По результатам исследования «ДАРМИС» чувствительность микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, в частности E. сoli, к левофлоксацину составила 84,4% и 90,5% соответственно (табл. 3, 4).

primenenielevofloksacina3.jpg

primenenielevofloksacina4.jpg

Чувствительность энтерококков к левофлоксацину достигла 79,6%. Левофлоксацин также был активен в отношении всех штаммов Staphylococcus aureus и в отношении 91,5% штаммов коагулаза-отрицательных стафилококков.
Кроме указанных выше микроорганизмов, левофлоксацин эффективен в отношении Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Viridans group streptococci, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Bordetella pertussis, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Clostridium perfringens.
Изменение свойств самих микроорганизмов — возбудителей урологической инфекции, выработка факторов устойчивости к антимикробным препаратам, формы их существования в виде биопленок затрудняют ведение пациентов, особенно с хронической персистирующей и часто рецидивирующей инфекцией.
Устойчивость к левофлоксацину, связанная со спонтанными мутациями in vitro, встречается сравнительно редко. Несмотря на наличие перекрестной устойчивости между левофлоксацином и другими фторхинолонами, некоторые микроорганизмы, устойчивые к хинолонам, могут проявлять чувствительность к левофлоксацину.

Применение левофлоксацина в урологии

Решающую роль при лечении урогенитальной инфекции играет эмпирическая терапия, т.е. лечение до получения микробиологических данных у конкретного пациента. Выбор стартового режима антибактериальной терапии должен основываться на данных местного микробиологического мониторинга с учетом спектра возбудителей мочевой инфекции и уровня их резистентности к антибиотикам. На фармацевтическом рынке левофлоксацин представлен несколькими препаратами.

Одним из которых является препарат компании «Юрия ­Фарм» — Лефлоцин 500 мг и 750мг в виде раствора для инфузии.

Применение левофлоксацина при неосложненных инфекциях мочевых путей

Неосложненные инфекции мочевых путей (НИМП) у взрослых включают в себя острый цистит и острый пиелонефрит у здоровых людей. НИМП чаще всего наблюдается у женщин в отсутствие структурных и функциональных аномалий мочевого тракта, заболеваний почек или сопутствующих заболеваний, которые могут утяжелить течение НИМП и требуют дополнительного лечения [16].

Острый неосложненный цистит у небеременных женщин

Резистентность к фторхинолонам среди возбудителей семейства Enterobacteriaceae составляет около 10%, поэтому современные рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины и результатах региональных исследований резистентности возбудителей ИМП, в настоящее время рекомендуют применять левофлоксацин как альтернативное лекарственное средство для лечения острого неосложненного цистита. Более того, рекомендуют резервировать левофлоксацин как препарат с хорошим проникновением в ткани для лечения более серьезных инфекций.
В соответствии с Российскими национальными рекомендациями по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов при лечении острого неосложненного цистита рекомендуют использовать левофлоксацин по 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 3 дней. Применение коротких курсов лечения имеет преимущества перед более длительным лечением, так как снижается риск неблагоприятных действий препарата, отрицательного влияния на микрофлору кишечника и влагалища и развитие дисбиозов [17].

Легкие и среднетяжелые случаи острого неосложненного пиелонефрита

При остром неосложненном пиелонефрите обычно рекомендуется пероральная антибактериальная терапия длительностью 7–14 дней. Левофлоксацин назначается в качестве препарата первой линии в дозе 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7–10 дней [18].
Более того, при использовании больших доз левофлоксацина (750 мг) или препаратов с модифицированным высвобождением срок лечения может быть сокращен до 5 дней [19]. Тем не менее, рост резистентности E. coli к фторхинолонам в некоторых регионах земного шара может в будущем ограничить эмпирическую терапию левофлоксацином.

Тяжелые случаи острого неосложненного пиелонефрита

Пациенты с тяжелым пиелонефритом, не имеющие возможности принимать препараты внутрь из-за тяжелого общего состояния, сопровождающегося тошнотой и рвотой, должны получать антибактериальную терапию парентерально.
Показана госпитализация для выявления осложняющих факторов, которые не могут быть исключены доступными диагностическими методами, и/или в том случае, если у пациента имеются клинические признаки сепсиса.
При лечении тяжелого острого неосложненного пиелонефрита левофлоксацин рекомендуется в качестве стартовой эмпирической парентеральной терапии в дозе 500–750 мг внутривенно 1 раз в сутки. После улучшения состояния пациент может быть переведен на пероральный прием препаратов. Антибактериальная терапия левофлоксацином должна продолжаться в течение 14–21 дня.

Рецидивирующая (неосложненная) инфекция нижних мочевых путей

По лечению рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей консенсус до сих пор не достигнут. При частых рецидивах с профилактической целью рекомендуют длительный прием антибактериальных лекарственных средств в субингибирующих дозах.
Однако длительный прием антимикробных средств приводит к селекции резистентных штаммов микроорганизмов, развитию аллергических реакций; более того, после прекращения такой поддерживающей терапии у 60% женщин в течение 3–4 месяцев отмечается рецидив инфекции. Альтернативой является посткоитальная антимикробная профилактика у женщин, четко связывающих обострение инфекции с половым актом, или лечение обострений ИМП полными курсовыми дозами антимикробных препаратов.
В частности, рекомендуется использование левофлоксацина по 500 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. При реинфекции с тем же патогенным возбудителем рекомендуется длительный (до 6 недель) курс лечения антибактериальными лекарственными средствами.

Уретрит

Применение левофлоксацина при гонококковом уретрите ограничено. В связи с продолжающимся распространением штаммов N. gonorrhoeae, резистентных к левофлоксацину, данный препарат рекомендуется только в качестве препарата второй линии при лечении гонореи. При данном заболевании левофлоксацин используется по 250 мг внутрь однократно.
При негонококковых уретритах левофлоксацин также применяется в качестве препарата второй линии, но уже в дозе 500 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней.

Простатит

При лечении всех форм бактериального простатита должны применяться антибактериальные препараты с хорошим проникновением в ткани предстательной железы. Таким свойством обладает левофлоксацин, поэтому его рекомендуют в качестве препарата первой линии при лечении острого и хронического бактериального простатита.

Острый бактериальный простатит

Острый бактериальный простатит может протекать достаточно тяжело и часто сопровождается симптомами выраженной интоксикации. Поэтому при лечении острого бактериального простатита рекомендуется применять левофлоксацин по следующей схеме: по 500 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 3–4 недель (или до нормализации состояния), затем по 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 2 недель. При менее тяжелых случаях левофлоксацин может быть назначен перорально по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней [20].

Хронический бактериальный простатит/синдром хронической тазовой боли

При лечении хронического бактериального простатита/синдрома хронической тазовой боли (ХП/СХТБ) левофлоксацин имеет целый ряд преимуществ перед другими антибактериальными средствами. В частности, он обладает выдающейся способностью проникать в ткань предстательной железы, хорошей биодоступностью, эквивалентностью фармакокинетических параметров при пероральном и парентеральном приеме, высокой активностью в отношении грамположительных и атипичных возбудителей, таких как P. aeruginosa, C. trachomatis и генитальные микоплазмы [21]. С учетом вышеперечисленных особенностей левофлоксацин является препаратом выбора при лечении хронического бактериального простатита и назначается в дозе 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 3–4 недель. Такая длительность лечения основывается на опыте и мнении экспертов, которое совпадает с результатами множества клинических исследований [22].

Эпидидимит и орхит

При лечении эпидидимита, орхита или их сочетания (эпидидимоорхита) левофлоксацин также является препаратом первого выбора, прежде всего — из-за своего широкого антимикробного спектра и хорошего проникновения в ткань яичка и придатка яичка. При лечении эпидидимоорхита левофлоксацин применяется по 500 мг внутривенно 1–2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7 дней.

Антимикробная профилактика в урологии

Антибактериальная профилактика — это периоперационное применение антибиотиков для уменьшения риска послеоперационной местной или системной инфекции. Под антимикробной профилактикой принято понимать введение одной полной дозы антибактериального средства за 30–60 минут до хирургического разреза или начала инвазивной процедуры. Антибактериальная профилактика не может продолжаться более 24 часов. Антимикробный препарат, используемый для профилактики, должен быть эффективен против микроорганизмов, характерных для места операции. Препарат должен достигать таких концентраций в сыворотке крови и тканях, которые превышают ингибирующую концентрацию для микроорганизмов, характерных для места операции. Кроме того, препарат должен обладать фармакокинетическими характеристиками, позволяющими сохранять достаточную концентрацию во время всей операции без необходимости повторного введения.
Всеми указанными особенностями обладает левофлоксацин, который с целью периоперационной профилактики применяется в дозе 500 мг за 60 минут до начала операции или манипуляции.

Профиль безопасности

Побочные эффекты левофлоксацина и других фторхинолонов известны по данным европейских и других международных исследований. Во всем мире во время испытаний эффективности и безопасности было проведено приблизительно 130 млн назначений левофлоксацина. Перечень наблюдаемых при применении левофлоксацина побочных эффектов, по понятным причинам, является сходным с таковым у всех представителей группы фторхинолонов, однако частота их встречаемости у левофлоксацина существенно ниже.
Так, левофлоксацин обладает самым низким уровнем гепатотоксичности среди всех представителей группы фторхинолонов (1 случай на 650 тыс назначений). В целом, частота нежелательных побочных реакций со стороны ЦНС при назначении фторхинолонов составляет 1–2%, а для левофлоксацина — всего 0,2–1,1%. По сравнению с другими фторхинолонами левофлоксацин обладает наименьшим негативным воздействием на сердечно-сосудистую систему (1 случай на 15 млн назначений против 13% случаев у спарфлоксацина). Диарея, тошнота и рвота являются наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом левофлоксацина, однако они встречаются намного реже, чем у других фторхинолонов. Общая частота неблагоприятных побочных реакций левофлоксацина составляет 5,3% [23]. Показано, что вероятность развития побочных эффектов не зависит от дозы препарата и возраста пациента [24].

Оценка эффективности

Первоначальную оценку эффективности антибактериальной терапии следует проводить через 48–72 часа после ее начала на основе динамики тяжести состояния и интоксикации. Если в указанные сроки не отмечен положительный эффект, необходимо скорректировать режим антимикробной терапии (при условии удаления или дренирования очага инфекции).

Выводы

Таким образом, препарат левофлоксацин (Лефлоцин) является эффективным и безопасным средством для лечения практически всех форм урологической инфекции.

Литература

Haykava I., Atarachi S., Yokohama S. et al. Synthesis and antibacterial activities of optically active ofloxacin // Antimicrob. Agents Chemother. – 1986. – Vol. 29. – Р. 163–164. Uno T., Fujimoto T., Sato K. et al. In vitro activity of DL–3355, an optically active ofloxacin // Ibid. – 1988. – Р. 1336–1340. Fu K.P., Lafredo S.C., Foleno B. et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin (l-ofloxacin), an optically active ofloxacin // Ibid. – 1992. – Vol. 36. – Р. 860–866. Mollering B.C. Overview of newer quinolones. Levofloxacin. Symp 19 th Intern Congr Chemother. – Montreal, 1995. – Р. 45–58. Chien S.C., Rogge M.C., Gisclou L. et al. Pharmacokinetic profile of levofloxacin following once-daily 500-milligram oral or intravenous doses // Ibid. – Р. 2256–2260. Chien S.C., Wrong F.A., Flower C.L. et al. Double-blind evaluation of safety and pharmacokinetics of multiple oral once-daily 750-mg and 1-gram doses of levofloxacin in healthy volunteers // Ibid. – 1998. – Vol. 42. – Р. 885–888. Fish D.N., Chow A.W. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin // Clin. Pharmacokinet. – 1997. – Vol. 32. – Р. 101–119. Tavanic (levofloxacin) iv/oral. Scientific Product Monograph. – Hoechst–Merion–Russel, 1999. Lehr K.H., Damm P. Quantification of the enantiomers of ofloxacin in biological fluids by HPLC // J. Chromatogr. – 1988. – Vol. 425. – Р. 153. Levaquin levofloxacin. Product Monograph. – Janssen-Ortho Inc, 2005. – Р. 59. Paladino J.A. Is more than one quinolone needed in clinical practice? // Ann. Pharmacother. – 2001. – Vol. 35. – Р. 1085–1095. Chien S.C., Chow A.T., Natarajan J. et al. Absence of age and gender effects on the pharmacokinetics of a single 500 mg dose of levofloxacin in healthy subjects // Antimicrob. Agents Chemother. – 1997. – Vol. 41. – Р. 1562–1565. Holland M., Chien S., Corrado M. et al. The phamacokinetic profile of intravenous levofloxacin following once- or twice-daily administration. 5th Intern. Symp. New Quinolones, Singapore, 1994 [poster]. Lubash A., Keller I., Borner K. et al. Comparative pharmacokinetica of ciprofloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin, levofloxacin, trovafloxacin, and moxifloxacin after single oral administration in healthy volunteers // Antimicrob. Agents Chemother. – 2000. – Vol. 44 (10). – Р. 2600–2603. Scaglione F., Paraboni L. Influence of pharmacokinetics/pharmacodynamics of antibacterials in their dosing regimen selection // Expert Rev. Anti Infect Ther. – 2006. – Vol. 4 (3). – Р. 479–490. Hooton T.M., Stamm W.E. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection // Infect. Dis. Clin. North. Am. – 1997. – Vol. 11 (3). – Р. 551–581. Антимикробная терапии и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации. – М., 2012. Talan D.A., Stamm W.E., Hooton T.M. et al. Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprimsulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized trial // JAMA. – 2000. – Vol. 283 (12). – Р. 1583–1590. Klausner H.A., Brown P., Peterson J. et al. A trial of levofloxacin 750 mg once daily for 5 days versus ciprofloxacin 400 mg and/or 500 mg twice daily for 10 days in the treatment of acute pyelonephritis // Curr. Med. Res. Opin. – 2007. – Vol. 23 (11). – Р. 2637–2645. Schaeffer A.J. Prostatitis: US perspective // Int. J. Antimicrob. Agents. – 1999. – Vol. 11 (3–4). – Р. 205–211. Bjerklund J.T.E., Gruneberg R.N., Guibert J. et al. The role of antibiotics in the treatment of chronic prostatitis: a consensus statement // Eur. Urol. – 1998. – Vol. 34 (6). – Р. 457–466. Naber K.G. Antimicrobial treatment of bacterial prostatitis // Eur. Urol. – 2003. – Vol. 43 (Suppl. 2). – Р. 23–26. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolones toxiticy prophil; a review focusing on newer agents // Clin. Infect. Dis. – 1999. – Vol. 28. – Р. 352–364. Fish D.N. Fluoroquinolones adverse effects and drug interactions // Pharmacotherapy. – 2002. – Vol. 21 (10pt2). – Р. 2535–2572.
***
Поделиться с друзьями: