Практические рекомендации Американского общества инфекционных болезней по применению антибактериальной терапии у пациентов онкологического профиля с наличием нейтропении:

пересмотр 2010 года (Продолжение)

 

II. Специфические исследования, которые должны быть проведены при первичном осмотре
5. К обязательным лабораторным исследованиям относятся общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы, подсчет количества тромбоцитов, определение уровня креатинина, азота мочевины, печеночных трансаминаз, общего билирубина и концентрации электролитов в плазме (A-III).
6. Рекомендовано одновременное взятие крови для бактериологического исследования из каждого просвета центрального катетера, если таковой имеется (минимум два посева), и для одного посева из периферического катетера. В случае отсутствия центрального катетера забор крови следует выполнить путем венепункции двух периферических вен (A-III). Объем крови, необходимый для бактериологического исследования, у пациентов с массой тела менее 40 кг составляет не более 1% ОЦК (обычно около 70 мл/кг) (C-III).
7. При наличии показаний необходим забор материалов для бактериологических посевов из всех предполагаемых очагов инфекции (A-III).
8. При наличии симптомов патологии дыхательной системы рекомендовано проведение рентгенографического исследования.

 

Доказательный опыт

 

Объективное обследование
У пациентов с нейтропенией признаки воспаления часто стерты или отсутствуют. Соответственно у них бактериальная инфекция кожи и мягких тканей может протекать без уплотнения, эритемы, отека и образования пустул; инфекция легких может не проявляться видимым инфильтратом на рентгенограмме; в случае менингита плеоцитоз в спинномозговой жидкости может быть не выражен или отсутствовать; при инфекции мочевыводящих путей возможна маловыраженная пиурия или ее отсутствие. Зачастую лихорадка является единственным признаком наличия инфекции. Данные анамнеза должны включать все диагностированные случаи инфекции с указанием ее локализации, информацию об антимикробной профилактике, о проявлениях инфекционного процесса, наличии хронической инфекции, о возможных сопутствующих причинах лихорадки, такие как переливание препаратов крови. Следует учитывать сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, хроническое обструктивное заболевание легких или недавно перенесенные оперативные вмешательства. При обследовании пациентов с фебрильной нейтропенией следует обратить внимание на возможные субклинические очаги инфекции. Наиболее частые их локализации: места проколов на коже (при установлении центрального венозного катетера или пункции костного мозга), ротоглотка (включая периодонт), пищеварительный тракт, легкие и промежность.
Посевы. Посев крови является основным методом выявления бактериемии [47]. Следует взять минимум два комплекта проб крови для посева. Комплект состоит из 2 проб крови, взятой с помощью венепункции или из катетера, объемом 20 мл каждая. Пробы следует посеять в емкости для определения аэробных и анаэробных организмов. В педиатрии у пациентов с массой тела менее 40 кг возможно взятие проб меньшего объема. В некоторых центрах объем крови для забора ограничен 1% ОЦК. Поскольку ОЦК составляет около 70 мл/кг, объем забора для пациента с массой тела 10 кг приблизительно будет составлять 7 мл и 28 мл — для пациента с массой тела 40 кг [48]. В двух последних ретроспективных исследованиях было показано, что с помощью 2 комплектов проб крови удается выявить до 80–90% инфекционных возбудителей. Для достижения 96% выявления необходимо 3 комплекта [49–50]. У онкологических больных с нейтропенией при определении причин лихорадки необходимо выполнить забор крови из всех просветов ЦВК и из периферической вены. Некоторые эксперты считают, что допустимо взятие обеих проб только из центрального катетера, без пункции периферической вены. Хотя комиссия не рекомендует такую тактику, поскольку катетер-ассоциированная инфекция не может быть исключена без одновременного исследования периферической крови [51–53]. Если после начала антибиотикотерапии сохраняется лихорадка, возможно взятие 2 посевов крови из ЦВК или из периферической вены каждые 2 дня. Большинство экспертов сходятся во мнении, что нет необходимости в ежедневных заборах крови при отсутствии клинических изменений в состоянии пациента. После первоначального снижения температуры тела на фоне эмпирической терапии каждый рецидив лихорадки следует расценивать как новый эпизод инфекции, требующий бактериологического исследования.
Выполнение посевов из описанных ниже возможных мест локализации инфекции следует проводить строго по показаниям, рутинное исследование не рекомендовано.
• Стул. У пациентов с диареей следует провести исследование кала на предмет наличия токсина Clostridium difficile. Определение в нем бактериальной культуры, паразитов и их яиц не имеет большого значения для пациентов, которые находятся в клиниках США, за исключением тех случаев, когда пациент путешествовал или какое-то время находился в эндемичных районах.
• Моча. Бактериологическое исследование мочи показано в тех случаях, когда имеются признаки наличия инфекции мочевыводящих путей, установлен мочевой катетер или есть отклонения в общем анализе мочи.
• Спинномозговая жидкость. Исследование и посев показаны при подозрении на менингит. При наличии подтвержденной тромбоцитопении перед люмбальной пункцией показано введение тромбоцитарной массы.
• Кожа. При подозрении на инфекцию кожи необходимо взять биопсию пораженных ее участков для выполнения цитологического исследования, окрашивания по Граму и выделения культуры [54].
• Патология дыхательных путей. При наличии у пациента продуктивного кашля образцы мокроты следует направить в лабораторию для бактериологического исследования. Получение образцов из нижних отделов легких с помощью бронхоальвеолярного лаважа показано у пациентов с наличием инфильтратов неясной этиологии на рентгенограмме. Исследование смывов из носоглотки и образцов бронхоальвеолярного лаважа рекомендовано при подозрении на респираторную вирусную инфекцию и в зимний период. Смывы следует исследовать на предмет выявления аденовируса, вирусов гриппы А и В, парагриппа, РС-вируса.

 

Рентгенологическое исследование
Пациентам с признаками патологии дыхательной системы следует провести рентгенологическое исследование для выявления возможной пневмонии. При нейтропении пневмония быстро прогрессирует и может привести к дыхательной недостаточности, поэтому требуется лечение в стационаре. При наличии показаний следует провести компьютерную томографию головы, синусов, брюшной полости и таза.

 

Прочие лабораторные анализы
Необходимо выполнить общий анализ крови, определить уровни креатинина и мочевины в плазме крови для составления плана поддерживающей терапии и выявления возможной токсичности препаратов. Тесты следует повторять каждые три дня в течение всего курса антибиотикотерапии. Еженедельное определение уровней трансаминаз рекомендовано для пациентов с осложненным течением болезни, подозрением на гепатоцеллюлярное поражение и признаками холестаза.

 

Плазменные маркеры воспаления
Существуют противоречивые результаты исследований относительно пользы определения маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, интерлейкин-6 и -8, прокальцитонин, у больных раком и нейтропенией [55–57]. Данных, чтобы рекомендовать рутинное определение этих маркеров для решения вопроса о назначении антибактериальной терапии, недостаточно.

 

ІІІ. Рекомендации по назначению эмпирической антибактериальной терапии у пациентов с нейтропенией и лихорадкой.
Определение необходимости госпитализации.

 

Общие положения
9. Пациенты высокого риска нуждаются в госпитализации для проведения внутривенной антибактериальной терапии. Рекомендовано назначение b-лактамных антибиотиков с антисинегнойной активностью, к которым относятся цефепим, карбапенемы (меропенем или имипенем-целастин) или пиперациллин-тазобактам в виде монотерапии (A-I). Другие антибиотики (аминогликозиды, фторхинолоны и/или ванкомицин) могут быть добавлены к начальной терапии для купирования осложнений (например, гипотензия и пневмония) и в случае ожидаемой или доказанной резистентности микроорганизмов.
10. Ванкомицин (либо другие препараты, активные в отношении аэробных грамположительных кокков) не рекомендовано назначать в качестве стартовой терапии при лихорадке и нейтропении (A-I). Назначение этих препаратов строго ограничено такими показаниями, как предполагаемая катетер-ассоциированная инфекция, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония и гемодинамическая нестабильность.
11. Нестабильное состояние пациента и результаты бактериологических исследований с выделением специфических культур бактерий могут свидетельствовать о наличии антибиотикорезистентной микрофлоры. В этом случае необходима коррекция стартовой антибиотикотерапии (B-III). К микроорганизмам с ожидаемой антибиотикорезистентностью относятся MRSA, ванкомицин-резистентный энтерококк (VRE), грамотрицательные микроорганизмы, продуцирующие b-лактамазы широкого спектра (ESBL), и карбапенемазы, в том числе Kl. Pneumoniae. К факторам риска относятся наличие в анамнезе перенесенной инфекции, хроническое носительство и пребывание в стационаре с высоким уровнем эндемичности.
11.1. MRSA: необходимо дополнить терапию ванкомицином, линезолидом или даптомицином (B-III).
11.2. VRE: необходимо дополнить терапию линезолидом или даптомицином (B-III).
11.3. Микроорганизмы, продуцирующие b-лактамазы: необходимо раннее назначение карбапенемов( B-III).
11.4. Kl. Pneumoniae: необходимо раннее назначение полимиксина-колистина или тигециклина (C-III).
12. Большинство пациентов, склонных к аллергии на пенициллины, хорошо переносят антибиотики цефалоспоринового ряда. При наличии в анамнезе эпизодов гиперчувствительности немедленного типа (таких, как крапивница и бронхоспазм) следует избегать назначения b-лактамов и карбапенемов, предпочтение отдается комбинациям ципрофлоксацина и клиндамицина или азтреонама и ванкомицина (A-II).
13. Пациентов с афибрильным течением нейтропении, у которых выявлены новые симптомы, свидетельствующие о наличии инфекции, следует относить к группе высокого риска (B-III).
14. Пациентам, отнесенным к группе низкого риска, стартовую антибиотикотерапию следует проводить стационарно, возможные пути введения — пероральный или внутривенный. Амбулаторно могут лечиться пациенты, состояние которых соответствует определенным клиническим критериям.
14.1. Комбинация ципрофлоксацина и амоксициллина/клавуланата рекомендована для стартовой пероральной терапии (А-І). Такие схемы, как левофлоксацин или ципрофлоксацин в виде монотерапии или комбинация ципрофлоксацина и кландамицина, менее изучены, хотя тоже применимы (В-ІІІ).
14.2. Пациентам, получающим фторхинолоны с целью профилактики, не следует назначать фторхинолоны в качестве стартовой терапии (A-III).
14.3. При наличии симптомов прогрессирования инфекционного процесса или при персистирующей лихорадке необходимо продленное пребывание в стационаре или повторная госпитализация (A-III).

 

Доказательный опыт

 

Общие положения
Цель эмпирической антибактериальной терапии — предупредить значительную заболеваемость и смертность в результате присоединения инфекции до того момента, когда на основании определения чувствительности выделенных микроорганизмов удастся назначить антибиотик узкого спектра действия. Хотя в недавнем проспективном исследовании, включавшем более 2000 пациентов, удалось установить, что лишь в 23% случаев фебрильная нейтропения ассоциирована с бактериемией [44]. Частота выявления грамположительной, грамотрицательной и сочетанной бактериемии составляла приблизительно 57%, 34% и 9% соответственно. Несмотря на то, что процент выявления грамположительных микроорганизмов выше, инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, ассоциированы с большей смертностью (5% против 18%). Назначение антибактериальной терапии, к которой чувствительна P. Aeruginosa, пациентам с фебрильной лихорадкой ранее было основной рекомендацией, что связано с особенно высокими уровнями смертности при наличии данной инфекции. На современном этапе назначение противосинегнойного антибиотика также является основной терапией [58–59]. Более того, даже при получении негативного результата посева крови назначение эмпирической антибиотикотерапии, эффективной в отношении скрытых инфекций, является жизненно необходимым.
Несмотря на десятки проведенных хорошо организованных исследований, ни одна схема эмпирической антибиотиктерапии не имела значимого преимущества перед остальными [60]. Все эффективные эмпирические схемы (комбинация или монотерапия) имеют сходные черты, такие как бактерицидная активность на фоне лейкопении, антисинегнойная активность и низкая токсичность. В последние годы рост заболеваемости и частоты выявления антобиотикорезистентных возбудителей создает трудности в лечении всех госпитализированных пациентов, в том числе с нейтропенией [5–7, 11, 13, 14, 61, 62]. Рутинная антибиотикотерапия не подавляет такого рода микроорганизмы. Поэтому основная цель — назначение конкретному пациенту антибиотика, эффективного в отношении наиболее распространенных и вирулентных возбудителей, которые могут вызвать угрожающие жизни осложнения. Для достижения цели можно применять различные схемы антибиотикотерапии в виде комбинации препаратов или монотерапии. Выбор определенной схемы должен основываться на степени риска данного пациента (низкий или высокий), локализации инфекции (например, легочный инфильтрат или целлюлит), тенденциях в эпидемиологии возбудителей у пациентов с нейтропенией, особое внимание следует уделить локальной и даже индивидуальной антибиотикорезистентности. На рисунке 1 представлен алгоритм ведения пациентов высокого или низкого риска с нейтропенией и лихорадкой. После получения результатов посевов и определения чувствительности микроорганизмов, что обычно занимает несколько дней с момента забора крови, возможно назначение узкоспецифичной терапии. Хотя в большинстве случаев результаты посевов отрицательные. В таких случаях эмпирическая антибиотикотерапия продолжается до тех пор, пока общее число нейтрофилов не достигнет нормы или не будет определена инфекция, требующая коррекции терапии.

 

 

Стартовая антибиотикотерапия для пациентов высокого риска
Пациентов высокого риска следует госпитализировать для проведения антибактериальной терапии широкого спектра, эффективной в отношении P. Aeruginosa и прочих серьезных возбудителей. В качестве терапии первой линии монотерапия антисинегнойным b-лактамным антибиотиком, например цефепимом, карбапенемом (имипенем-циластин или меропенем) или пиперациллин-тазобактамом, по эффективности сравнима с комбинированной терапией [11, 12, 20, 21, 60, 63–92].
Недавний мета-анализ продемонстрировал существенное преимущество b-лактамной монотерапии перед комбинацией b-лактама и аминогликозида. Назначение монотерапии сопровождалось меньшим количеством побочных эффектов и меньшей заболеваемостью, но выживаемость была аналогичной, таковой при исследовании комбинированной терапии [93]. Большинство центров убедилось в нецелесообразности назначения цефтазидима в качестве эмпирической монотерапии из-за его снижающейся эффективности в отношении грамотрицательных микроорганизмов и низкой эффективности в отношении грамположительных возбудителей, таких как стрептококки [61, 94–96]. Аминогликозиды не следует назначать в качестве эмпирической монотерапии или при нейтропенической бактериемии, поскольку к данной группе препаратов быстро развивается резистентность.
Цефепим остается приемлемым препаратом для эмпирической монотерапии у пациентов с фебрильной нейтропенией. Хотя в мета-анализе, выполненном Yahav и коллегами [97], на основании 19 рандомизированных клинических исследований с включением пациентов с нейтропенией было установлено повышение 30-дневной смертности, ассоциированной с назначением цефепима в сравнении с другими b-лактамами (степень риска [СР] — 1,41; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,08–1,84). Данная информация вызывает сомнения и споры относительно безопасности препарата. Авторы не смогли предоставить убедительные объяснения такого повышения смертности, и последующий анализ поставил под вопрос качество включенных в мета-анализ исследований [98, 99]. В предыдущих проспективных рандомизированных исследования с включением пациентов с фебрильной нейтропенией взаимосвязь смертности и назначения цефепима не была установлена [98]. Несмотря на это, сомнения относительно безопасности цефепима поставили перед управлением по продовольствию и медикаментам (FDA) задачу выполнить хорошо организованный мета-анализ на основе расширенной базы данных исследований с использованием цефепима у пациентов с фебрильной нейтропенией и включением не использованных ранее мета-анализов [336]. Мета-анализ FDA, который включал исследование препарата и исследования, направленные на определения факторов риска смертности, не выявил значимого повышения смертности при использовании цефепима (СР — 1,20; 95% ДИ — 0,82–1,76). Таким образом, комиссия рассматривает цефепим как надежный препарат для антибиотикотерапии первой линии у пациентов с нейтропенией.
Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией все чаще вызывают антибиотикорезистентные грамотрицательные микроорганизмы. Гены, кодирующие b-лактамазы широкого спектра, обусловливают широкую антибиотикорезистентность данных микроорганизмов, в первую очередь, штаммов Klebsiella и E. coli [11, 12]. Организмы, образующие карбапенемазы, включая штамы Klebsiella и E. coli, могут быть рефрактерными к имипенему и меропенему [13]. Организмы, продуцирующие карбапенемазы, резистентны ко всем b-лактамным антибиотикам, поэтому для лечения вызванных ими инфекций может потребоваться колистин или тигециклин [100, 101]. Для выявления таких микроорганизмов необходима тщательная интерпретация больничных и индивидуальных антибиотикограмм.
Ванкомицин не является стандартом при назначении эмпирической терапии лихорадки и нейтропении. Несмотря на преобладание грамположительной микрофлоры в этиологии нейтропенической лихорадки, рандомизированные исследования, в которых сравнивались эмпирические схемы терапии с назначением ванкомицина и без него, не выявили значимых различий в продолжительности лихорадки или общей смертности [60, 62, 93, 102, 103]. Коагулазонегативные стафилококки, которые наиболее часто бывают причиной бактериемии у пациентов с фебрильной лихорадкой, являются слабыми возбудителями и редко приводят к резкому ухудшению состояния, поэтому чаще всего нет острой необходимости применять при подобных инфекциях ванкомицин во время лихорадки [51]. Одноразовое выявление коагулазонегативного стафилококка в культуре крови не учитывается и объясняется как внешнее загрязнение при условии, что при втором посеве крови результаты выявления негативные. Основной причиной умеренного использования ванкомицина является эпидемиологическая связь между чрезмерным его использованием и развитием резистентности у штаммов Enterococcus и S. Aureus [14, 60, 104, 105]. Хотя при некоторых обстоятельствах необходимо добавление ванкомицина (или другого антибиотика с основным спектром действия в отношении грамположительных организмов) к стартовой антибактериальной терапии фебрильной лихорадки (табл. 4). Следует заметить, что мототерапия цефепимом, карбапенемами и пиперацилином-тазобактамом высокоэффективна в отношении зеленящего стрептококка и считается адекватным назначением у пациентов со стоматитом, предупреждая необходимость назначения ванкомицина [106].
Если ванкомицин или иной, активный в отношении грамположительных микроорганизмов препарат добавлен по каким-либо причинам к стартовой терапии, его следует отменить в течение 2–3 дней после окончания выделения из организма целевого возбудителя. Аналогично ванкомицину, не доказана роль в эмпирической антибиотикотерапии таких препаратов, как линезолид, хинупристин-дальфопристин, тигециклин, телеванцин или даптомицин. Побочные эффекты использования данных препаратов включают появление линезолид-резистентных штаммов энтерококка, супрессия костного мозга линезолидом и значительные артралгии при приеме квинопристна-далфопристина [107–109]. Соответственно, данные препараты следует использовать только для целевой терапии специфических возбудителей или для эмпирической терапии у реципиентов костного мозга с лихорадкой, у которых высевается VRE [15].
В связи с широким распространением MRSA в лечебных учреждениях и общественных местах комиссия признает, что это может служить эпидемиологическим обоснованием включения ванкомицина в схемы эмпирической терапии. Тяжелые инфекции, вызванные S. aureus, чаще прогрессируют до септического шока, нежели инфекции, вызванные коагулазонегативным стрептококком [62]. Вероятно улучшение исхода у пациентов с нейтропенией и наличием MRSA-инфекции (особенно при гемодинамической нестабильности и выделении грамположительных кокков из крови) при раннем назначении ванкомицина в составе стартовой эмпирической терапии.
Несмотря на это, ванкомицин или прочий антибиотик со схожим спектром действия не одобрен в качестве обязательного компонента стартовой терапии.
Бактериемия, вызванная зеленящим стрептококком, резистентным к b-лактамным антибиотикам и фторхинолонам, может прогрессировать до степени шока и респираторного дистресс-синдрома взрослых [110, 111]. Факторами риска развития стрептококковой бактериемии при наличии нейтропении являются: воспаление слизистой оболочки пищевого канала, прием цефтазидима и профилактический прием ципрофлоксацина или левофлоксацина [112]. От 10 до 25% зеленящих стрептококков являются пенициллин-резистентными, и большая часть проявляет сниженную чувствительность к фторхинолонам [93, 113]. Раннее назначение ванкомицина снижает показатель смертности [94]. Пневмококки также могут вызывать фулминантное течение инфекционного процесса при отсутствии своевременной диагностики и адекватного лечения; возможно верным решением будет добавление ванкомицина к схеме лечения до того, как будет получена антибиотикограмма с определением чувствительности, и тем самым будет скорректирована антибиотикотерапия. Stomatococcus mucilaginosis — также потенциально вирулентный, но редко выявляемый в крови пациентов с нейтропенией возбудитель [114–116]. Присутствующая в крови VRE-инфекция трудно поддается лечению в специализированном отделении, особенно у пациентов с лейкемией и реципиентов костного мезга, и является независимым фактором риска смертельного исхода [64, 96, 97, 117–119]. Наличие VRE-инфекции является важным фактором риска последующих инвазивных заболеваний [15]. Локальные и даже индивидуальные случаи выявления данной инфекции и ее резистентности следует учитывать при выборе начальной схемы антимикробной терапии у пациентов в конкретном учреждении [112].
Как сообщалось ранее, монотерапия ципрофлоксацином не является адекватной терапией для пациентов с фебрильной нейтропенией, поскольку данный препарат малоактивен в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно зеленящих стрептококков [12, 21, 120, 122]. Хотя в комбинации с ванкомицином или клиндамицином — это допустимая терапия для пациентов с аллергией на b-лактамные антибиотики [66]. Двойное назначение b-лактамных антибиотиков не оправдано из-за высокой стоимости и значительной токсичности против ожидаемого эффекта [123, 124].

 

Стартовая антибиотикотерапия для пациентов низкого риска
Пациенты, отобранные в группу низкого риска возникновения осложнений в период нейтропении, в качестве стартовой терапии могут принимать антибиотик широкого спектра действия перорально [2, 22–34, 42, 43, 45, 104]. Пероральная антибактериальная терапия может быть назначена только тем пациентам, которые полностью соответствуют критериям низкого риска, описанным выше [42, 44, 45]. В двух больших плацебо-контролируемых исследованиях исход у группы пациентов низкого риска, которые в качестве эмпирической терапии принимали перорально ципрофлоксацин и амоксициллин-клавуланат, был аналогичен пациентам, получавшим внутривенную терапию. Поскольку все пациенты проходили лечение в стационаре, комиссия рассматривает возможность амбулаторного лечения [23, 26].
Поскольку ципрофлоксацин оказывает слабое действие на грамположительные микроорганизмы, его не следует назначать в виде монотерапии [12, 21, 114, 120, 122]. Левофлоксацин более активен в отношении грамположительных микроорганизмов, но проявляет меньшую антисинегнойную активность в сравнении с ципрофлоксацином, поэтому может рассматриваться как приемлемый антибиотик для пероральной эмпирической терапии у пациентов низкого риска [125]. Недавнее исследование подтвердило, что практикующие онкологи часто назначают левофлоксацин в качестве монотерапии у пациентов низкого риска с фебрильной лихорадкой. Хотя исследование, направленное на определение эффективности данной терапии, не проводилось [125]. Суточная доза левофлоксацина 500 мг не достаточна для проявления антисинегнойного действия препарата. Для достижения данного эффекта необходимо назначение левофлоксацина в дозе 750 мг в сутки, чем достигаются более высокие бактерицидные концентрации препарата [126–128]. В настоящее время недостаточно данных для качественного выделения левофлоксацина или другого антибиотика группы фторхинолонов. Несмотря на явные преимущества пероральной терапии, такие как меньшая стоимость, отсутствие необходимости венозного доступа, сниженная токсичность и улучшенная переносимость [35], в некоторых исследованиях изучалась возможность исключительно амбулаторного ведения пациентов. В большинстве исследований пациенты находились под наблюдением в стационаре в течение первых 24 часов после назначения эмпирической антибиотикотерапии, но в нескольких исследованиях сообщается о случаях выписки через 6 часов после приема первой дозы антибиотика [36–37]. Амбулаторное лечение с пероральным или внутривенным курсом антибиотика может быть рассмотрено после короткого периода нахождения в стационаре, в течение которого состояние пациента клинически стабильно, определен низкий риск возможных осложнений, обеспечена поддержка семьи и подтверждены данные первичных посевов [42, 45, 66]. В серии исследований амбулаторная пероральная антибиотикотерапия признана успешной у 80% пациентов низкого риска с фебрильной нейтропенией, а 20% пациентов нуждались в повторной госпитализации, в основном — по причине персистирующей лихорадки. К факторам, располагающим к повторной госпитализации, относятся: возраст более 70 лет, ІІ степень воспаления слизистой оболочки, ухудшение функционального статуса и общее количество нейтрофилов менее 100 кл/мм3 вначале лихорадки [66].
При назначении амбулаторного лечения необходимо обеспечить соответствующее строгое наблюдение и досягаемость необходимой неотложной помощи 24 часа в сутки, 7 дней в неделю. Желательно, чтобы пациент, почувствовав ухудшение состояния, мог добраться до ближайшей локальной клиники в течение часа. В случае повторной лихорадки или при наличии новых признаков инфекции необходима повторная госпитализация и назначение внутривенного курса эмпирической антибиотикотерапии широкого спектра действия. Многим пациентам амбулаторное ведение не рекомендовано по практическим соображениям, таким как дальность расположения стационара, отсутствие компетентного персонала и транспорта. Оптимальными кандидатами для амбулаторного лечения являются пациенты с постоянным ростом числа нейтрофилов. Если больному проводилась профилактика фторхинолонами, данную группу препаратов нельзя использовать в качестве стартовой эмпирической терапии у данного пациента. В данном случае при появления лихорадки в период нейтропении необходимо назначить b-лактамный антибиотик.

 

IV. Когда следует корректировать антибиотикотерапию при лечении лихорадки и нейтропении?
15. Стартовая антибиотикотерапия корригируется исходя из данных клинических и микробиологических анализов (A-II).
16. Необъяснимая персистирующая лихорадка у пациента, состояние которого по остальным показателям стабильно, редко требует коррекции стартовой антибиотикотерапии. При выявлении возбудителя, антибиотикотерапия должна быть скорректирована соответствующим образом (A-I).
17. Для лечения клинически или микробиологически подтвержденных инфекций следует выбирать антибиотики узкого спектра действия с учетом вида микроорганизмов и их чувствительности (A-I).
18. При назначении ванкомицина или другого антибиотика в качестве стартовой терапии грамположительной инфекции он может быть отменен через двое суток, если отсутствуют доказательства наличия грамположительной микрофлоры (A-II).
19. Пациентам, у которых сохраняются симптомы гемодинамической нестабильности, следует расширить стартовую антибиотикотерапию путем назначения антибактериальных препаратов, эффективных в отношении резистентной грамположительной, грамотрицательной, анаэробной флоры и грибков (A-III).
20. У группы пациентов низкого риска антибиотикотерапия, начатая в стационаре, может быть упрощена, если состояние их клинически стабильно (A-I).
20.1. Смена внутривенного пути введения на пероральный возможна, если состояние пациента стабильное и абсорбция в пищевом канале достаточная.
20.2. Госпитализированные пациенты, которые соответствуют критериям группы низкого риска, могут быть переведены на амбулаторное лечение с пероральным или внутривенным введением антибиотиков при условии, что сохраняется адекватный контроль их состояния (B-III). В случае персистенции лихорадки или повторного ее появления в течение 48 часов при амбулаторном лечении рекомендована повторная госпитализация и проведение терапии, соответствующей группе высокого риска (A-III).
21. Эмпирическая противогрибковая терапия рекомендована пациентам высокого риска, у которых лихорадка сохраняется на протяжении 4–7 дней, при условии назначения антибиотиков широкого спектра действия, и отсутствия выделения возбудителя.

 

Доказательная база
Как только начата эмпирическая терапия, необходимо постоянно следить за изменениями в клиническом состоянии больных, развитием побочных эффектов, присоединением вторичной инфекции и развитием антибиотикорезистентности у микроорганизмов. Это подразумевает ежедневный осмотр врачом, обследование по органам и системам для выявления новых симптомов заболевания, взятие посевов из возможных очагов инфекции и/или визуализация с помощью инструментальных методов.
У пациентов с гематологической патологией, включая трансплантацию костного мозга, средняя продолжительность эмпирической антибиотикотерапии до момента снижения температуры тела составляет около 5 дней [63, 129, 130], в то время как у пациентов низкого риска с солидными опухолями снижение температуры тела отмечается в среднем на 2-й день [35]. Следует учитывать это при обследовании пациентов, у которых сохраняется повышенная температура тела после начала антибиотикотерапии. Персистирующая лихорадка при отсутствии других симптомов и стабильном общем состоянии редко является показанием к смене антибиотиков. Назначение дополнительных антибиотиков или изменения начального режима должны основываться на клинических изменениях состояния пациента или результатах бактериологического исследования и в меньшей степени — на изменениях лихорадки. Существенные изменения антибактериального режима при наличии нейтропении должны приниматься на основании категории риска пациента (высокий или низкий), источника инфекции и клинического ответа организма на проводимую терапию. Рисунок 2 отражает алгоритм ведения пациентов в течение первых 2–4 дней после назначения стартовой антибиотикотерапии. Основная коррекция стартовой терапии проводится именно в этот период.

 

 

Лихорадка неясного генеза
Пациенты с лихорадкой неясной этиологии, у которых назначенная эмпирическая терапия эффективна, могут продолжать ее до восстановления общего числа нейтрофилов более 500 кл/мм3. Пациенты, которым изначально назначена внутривенная терапия и которые на данный момент соответствуют критериям низкого риска (табл. 3), могут быть переведены на пероральный прием комбинированной антибактериальной терапии. Как сообщалось выше (раздел III), перед переводом под амбулаторное наблюдение необходимо выяснить, как долго данный больной должен наблюдаться в отделении, безопасность и соответствие домашней обстановки потребностям больного, частоту и структуру плановых обследований в лечебном учреждении, показания к повторной госпитализации.
Персистирующая лихорадка при гемодинамической стабильности и отсутствии других симптомов не является показанием к смене антибактериальной терапии. Нет доказанных преимуществ эмпирического назначения ванкомицина в случае персистирующей или рецидивирующей лихорадки и нейтропении. В рандомизированном проспективном исследовании назначение ванкомицина в дополнение к стартовой терапии пиперациллином-тазобактмамом через 60–72 часа при персистирующей лихорадке не выявило значимых различий во времени «снижения температуры» по сравнению с плацебо [131]. Соответственно, эффективные схемы монотерапии цефепимом или карбапенемами также не требуют назначения ванкомицина, поэтому такая практика не приветствуется. Если ванкомицин был включен в стартовую схему антибиотикотерапии, его следует отменить, если при инкубации культур из крови в течение 48 часов нет данных относительно роста патологической грамположительной микрофлоры [132]. Также не рекомендуется изменение схем антибиотикотерапии или добавление аминогликозидов за исключением необходимости расширения спектра действия по клиническим или микробиологическим показаниям. Важное исключение, как сообщалось выше, составляют пациенты низкого риска, которые получали эмпирическую пероральную или внутривенную терапию. Если в течение 48 часов они не отвечают на стартовую терапию соответствующим улучшением состояния и снижением температуры тела, необходима повторная госпитализация, обследование и назначение внутривенной антибактериальной терапии широкого спектра.
Повторно возникшая или персистирующая более 3 дней лихорадка на фоне приема эмпирической антибактериальной терапии свидетельствует о необходимости поиска иного очага инфекции с повторным заборов крови для бактериологического исследования и проведением комплекса диагностических мероприятий, соответствующих основным симптомам. Нередко происходит активизация таких инфекционных процессов, как диарея, вызванная C. difficile, и катетер-ассоциированная бактериемия. Данный тип диареи диагностируется путем выявления в стуле токсина C. difficile, используя доступные тесты, включающие иммуноферментный анализ или двухэтапное выявление антигенов C. difficile и токсинов. Прочие исследования, такие как подсчет числа лейкоцитов в стуле, выделение культуры бактерий, тест на паразиты и яйца глистов, не являются обязательными для госпитализированных пациентов. Возможно эмпирическое назначение перорального ванкомицина или метронидазола у пациентов с диареей или спастической абдоминальной болью при подозрении на инфекцию C. difficile до момента получения результатов анализов [133]. У пациентов с рецидивирующей нейтропенической лихорадкой и абдоминальной болью или диареей возможно выполнение компьютерной томографии брюшной полости с целью исключения нейтропенического энтероколита [134, 135]. У пациентов высокого риска рекомендовано выполнение компьютерной томографии синусов и грудной кленки с целью исключения латентной грибковой инфекции (раздел VIII). Возможными причинами повторной или персистирующей лихорадки также могут быть неинфекционные процессы, такие как прием специфических лекарственных препаратов, тромбофлебит, непосредственно онкологический процесс или резорбция крупных гематом. Во многих случаях не удается установить причину лихорадки, но температура тела снижается, когда общее число нейтрофилов достигает 500 кл/мм3 и более.
У гемодинамически нестабильных пациентов с персистирующей лихорадкой неясной этиологии следует расширить схему антибактериальной терапии путем назначения препаратов, эффективных в отношении резистентных грамположительных, грамотрицательных микроорганизмов и анаэробов. Это достигается путем замены назначенного цефалоспорина на антисинегнойный карбапенем, например, имипенем или меропенем, и пробным назначением аминогликозида, ципрофлоксацина или азтреонама в комбинации с ванкомицином. Назначение флуконазола или более нового противогрибкового препарата (если флуконазол принимался ранее для профилактики) целесообразно у пациентов с развитием системного воспалительного ответа на фоне нейтропении.
Пациентам группы высокого риска с персистирующей или повторной лихорадкой на фоне 5–7 дней приема антибиотиков широкого спектра и ожидаемой продолжительностью нейтропении более 10 дней показано назначение противогрибковой терапии. Подробное рассмотрение данных рекомендаций приведено в разделе VIII.

 

Доказанная инфекция
Любые изменения в начальной схеме антибиотикотерапии должны основываться на клиническом или микробиологическом подтверждении инфекции. Коррекция терапии основывается на типе выявленного или предполагаемого (в случае невозможности выявления) возбудителя, данных антибактериальной чувствительности, включая локальную чувствительность и тенденцию к резистентности. Коррекция терапии в зависимости от выявленной специфической инфекции описана ниже с оговоркой, что основным фактором при принятии окончательного решения являются данные о локальной чувствительности микроорганизмов. Для начальной терапии бактериемии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с нейтропенией может использоваться схема комбинации b-лактамаз или карбапенема с аминогликозидами или фторхинолонами, чем достигается покрытие широкого спектра возможных полирезистентных организмов в самом начале лечения [136, 137]. Недавнее исследование показало, что задержка назначения адекватной терапии бактериемии, вызванной P. Aeruginosa, более чем на 2 дня сопровождается двукратным повышением летальности у пациентов с отсутствием нейтропении [138]. При условии, что состояние пациента стабильно и определена чувствительность возбудителей in vitro, антибактериальная терапия может сводиться к монотерапии b-лактамным антибиотиком, который эффективен в отношении большинства микроорганизмов, выделяемых у пациентов с нейтропенией [20, 21, 68, 69, 74–92, 139, 140].
Пневмонию у пациентов с нейтропенией следует лечить как внутрибольничную инфекцию, согласно новым рекомендациям Американского торакального общества [141].
Пациенты с иммуносупрессией и те, которые получали антибиотики или находились в стационаре за последние 90 дней, относятся к группе высокого риска развития пневмонии, вызванной полирезистентными микроорганизмами. В качестве начальной терапии широкого спектра у этих пациентов рекомендована схема комбинации b-лактамаз или карбапенема с аминогликозидами или антисинегнойными фторхинолонам. При тяжелом течении пневмонии, что подтверждается наличием гипоксии или обширных инфильтратов в легких, при подозрении на наличие MRSA-инфекции показано назначение ванкомицина или линезолида в дополнение к стартовой терапии. Данная тройная комбинация эффективна в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая штаммы Legionella, резистентные грамотрицательные возбудители и MRSA. Следует подчеркнуть, что решение относительно назначения антибиотиков для лечения пневмонии у конкретного пациента всегда принимается индивидуально, с учетом исходной иммуносупрессии и данных о локальной антибиотикорезистентности. Назначение несоответствующей схемы антибиотикотерапии при лечении нозокомиальной пневмонии является основным фактором риска повышенной смертности и увеличения времени пребывания в стационаре [142]. Если позволяют возможности, для диагностики пневмонии следует использовать бронхоальвеолярный лаваж и биопсию. Коррекция эмпирической антибактериальной терапии производится в зависимости от чувствительности выделенных микроорганизмов и наличия клинического улучшения [141]. В терапии пациентов, у которых из крови выделены грамположительные микроорганизмы или имеются данные о наличии инфекции кожи и мягких тканей, рекомендовано раннее добавление ванкомицина (или линезолида, или даптомицина) к начальной схеме лечения до момента получения результатов чувствительности выделенных микроорганизмов. Линезолид может вызвать супрессию костного мозга и, таким образом, отсрочить восстановление числа нейтрофилов и тромбоцитов, особенно в случае длительного приема (более 14 дней) [143, 144]. У пациентов, получающих даптомицин, возможно повышение уровня креатининкиназы.
Назначенная терапия должна покрывать все возможные специфические места локализации инфекции соответственно выделенным или потенциальным возбудителям. Язвенное поражение ротовой полости или эзофагит могут быть симптомами наличия герпесвирусной инфекции, кандидоза у пациентов высокого риска. Поэтому целесообразно эмпирическое назначение ацикловира, флуконазола или другого противогрибкового препарата. Диагностическая эндоскопия редко вызывает бактериемию [145], но следует избегать данной процедуры у пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией, поскольку риск перфорации и кровотечения — высокий [146]. Процедура может быть выполнена после восстановления числа нейтрофилов и тромбоцитов, если к тому времени сохраняются показания. Нейтропенический энтероколит, или тифлит, обычно проявляется эпизодом острой абдоминальной боли с типичной локализацией в нижнеправом квадранте. Для более точной диагностики необходимо выполнение компьютерной томографии [147]. Пациенты с диагностированным нейтропеническим энтероколитом должны принимать мощную антибактерильную терапию широкого спектра, хотя оптимальная схема не установлена. Анаэробы и грамотрицательные микроорганизмы являются основными возбудителями нейтропенического энтероколита, поэтому адекватным назначением может быть монотерапия пиперациллином-тазобактамом или карбапенемами либо комбинацией цефалоспорина с антисинегнойной активностью и метронидазола. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать рутинное назначения ванкомицина и противогрибковых препаратов [146]. Пациенты должны быть осмотрены хирургом для исключения необходимости резекции кишки в случае неконтролируемого сепсиса, кровотечения и ишемии.

 

V. Продолжительность антибиотикотерапии
22. У пациентов с клинически и микробиологически доказанной инфекцией продолжительность антибиотикотерапии определяется видом микроорганизма и локализацией инфекционного процесса. Антибиотикотерапию следует продолжать весь период нейтропении, пока общее число нейтрофилов не достигнет 500 кл/мм3, а при необходимости — дольше (B-III).
23. У пациентов с лихорадкой без явных причин стартовую терапию следует продолжать до появления четких признаков восстановления костного мозга. Стандартным критерием является увеличение числа нейтрофилов более 500 кл/мм3 (B-II).
24. Если по окончании курса антибиотикотерапии симптомы документированной инфекции разрешились, но сохраняется нейтропения, пациенты могут принимать пероральные фторхинолоны в качестве профилактики до полного восстановления костного мозга.

 

Доказательная база
Традиционный подход относительно продолжительности антибактериальной терапии у пациентов с лихорадкой неясного генеза состоит в продолжении терапии до двух дней после момента снижения температуры тела и достижения числа нейтрофилов значения 500 кл/мм3 и более со стойкой тенденцией к росту. Годы практического опыта доказали, что данный подход — эффективный и безопасный. Он основывается на принципе, что, несмотря на необходимость антибактериальной терапии, при наличии скрытой инфекции для полной защиты пациента необходимо восстановление нормального числа эффекторных клеток. К факторам, под влиянием которых данный подход может меняться, относятся ожидаемая продолжительность нейтропении, скорость и надежность восстановления числа нейтрофилов.
Решение об отмене антибактериальной терапии принимается на основании показателей восстановления костного мозга. На скорость восстановления гематологических показателей влияет прием колониестимулирующих факторов (КСФ) и общее состояние пациента.

 

Доказанная инфекция
В случае доказанной инфекции продолжительность антибактериальной терапии должна быть достаточной для полной эрадикации выделенного возбудителя. Для большинства инфекций, вызывающих бактериемию, пневмонию и инфекций мягких тканей достаточно 10–14 дней соответствующей антибактериальной терапии. Возможен продленный курс до разрешения нейтропенической лихорадки. В случае разрешения лихорадки может быть назначен антибиотик узкого спектра действия для лечения специфической инфекции. При отсутствии серьезных симптомов нарушения функции пищевого канала (тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, ограниченный пероральный прием) возможно назначение перорального приема антибиотиков до завершения полного курса терапии. Несколько проведенных исследований подтвердили, что если по завершению курса антибактериальной терапии у пациента сохраняется нейтропения без лихорадки, профилактическое назначение фторхинолонов безопасно [67].

 

Лихорадка неясного генеза у пациентов низкого риска
Стандартным подходом для пациентов низкого риска без наличия доказанной инфекции является продолжение антибактериальной терапии полного разрешения лихорадки и нейтропении. У пациентов, которым была назначена внутривенная антибактериальная терапия, но возможно назначение перорального приема комбинации ципрофлоксацина и амоксициллина-клавуланата, при условии, что у них отсутствует лихорадка после 3 дней терапии, состояние их клинически стабильно, отсутствуют явные признаки инфекции и результаты выделения культуры отрицательные [148].
В ряде исследований, преимущественно с участием педиатрических пациентов, были предложены альтернативные критерии отмены антибактериальной терапии: негативные посевы культур крови в течение 48 часов и отсутствие лихорадки на протяжении 24 часов. При этом достижение восстановления числа нейтрофилов более 500 кл/мм3 не является обязательным [25, 65, 149, 150].
Такие показатели, как ежедневное увеличение абсолютного числа фагоцитов (молодых и зрелых форм нейтрофилов), абсолютного числа моноцитов количества ретикулоцитов, могут быть предвестниками разрешения нейтропении [22, 25, 27, 31, 104, 151, 152]. Обычно эти показатели являются основными критериями восстановления костного мозга, так как определяются за несколько дней до восстановления числа нейтрофилов более 500 кл/мм3. У пациентов, которые профилактически получают КСФ, можно ожидать ежедневное повышение числа нейтрофилов. Таким образом, у пациентов низкого риска, у которых температура тела снизилась на 3-й день после начала приема антибактериальной терапии широкого спектра, возможна ее отмена до момента восстановления числа нейтрофилов более 500 кл/мм3, при условии, что присутствуют явные признаки восстановления костного мозга.

 

Лихорадка неясного генеза у пациентов высокого риска
Ранняя отмена антибиотиков у пациентов высокого риска при наличии лихорадки и нейтропении противопоказана. В таких случаях врач должен продолжить поиск возможного очага инфекции, провести коррекцию антибактериальной терапии на основании клинического и микробиологического исследования и назначить противогрибковую терапию эмпирически или на основании проведенной компьютерной томографии органов грудной клетки на предмет грибковой инвазии. Некоторые исследования показали, что у пациентов с сохраняющейся депрессией костного мозга присутствует высокий риск рецидива лихорадки и сепсиса [153, 154]. Таким образом, пациентам с персистирующей глубокой миелосупрессией и не выявленным очагом инфекции следует продолжать антибактериальную терапию до полного восстановления костного мозга. Некоторые эксперты считают, что при отсутствии лихорадки у пациентов в течение 4–5 дней антибактериальная терапия широкого спектра может быть заменена профилактикой фторхинолонами на весь период течения нейтропении [155]. У пациентов с ожидаемым восстановлением костного мозга и отсутствием лихорадки разумной альтернативой продленной госпитализации может быть перевод на амбулаторное наблюдение с пероральным или внутривенным приемом антибиотиков и ежедневным осмотром. Несмотря на то, что данная практика применяется в нескольких центрах, на сегодняшний день отсутствуют данные исследований, подтверждающие ее безопасность и эффективность.

 

VI. Когда и какими препаратами следует проводить антибиотикопрофилактику?
25. Антибиотикопрофилактику следует проводить у пациентов с ожидаемым длительным периодом тяжелой нейтропении (общее число нейтрофилов <100 кл/мм3 более 7 дней) (B-I). Левофлоксацин и ципрофлоксацин являются препаратами выбора, хотя левофлоксацин предпочтительнее для лечения стоматита, вызванного инвазией Str. viridians. Рекомендовано регулярное определение чувствительности грамотрицательной микрофлоры к фторхинолонам (A-II).
26. Не рекомендовано назначение антибиотика, активного в отношении грамположительной микрофлоры в дополнение к терапии фторхинолонами (A-I).
27. Рутинная антибиотикопрофилактика не рекомендована у пациентов группы низкого риска с ожидаемым периодом нейтропении менее 7 дней (A-III).

 

Доказательная база
Начиная с 1980-х годов, результаты многих исследований констатируют уменьшение частоты фебрильных эпизодов у пациентов, получающих антибиотикопрофилактику в ранний период нейтропении [156, 157]. Наибольший доказательный опыт имеется в отношении фторхинолоновой профилактики [158–163], при которой зарегистрировано уменьшение количества фебрильных эпизодов, случаев выявления инфекции, бактериемии, обусловленной грамположительными и грамотрицательными бактериями [158–163]. Несмотря на это, до настоящего времени данные исследований не продемонстрировали увеличение выживаемости при использовании антибиотикопрофилактики. Поэтому в связи с опасениями относительно развития антибиотикоустойчивых микроорганизмов и побочных эффектов, связанных с применением антибиотиков, профилактика не рекомендована для рутинного использования [164–167].
Предыдущие руководства Американского общества инфекционных болезней [1], Центра по контролю и предотвращению заболеваний и Американского сообщества крови и трансплантации костного мозга [168], так же как и руководства профессиональных сообществ Японии [169], Чили [170] и Германии [171], не рекомендуют рутинное назначение антибиотикопрофилактики при нейтропенической лихорадке. В противоположность этому, в руководствах NCCN и обновленных руководствах ASBMT [172, 337] даны квалифицированные рекомендации о возможности назначения антибиотикопрофилактики у пациентов с ожидаемой продолжительной тяжелой нейтропенией (общее число нейтрофилов — менее 100 кл/мм3 более 7 дней) [337]. При этом, учитывая несколько последних публикаций, фторхинолонам отведена незначительная роль у пациентов высокого риска [161, 173–175]. В мета-анализе, включающем 17 плацебо-контролируемых и неконтролируемых исследований, было продемонстрировано относительное снижение риска инфекционно-обусловленной и общей смертности на 48% и 65% соответственно среди пациентов, получающих фторхинолоны [161], в частности, ципрофлоксацин (RR — 0,32; 95% CI — 0,13–0,82) [175]. Это преимущество в выживаемости не было продемонстрировано в предыдущих мета-анализах [158–160, 162, 163]. Большинство пациентов, включенных в эти исследования, имели гематологические опухоли или были реципиентами костного мозга, с продолжительностью нейтропении более 7 дней, что позволяло отнести их к категории высокого риска возникновения инфекции.
Bucaneve в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором принимали участие пациенты с ожидаемой нейтропенией менее 1000 кл/мм3, длительностью более 7 дней, обнаружил, что профилактика левофлоксацином значительно снижает количество эпизодов лихорадки и число документированных инфекций, в большей степени — при грамотрицательных инфекциях. Это исследование в сочетании с данными мета-анализа, которые демонстрируют преимущество в выживании [161], дает основание утверждать, что профилактика левофлоксацином у онкологических пациентов с ожидаемой тяжелой нейтропенией длительностью более 7 дней имеет большое значение. Реципиенты аллогенного костного мозга и пациенты, получающие индукционную терапию острой лейкемии, составляют основную часть группы высокого риска. Однако по причине гетерогенности групп пациентов, которые принимали участие в исследованиях, остаются некоторые противоречия относительно того, каким пациентам показана антибиотикопрофилактика левофлоксацином. К примеру, в исследовании Bucaneve и коллег [173] не принимали участие реципиенты аллогенного костного мозга, хотя преимущество было продемонстрировано у групп пациентов со сходными значениями нейтропении. Более того, несмотря на то, что ожидаемая продолжительность нейтропении у реципиентов костного мозга составляет более 7 дней, риск серьезных инфекций у них ниже. Соответственно, большинство экспертов не рекомендуют антибактериальную профилактику фторхинолонами у реципиентов костного мозга с наличием нейтропении. Некоторые клиницисты не поддерживают использование фторхинолонов с целью профилактики у детей, поскольку исследования выявили мышечно-скелетную токсичность данных препаратов у животных. Большие исследования по использованию фторхинолонов у детей, не страдающих онкологическими заболеваниями, не выявили существенных проблем, хотя в сравнении с другими антибиотиками данная группа обладает большим количеством побочных реакций относительно костно-мышечного аппарата [176–178]. Качественные клинические исследования не определили значение риска-преимущества фторхинолоновой профилактики у детей, но разумно использовать данную группу препаратов в случаях высокого риска, таких как трансплантация аллогенного костного мозга и индукционная терапия острой лейкемии. Второе значительное рандомизированное исследование применения профилактики левофлоксацином включало только пациентов группы низкого риска с солидными опухолями и лимфомами и выявило снижение количества фебрильных эпизодов на 33% во время химиотерапии с профилактикой, но не выявило различий в числе документированных инфекций. [174]. Учитывая низкий уровень лихорадки в группе плацебо, это позволит предотвратить единичный эпизод лихорадки у 71% пациентов, принимающих химиотерапию, и не повлияет на общую смертность [164]. Таким образом, рутинная антибиотикопрофилактика фторхинолонами у пациентов низкого риска не рекомендована.
Серьезную озабоченность вызывает появление потенциально устойчивых к фторхинолонам микроорганизмов в связи с применением антибиотикопрофилактики [179–185]. Широкое применение фторхинолонов у пациентов онкологического профиля способствовало появлению инфекций, вызванных фторхинолон-резистентной E. coli и C. difficile-ассоциированных энтероколитов [186, 187], хотя последний мета-анализ не выявил связи [161, 175]. Отдельные центры сообщили о появлении резистентности, связанной с широким использованием фторхинолонов [175, 179, 181, 183]. В двух центрах прекращение использования фторхинолонов с целью профилактики среди пациентов с гематологическими опухолями привело к значительному снижению резистентности микроорганизмов без существенного влияния на инфекционную заболеваемость [181, 183]. Однако в одной публикации сообщается, что прекращение фторхинолоновой профилактики в отделении высокого риска может привести к повышению заболеваемости. Поскольку у пациентов, которые получают профилактику фторхинолонами, высеваются стафилококки и микроаэрофильные зеленящие стрептококки, некоторые авторы рекомендуют добавление к схеме профилактики антибиотик, эффективный в отношении грамположительных микроорганизмов [159]. Комбинация фторхинолона и антибиотика с грамположительным спектром действия, включая пенициллины, рифампицин и макролиды, может снизить частоту инфекционных осложнений, вызванных стафилококками и стрептококками, равно как снизить частоту нейтропенической лихорадки, но не влияет на инфекционно-обусловленную летальность [159, 160]. Повышение частоты нарушений со стороны пищевого канала и стойкое внедрение грамположительных микроорганизмов, ограничивают применение данного подхода [159, 160, 188].
Вопрос о начале и окончании антибактериальной профилактики систематически не изучался. Значительная часть клиницистов начинают антибиотикопрофилактику с первым днем цитотоксической терапии или на следующий день после введения последней дозы химиотерапии и отменяют антибиотикопрофилактику с разрешением нейтропении. У тех пациентов, у которых развивается лихорадка, назначается эмпирическая антибактериальная терапия.

 

VII. Эмпирическая противогрибковая терапия.
Какие препараты использовать?

 

Рекомендации

 

Группа высокого риска
28. Эмпирическая противогрибковая терапия и выявление грибковой инфекции показано пациентам с персистирующей или повторной резистентной лихорадкой продолжительностью более 4–7 дней и ожидаемым периодом нейтропении более 7 дней (A-I). Недостаточно данных, чтобы рекомендовать назначение специфического противогрибкового препарата пациентам, которые уже получают профилактическую противогрибковую терапию. Следует решить вопрос о смене препарата на другой, с внутривенным путем введения.
29. Интенсивная противогрибковая терапия приемлема в качестве альтернативы эмпирической терапии в подгруппе больных высокого риска. Пациенты, у которых сохраняется лихорадка по истечении 4–7 дней приема антибиотиков широкого спектра действия, но состояние их клинически стабильно, отсутствуют клинические и томографические признаки наличия грибковой инфекции в синусах и органах грудной клетки, негативные результаты серологического исследования на выявление грибковой инфекции, могут прекратить прием противогрибковых препаратов (B-IІ). Противогрибковая терапия должна быть назначена, если определяется, по крайней мере, один из вышеперечисленных показателей возможной грибковой инвазии.

 

Низкий риск
30. У пациентов низкого риска возможность грибковой инвазии невысокая, поэтому не рекомендовано рутинное назначение противогрибковой терапии.

 

Доказательная база
В данном документе термин «эмпирическая противогрибковая терапия» означает назначение противогрибкового агента при первом же случае выявления грибковой инфекции, которая обычно повторяется персистирующей или повторной лихорадкой после 4 дней приема эмпирической антибактериальной терапии. «Специфическая» противогрибковая терапия означает более целенаправленную и более «узкую» противогрибковую терапию у пациентов, у которых выявлена грибковая инфекция с помощью специальных методов диагностики, таких как серологические тесты или компьютерная томография органов грудной клетки. На рисунке 3 представлен алгоритм ведения пациентов высокого риска с персистирующей лихорадкой и принципы назначения противогрибковой терапии.

 

 

У пациентов высокого риска, получающих цитотоксическую терапию, возможна грибковая инвазия. Дрожжи (в основном, Candida) проявляются повторной или персистирующей лихорадкой при длительной нейтропении, но не вызывают первичное повышение температуры тела [189]. Поскольку слизистая оболочка обычно колонизирована Candida, при нарушении целостности возможно попадания гриба в кровь [190–192]. Профилактика противогрибковыми препаратами, в первую очередь — флуконазолом, может значительно снизить риск инвазивных грибковых инфекций, но заражение резистентными штаммами возможно [193–195]. Флуконазол эффективен, в основном, для профилактики Candida, так как спектр его действия относительно плесневых грибов ограничен. Инвазии плесневыми грибами, такими как аспергиллез (наиболее распространен), зигомикоз и фузариоз почти всегда выявляются у пациентов высокого риска с нейтропенией тяжелой степени (мене 100 кл/мм3) длительностью более 10–15 дней [196, 197]. Большему риску подвергаются пациенты, страдающие острой миелолейкемией. Риск возникновения инвазивной грибковой инфекции у них в 20 раз выше, чем у пациентов с лимфомой и множественной миеломой [198]. Выявление грибковой инфекции в инкубационный период осложняется неспецифичностью клинических проявлений. Лихорадка может быть единственным признаком инфекции. Таким образом, во избежание позднего начала терапии назначение противогрибковой профилактики при повторной или персистирующей лихорадке считалось стандартным подходом в течение последних десятилетий [2, 199].
Эмпирическая противогрибковая терапия назначается при подозрении на скрытую грибковую инфекцию, на что указывает персистирующая нейтропеническая лихорадка после 4–7 дней приема эмпирической антибактериальной терапии [200]. Приблизительно 22–34% онкологических пациентов с нейтропенией получают противогрибковую терапию на основании данных критериев, и только у 4% грибковая инвазия проявляется некими симптомами. Учитывая, что лихорадка является неспецифичным симптомом, польза от назначения противогрибковой профилактики только на основании персистирующей лихорадки сомнительна. Выбор противогрибкового препарата зависит от спектра действия, его токсичности и стоимости. Если противогрибковая профилактика не была назначена, с большой долей вероятности можно ожидать кандидемию. У пациентов, получающих флуконазол в качестве профилактики, возможно появление устойчивых штаммов Candida, таких как Candida krusei и Candida glabrata, или инвазивных форм плесневых грибов, поскольку препарат не обладает противоплесневой активностью. Амфотерицин В дезоксихолат (полиеновое противогрибковое средство) был стандартным эмпирическим выбором в течение 3 лет. Однако в ряде исследований была выявлена эффективность других препаратов, таких как липосомальный амфотерицин B, коллоидные дисперсии амфотерицина, липидные комплексы Амфотерицина В (альтернативные лекарственные формы амфотерицина), а также итраконазол и вориконазол (азолы с противоплесневой активностью) и капсофунгин (первый доступный противогрибковый эхинокандин) [202, 204–207]. Несмотря на то, что ни одно средство не имело преимущества в эффективности, все они оказались менее токсичны в сравнении с амфотерицином. Многие клиницисты признают вориконазол надежной альтернативой липосоидальному амфотерицину В [208, 209], хотя статистические доказательства отсутствуют [203]. Данных, чтобы рекомендовать специфический противогрибковый препарат для эмпирической терапии у пациентов, которые уже получают противогрибковую профилактику, недостаточно. Однако целесообразна смена препарата на другой, эффективный в отношении плесневых грибов, с внутривенным путем введения. Эта рекомендация основывается на предположении, что плазменные концентрации вориконазола и позаконазола при пероральном приеме недостаточны для предотвращения инвазии грибковой инфекции [210, 211]. При отсутствии видимых изменений на компьютерной томографии и при условии, что плазменные концентрации противогрибкового препарата соответствующие, возможно продолжение начатой противогрибковой терапии.

 

Специфическая противогрибковая терапия
Преимущества ранней диагностики грибковой инфекции заставили переоценить значение обязательной эмпирической противогрибковой терапии у пациентов с персистирующей нейтропенической лихорадкой. Для выявления инфекции необходимо выполнение рентгенологического исследования органов грудной клетки и выявление грибковых антигенов или ДНК в плазме [212–214]. Основная противогрибковая терапия назначается только в случае подтверждения инфекции данными методами. Несмотря на свою привлекательность, данная терапия находится в стадии исследования и не является стандартной практикой.
Компьютерная томография позволяет обнаружить патологию легких или синусов. Инвазия аспергиллеза проявляется на компьютерной томографии макронодулами с ореолом или без него. При наличии нейтропении данный диагноз не вызывает сомнений [212, 215–217]. Ореол представляет собой отек или геморрагический компонент вокруг нодулы [217]. Поздние проявления включают узловые, клиновидные, полостные периферические и множественные образования. Позже появляются поражения в виде полумесяцев [215]. Назначение специфичной терапии в случае диагностики аспергиллеза на основании выявления симптома ореола ассоциировано с увеличением выживаемости [212, 213, 218]. Два основных диагностических плазменных теста — B-(1-3)-D-глюкановый и тест галактоманнана — могут помочь в выявлении общих инвазивных грибковых инфекций. Их проведение не рекомендовано у пациентов низкого риска. Чувствительность теста крайне низкая, поэтому однократное получение негативного результата не может быть основанием для снятия диагноза грибковой инфекции. Специфическая противогрибковая терапия у пациентов высокого риска может быть назначена на основании получения серии положительных результатов этих тестов.
По данным некоторых исследований B-(1-3)-D-глюкановый тест обнаруживает большинство патогенных грибов, включая Candida, Aspergillus, Pneumocystis и Fusarium (но не обнаруживает зигомицеты и Cryptococcus) с высоким уровнем чувствительности и специфичности [219, 220]. При проведении B-(1-3)-D-глюканового анализа у пациентов, принимающих химиотерапию, было установлено, что чувствительность и специфичность составляют соответственно 0,63%, 0,90% и 0,95% для раннего обнаружения доказанных или вероятных грибковых инфекций, включая кандидоз, фузариоз, трихоспороноз и аспергиллеза [219–221]. Положительные результаты теста обнаруживались у пациентов до наличия клинических проявлений. Опыт применения B-(1-3)-D-глюканового анализа у реципиентов костного мозга ограничен [222] и требует дальнейшего изучения. Следует отметить, что гемодиализ, гемолиз, мутность сыворотки, гиперлипидемия, повышение билирубина, использование продуктов крови, включая иммуноглобулин и альбумин, бактериемия и экспозиции образца на марлю могут искажать результаты теста. Анализ галактоманнана обнаруживает только виды AspergillusPenicillium, что является редким патогеном в США) и не обнаруживает другие патогенные грибы, хотя описана перекрестная чувствительность к Histoplasma capsulatum [223]. В различных проспективных исследованиях плазменного анализа галактоманнана в группе высокого риска чувствительность колебалась среди различных групп пациентов и зависела от оптической плотности среза, используемого для определения положительного теста [224–233]. У пациентов с онкогематологическими заболеваниями или реципиентов костного мозга чувствительность теста галактоманнана составляла только 58–65%, специфичность — 65–95% [234]. Тест следует использовать только для пациентов с риском развития инфекции Aspergillus. На результаты теста может влиять одновременное использование комбинаций b-лактам/b-лактамаза, например, пиперациллина/тазобактама (ложнопозитивный результат) или противогрибковых препаратов (ложный отрицательный результат) [225]. Предварительные результаты свидетельствуют, что анализ бронхоальвеолярных смывов с помощью теста галактоманнана [235] может быть эффективным с высокой специфичностью и 80% чувствительностью, по сравнению с 50% чувствительностью при посеве БАС [236, 237]. Применение полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления грибковой инфекции в крови и БАС изучается, но на данный момент коммерчески недоступен [233]. Данный доказательный опыт позволяет использовать существующие тесты для назначения пациентам с лихорадкой специфичной противогрибковой терапии взамен эмпирической терапии широкого спектра [213].
Данный подход с использованием клинических, серологических и рентгенологических методов диагностики был изучен в нескольких исследованиях. В 2005 году в экспериментальном исследовании Maertens [213] были проведены серийные испытания применения теста галактоманнана и раннего проведения компьютерной томографии, включенные в алгоритм лечения. Применение данных методик привело к почти 78% снижению (с 35 до 8%) использования противогрибковых препаратов у 41 пациентов с нейтропенией, которым иначе была бы назначена эмпирическая противогрибковая терапия на основании постоянной или повторной лихорадки. Позже Cordonnier [238] в рандомизированном исследовании показал, что специфичная противогрибковая терапия является безопасной альтернативой эмпирической противогрибковой терапии в группе пациентов высокого риска с наличием нейтропении. В исследование были включены пациенты, принимающие индукционную терапию острого миелобластного лейкоза, консолидирующую терапию, и другие пациенты с длительной нейтропенией, но реципиенты аутологичного костного мозга были исключены. Специфическая терапия была назначена на основании клинических симптомов или результатов компьютерной томографии грудной клетки, дающих основания для подозрения грибковой инфекции или микологических доказательств, таких как колонизация Aspergillus и положительный тест галактоманнана. Несмотря на то, что общая смертность не отличались между группами пациентов, в группе специфической противогрибковой терапии было зарегистрировано больше эпизодов инвазивных грибковых инфекций и наблюдалась тенденция к увеличению смертей, ассоциированных с грибковой инфекцией [238]. Различие в частоте инвазивных грибковых инфекций было зарегистрировано только в подгруппе пациентов, которые не принимали противогрибковую профилактику (55%  пациентов, включенных в исследования), которая назначалась на усмотрение каждого лечебного учреждения. Разница обусловлена наличием инфекции Candida в группе специфической терапии, пациентам которой не назначалась профилактика. Hebart и коллеги провели сравнение эмпирической и специфической противогрибковой терапии, назначенной на основании положительного результата полимеразной ПЦР у пациентов после аллогенной трансплантации стволовых клеток, получавших противогрибковую профилактику [214]. Исследователи продемонстрировали широкое использование противогрибковых препаратов и снижение 30-дневной смертности в группе специфической терапии, но отсутствие различий в частоте случаев доказанных/вероятных инвазивных грибковых инфекций или 100-дневной выживаемости. Эти и другие исследования подтверждают концепцию, что пациенты высокого риска, получающие противогрибковую профилактику, могут быть освобождены от рутинного назначения эмпирической противогрибковой терапии, если их состояние соответствует определенным критериям и установлен необходимый контроль их состояния [213, 240, 241]. Однако если серологические маркеры (галактоманнан или 1,3-BD-глюкан), компьютерная томография грудной клетки или клинические симптомы указывают на возможную грибковую инвазию, эмпирическая противогрибковая терапия широкого спектра должна быть назначена безотлагательно, следует применять препараты с доказанной эффективностью. Некоторые вопросы специфической противогрибковой терапии требуют дальнейшего изучения: оптимальный триггер (клинические проявления и данные компьютерной томографии, или серологические маркеры), какой биологический маркер использовать (антиген или ПЦР), время назначения (рано, до начала клинических проявлений или позже, при наличии симптомов) и какие препараты обладают наиболее оптимальным спектром действия? Еще один нерешенный вопрос: следует ли назначать специфическую терапию пациентам, которые получали противогрибковую профилактику [242].

 

VIII. Когда и какие препараты следует назначать с целью профилактики грибковой инвазии?

 

Рекомендации

 

Группа высокого риска
31. Профилактика инфекции Candida рекомендована в группе пациентов со значительным риском инвазии, которые получают интенсивную терапию острой лейкемии с целью индукции ремиссии или полного выздоровления (A-I). Назначение флуконозала, итраконазола, вориконазола, посаконазола, микафунгина и капсофунгина является приемлемым.
32. Профилактика инфекции Aspergillus посаконазолом рассматривается у пациентов старше 13 лет, которые проходят курс интенсивной химиотерапии острой миелоидной лейкемии или миелодиспластического синдрома, и риск возникновения аспергиллеза расценивается как высокий (B-I).
33. Профилактика аспергиллезной инфекции у пациентов после пробного приживления костного мозга оказалась неэффективной.
Однако рекомендовано назначение противогрибкового препарата с умеренной активностью пациентам с предшествующей инвазией Aspergillus (A-III), с ожидаемым периодом нейтропении более двух недель (C-III) или с длительным периодом нейтропении непосредственно перед трансплантацией костного мозга (C-III).

 

Низкий риск
34. Противогрибковая профилактика не рекомендована у пациентов с ожидаемым периодом нейтропении менее 7 дней (A-III).

 

Доказательная база
Инфекция Candida. Назначение флуконазола для профилактики эффективно снижает риск инфекции Candida у больных с нейтропенией, хорошо переносится, препарат доступен в пероральной и внутривенной формах [194, 243–249]. Эпидемиология кандидемии значительно изменилась в связи с широким использованием флуконазола с целью профилактики, что привело к появлению видов Candida (например, C. glabrata и C. krusei), которые менее восприимчивы к флуконазолу [250]. Инфекция C. glabrata распространена в некоторых центрах. Таким образом, есть основания для ограничения профилактического применения флуконазола только у тех пациентов, которые подвергаются значительному риску инвазивных грибковых инфекций. В контролируемых исследованиях и мета-анализах установлено, что профилактика флуконазолом эффективна в 6–10% случаев грибковой инфекции Candida [245–247].
Такие уровни инфекции Candida обычно наблюдаются у онкологических пациентов высокого риска, не получающих профилактику. К таким пациентам относятся реципиенты аллогенного косного мозга в период предварительного приживления, получающие миелоаблативную терапию; некоторые реципиенты аутологичного костного мозга, не принимающие поддерживающую терапию колониестимулирующими факторами и пациенты, получающие индукционную химиотерапию острой миелолейкемии с нарушениями целостности слизистой оболочки ротовой полости и пищевого канала [245, 247]. Среди пациентов низкого риска инвазивный кандидоз встречается редко [245], поэтому назначение профилактики флуконазолом необязательно. Вориконазол так же, как флуконазол и итраконазол, эффективен в качестве профилактики инфекции Candida у пациентов, которым проводится трансплантация костного мозга [251–253].
Профилактика микафингином и капсофунгином эффективна в отношении кандидиаза и инвазивного аспергиллеза и хорошо переносится пациентами высокого риска [248, 254]. Применение данных препаратов ограничено высокой стоимостью и внутривенным путем введения. Следует заметить, что флуконазол на профилактирует присоединение аспергиллезной инфекции и прочих плесневых грибков. Токсичность амфотерицина В ограничивает его профилактическое применение, несмотря на широкий спектр действия. В исследованиях с использованием позаконазола для профилактики, в первую очередь, плесневой инфекции, наблюдались низкие уровни инвазивного кандидоза, что дает основания рекомендовать данный препарат для профилактики кандидоза у пациентов высокого риска [193, 201].
Аспергиллезная инфекция. Потребность в профилактике аспергиллеза зависит от заболевания и режима химиотерапии (индукция при острой лейкемии или миелодиспластический синдром и предварительное приживление костного мозга) эффективность зависит от назначенного препарата (итраконазол, вориконазол и позаконазол) [193, 201, 247, 251, 253, 255–257].
Пациенты с острой миелолейкемией. У пациентов с острой миелолейкемией, с наличием химиоиндуцированной нейтропении профилактика дает преимущество при базовом уровне инвазивного аспергиллеза не менее 6% [193, 201]. Преимущество профилактического назначения противогрибковых препаратов не было установлено для пациентов, которые принимают постремиссионную консолидирующую терапию при остром лейкозе, и поэтому не рекомендуется.
При исследовании эффективности препаратов в группе подростков (возраст менее 13 лет) и взрослых пациентов, которые получают индукционную химиотерапию острой миелолейкемии или интенсивное лечение миелодиспластического синдрома, профилактика позаконазолом, в сравнении с итраконазолом или флуконазолом, ассоциирована с меньшей частотой аспергиллезной инфекции и лучшей выживаемостью, но с большим количеством побочных эффектов [201]. Позаконазол в настоящее время выпускается только в пероральной форме, и его абсорбция зависит от одновременного приема жирной пищи [211, 258]. Биодоступность препарата вариабельна и ненадежна при приеме вне приема пищи [259–260]. Лекарственные взаимодействия позаконазола и других азолов с такими препаратами, как циклофосфамид, алкалоиды барвинка и винкристин, который также метаболизируется в печени, вызывает опасения [261–263]. Следует избегать одновременного назначения азолов и алкалоидов барвинка или высоких доз циклофосфамида и антрациклинов, пока данные взаимодействия не будут достаточно изучены. Пероральный итраконазол обладает активностью в отношении Aspergillus, но его профилактическому применению препятствует нехватка данных клинических испытаний. В единичном мета-анализе была показана эффективность иртаконазола при пероральном приеме в разовой дозе 200 мг дважды в сутки, хотя пероральный прием обычно ограничен плохой переносимостью [249, 255]. Несмотря на то, что вориконазол используется для профилактики в некоторых центрах, до настоящего времени нет крупных рандомизированных исследований с участием пациентов с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом.
Реципиенты аллогенного костного мозга. В период после трансплантации аллогенного костного мозга есть 2 периода риска для развития инвазивных инфекций: первый — во время нейтропении на этапе предварительного приживления, второй — в период после приживления, когда у пациента развивается реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая требует иммуносупрессивного лечения. В центре внимания настоящего руководства находится начальный период нейтропении.
Флуконазол является эффективным профилактическим противогрибковым средством при аллогенной трансплантации в случае его назначении с начала терапии на весь период нейтропении и, по меньшей мере, 75 дней после приживления трансплантата. Поскольку флуконазол не эффективен в отношении плесневых грибов, он может применяться только в качестве профилактики кандидоза [247]. Реципиентам аллогенного костного мозга следует назначать азолы поздних поколений, которые обладают более широким спектром действия. Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивалась эффективности профилактики вориконазолом и флуконазолом у пациентов с аллогенной трансплантацией костного мозга. Наблюдение проводилось 100 дней после трансплантации, используя интенсивное обследование с включением в программу анализа галактоманнана [251]. При предварительном анализе уровни грибковой инфекции и выживаемость были одинаковыми в обеих группах, но у пациентов, получающих вориконазол, обнаруживалась тенденция к инфицированию Aspergillus. Не выявлено различий в токсичности. Данные свидетельствуют, что оба препарата эффективны для длительной профилактики у реципиентов костного мозга. Недавнее открытое исследование вориконазола и итраконазола среди реципиентов костного мозга продемонстрировало снижение частоты грибковых инфекций в группе вориконазола, хотя 100-дневная и 180-дневная выживаемость — сравнительно одинаковая. В группе итраконазола отмечалось больше количество побочных эффектов со стороны пищевого канала, в группе итраконазола регистрировались побочные эффекты со стороны печени [252]. Решение о назначении того или иного препарата принимается на основании выявления первичной аспергиллезной инфекции, наличия реакции «трансплантат против хозяина» (которая является предиктором инвазивного аспергиллеза) и стоимости препарата. Исходя из того, что длительная нейтропения ассоциирована с развитием инвазивного аспергиллеза, большинство экспертов рекомендуют назначение противогрибкового препарата с профилактической целью у реципиентов костного мозга, с ожидаемым периодом нейтропении более 14 дней или наличием нейтропении до момента трансплантации. У пациентов с лейкемией и наличием грибковой инфекции в анамнезе назначение противогрибковой профилактики уменьшает риск реактивации инфекции в период кондиционирования [264, 265]. Несмотря на то, что рутинный контроль уровня азолов в плазме не рекомендуется, при пероральном приеме возможна низкая концентрация их в крови [260, 266–268]. Необходимая продолжительность противогрибковой профилактики у пациентов высокого риска не определена. У пациентов с острой лейкемией профилактика может быть прекращена при полном восстановлении костного мозга. У реципиентов костного мозга доказано преимущество длительной профилактики, по крайней мере, 75 дней после пересадки [269] или до прекращения иммуносупрессивной терапии [270].

 

IX. Роль профилактики вирусной инфекции.
Какие инфекции требуют противовирусной терапии?

 

Рекомендации
35. Пациенты с серопозитивностью к вирусу простого герпеса (ВПГ), которым проводится аллогенная трансплантация костного мозга или индукционная терапия лейкемии, должны получать противовирусную профилактику ацикловиром (A-I).
36. Противовирусная терапия инфекции ВПГ или вируса варицелла-зостер (ВВЗ) показана только в случае клинически или лабораторно доказанного активного вирусного процесса (C-III).
37. Определение респираторной вирусной инфекции (включая вирус гриппа, парагриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус и метапневмовирус человека) и рентгенографическое исследование органов грудной клетки показано пациентам с симптомами заболевания верхних дыхательных путей (например, ринит) и/или кашлем (B-III).
38. Ежегодная противогриппозная вакцинация инактивированной вакциной показана всем пациентам, которым проводилась противораковая терапия (A-II).
Оптимальное время для вакцинации не определено, но наилучший серологический ответ наблюдается при выполнении вакцинации между циклами химиотерапии (более 7 дней после последнего курса) или более чем за 2 недели до начала химиотерапии (B-III).
39. Для лечения гриппа следует использовать ингибиторы нейраминидазы, если данный штамм восприимчив (A-II). В случае вспышки гриппа или контакта с больными пациенты с нейтропенией при наличии симптомов гриппа должны получать эмпирическую терапию (C-III).
40. Рутинная терапия респираторно-синцитиальной инфекции (РСИ) у пациентов с нейтропенией и заболеваниями верхних дыхательных путей не показана (B-III).

 

Доказательная база
Вирусы герпеса. Профилактика противовирусными препаратами, такими как ацикловир, должна проводиться всем реципиентам костного мозга и больным острой лейкемией, которые проходят курс индукционной или реиндукционной терапии [272]. Профилактика должна проводиться до момента восстановления числа лейкоцитов или разрешения симптомов мукозита. Длительность профилактики может быть увеличена у пациентов с частыми повторными герпесными инфекциями или реакцией «трансплантат против хозяина», а также продолжаться в течение года в качестве профилактики ВЗВ. Назначение эмпирической противовирусной терапии не показано всем пациентам с фебрильной нейтропенией. Всем пациентам следует назначить лечение в случае выявления активной инфекции ВПГ или ВЗВ. Другие вирусные инфекции диагностируются в посттрансплантационный период, в том числе инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом герпеса 6-го типа. Тем не менее, нейтропения не предрасполагает к реактивации вируса либо, таким образом, профилактика этих 2 вирусов герпеса не рассматривается в данном документе [274].
Респираторные вирусы. Все онкологические пациенты и их родственники должны проходить плановую ежегодную противовирусную вакцинацию инактивированной вакциной. Несмотря на отсутствие убедительных данных об эффективности вакцин, инактивированная вакцина против гриппа может сформировать адекватный серологический ответ у некоторых пациентов, получавших терапию против солидных опухолей [275, 276]. Следует избегать применения живой аттенуированной вакцины у пациентов, которые проходят курс химиотерапии, и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Хотя такая вакцинация допустима для членов семьи больного. В связи с появлением новых штаммов гриппа, таких вирус H1N1 2009 года, следует каждый год точно подбирать вакцину наиболее ожидаемого штамма вируса [277]. Оптимальное время вакцинации для пациентов, проходящих курс терапии солидной опухоли или лимфомы, не установлено. Вполне возможно, вакцинация может быть наиболее эффективна при ее проведении между циклами химиотерапии (более 7 дней после окончания курса) или за 2 недели до начала химиотерапии [276, 278, 279]. Наилучший ответ на вакцинацию у реципиентов костного мозга наблюдается более чем через 6 месяцев после трансплантации. В случае контакта с вирусом рекомендовано проведение 5-дневной терапии противовирусными препаратами (например, озельтамивиром или занамивиром), независимо от статуса вакцинации [280].
Пациентам с симптомами респираторной патологии, в том числе с кашлем, заложенностью носа и видимыми инфильтратами на рентгенограмме, в перитрансплантационный период показано взятие диагностического смыва из носоглотки. Смывы могут быть исследованы с помощью ПЦР, возможно прямое выявление антигена или выделение культуры респираторных вирусов (в том числе гриппа, парагриппа, аденовируса, РС и человеческого метапневмовируса) [281]. У пациентов с нейтропенией вирусная инфекция может не проявляться лихорадкой, а типичные симптомы, такие как миалгия и общее недомогание, могут быть выражены слабо [282]. При эпидемическом подозрении на грипп эмпирическая терапия (например, озельтамивиром или занамивиром) может быть начата до получения результатов. В случае вспышки гриппа следует принять все меры для предотвращения нозокомиального распространения инфекции [283]. У пациентов с острой респираторной инфекцией начало химиотерапии и режима кондиционирования следует отложить до полной элиминации вируса. Некоторые эксперты придерживаются мнения, что следует назначить противовирусную терапию, даже если диагноз гриппа поставлен более чем через 48 часов после начала симптомов [284, 285].
Несмотря на то, что рибавирин доступен в аэрозольной и пероральной формах, ни одно средство не доказало свою эффективность в отношении вируса парагриппа [286]. Кроме того, отсутствуют данные рандомизированных исследований относительно эффективности аэрозольного, перорального рибавирина или других противовирусных препаратов в отношении пневмонии, вызванной РС-вирусом. Несмотря на некоторые положительные результаты, полученные при ретроспективном анализе, ни один противовирусный препарат не доказал свою эффективность в предотвращении прогрессирования РС-вирусной инфекции верхних дыхательных путей до пневмонии [287]. Некоторые эксперты используют рибавирин для лечения РС-инфекции верхних дыхательных путей у пациентов с тяжелой лимфоцитопенией. Моноклональные антитела (Паливизумаб) и РС-иммуноглобулин также не предотвращают прогрессирования РС-инфекции [288]. Не существует эффективной терапии и для борьбы с аденовирусной инфекцией, хотя некоторые эксперты используют цидофовир или рибавирин для клинически значимых аденовирусных инфекций [289].

 

Х. Роль гемопоэтического фактора роста (ГФР или Г-КСФ) в терапии лихорадки и нейтропении

 

Рекомендации
41. Профилактическое использование Г-КСФ или ГФР рассматривается у пациентов, у которых ожидаемый риск развития лихорадки и нейтропении составляет более 20% (A-II).
42. В целом, Г-КСФ не рекомендованы для лечения лихорадки и нейтропении (B-II).

 

Доказательная база
В исследованиях и мета-анализах доказана эффективность профилактического применения Г-КСФ миелоидного ростка в отношении снижения частоты нейтропенической лихорадки, инфекционной и общей смертности [290, 291]. Авторитетные научно обоснованные рекомендации показали, что преимущество от профилактического назначения Г-КСФ достигается, когда риск химиоиндуцированной нейтропенической лихорадки составляет более 20% и лечение не является симптоматическим или паллиативным. В последнем случае достаточно уменьшения дозы [292–294]. Однако до сих пор не ясна экономическая эффективность назначения такого вида профилактики пациентам, которые находятся на грани риска возникновения нейтропенической лихорадки [295–297]. Профилактика Г-КСФ преимущественно показана пожилым пациентам или при наличии дополнительных факторов риска, к которым относится предшествующая нейтропеническая лихорадка, плохое питание или нарушение функционального статуса, отсутствие антибиотикопрофилактики, наличие сопутствующих заболеваний или других факторов, поскольку предполагается, что существует значительный риск лихорадки и/или тяжелой инфекции в период нейтропении [298–300]. В случаях, когда риск составляет менее 10%, преимущество назначения низкое и Г-КСФ не рекомендованы. В случае назначения следует начинать терапию непосредственно после лечения.
Г-КСФ миелоидного ростка не рекомендованы в качестве дополнения к антибактериальной терапии нейтропенической лихорадки. Несмотря на то, что продолжительность нейтропении и лихорадки, сроки госпитализации были незначительно (но статистически значимо) снижены, данные об эффективности препаратов не убедительны. Ни одно из исследований не выявило преимуществ в выживаемости пациентов при назначении Г-КСФ. Таким образом, учитывая стоимость и побочные эффекты данных препаратов, отсутствие доказательных данных об их эффективности, комиссия не рекомендует их рутинное назначение.

 

ХI. Диагностика и лечение катетер-ассоциированных инфекций крови у пациентов с нейтропенией

 

Рекомендации
43. Различие во времени между получением положительного результата роста культуры крови из центрального катетера и культуры крови из периферической вены более 2 часов указывает на катетер-ассоциированную бактериемию (КАИК) (A-II).
44. При КАИК, обусловленной S. aureus, P. aeruginosa, грибами или микобактериями, рекомендовано удаление катетера в дополнение к антибиотикотерапии в течение 14 дней (A-II). Удаление катетера показано при наличии воспаления в месте установки катетера (тоннелит) или порта, септическом тромбозе, эндокардите, сепсисе с гемодинамической нестабильностью или персистирующей бактериемии, несмотря на адекватную терапию в течение более 72 часов (A-II).
45. При КАИК, вызванной коагулазонегативным Staphylococcus (CNS), попытка сохранения катетера может быть только при условии назначения системной антибиотикотерапии (B-III).
46. Продленная терапия (4–6 недель) рекомендована при наличии осложнений КАИК, таких как инфекция глубоких тканей, эндокардит, септический тромбоз (A-II), персистирующая бактериемия или фунгемия через 72 часа после удаления катетера у пациентов, получавших адекватную антибиотикотерапию (A-II — для S. aureus, C-III — для других микроорганизмов).
47. Рекомендована тщательная обработка рук, создание стерильного барьера и обработка кожи антисептиком хлоргексидином при каждой катетеризации центральной вены (A-I).

 

Доказательная база
Центральный венозный катетер является значительным источником инфекции у больных с нейтропенией [7, 305, 306]. Просвет катетера является основным местом колонизации и источником КАИК [307]. Таким образом, КАИК обычно вызвана типичной флорой кожи и слизистой оболочки, в том числе коагулазонегативными стафилококками, S. aureus и штаммами Candida. К менее распространенным организмам относятся штаммы Bacillus, Corynebacterium JK, энтерококки (в том числе VRE), быстро растущие микобактерии и неферментирующие грамотрицательные бациллы [308].
Эффективным методом диагностики КАИК является определение различия во времени между получением положительного результата роста культуры крови из центрального катетера и культуры крови из периферической вены. В основе теста лежит предположение, что если катетер является источником бактериемии, концентрация организмов будет очень высокой именно в его просвете, результатом чего будет быстрый положительный рост культуры. Исследователи предположили, что если рост культуры, взятой из центрального венозного катетера, наблюдается не менее чем на 120 минут раньше, чем рост культуры, одновременно взятой из периферической вены, катетер с большой долей вероятности можно считать источником инфекции [305, 309–318]. Таким образом, перед началом антибиотикотерапии необходимо сделать забор крови из всех просветов катетера. После начала антибактериальной терапии данный тест не информативен. В большинстве случаев КАИК принимается решение об удалении катетера. Решение принимается в зависимости от выделенных микроорганизмов. Например, несмотря на то, что у пациентов с нейтропенией распространена бактериемия, обусловленная коагулазонегативным стафилококком, возбудитель является низковирулентным. Поэтому руководство часто не требует удаления катетера и вопрос может быть решен путем введения ванкомицина через данный просвет катетера. Наоборот, КАИК, вызванная золотистым стафилококком, грамотрицательными палочками (например, синегнойной) или штаммами Candida, обычно требует удаления катетера и назначения системной антимикробной терапии [319–323]. У некоторых пациентов удаление катетера невозможно по причине тромбоцитопении или отсутствия других сосудистых доступов. В случае, если катетер необходимо оставить, следует продлить системную антибактериальную терапию, особенно при наличии бактериемии, вызванной золотистым стафилококком и грамотрицательными бактериями. Изучение назначения антибактериальной терапии с целью длительного сохранения катетера показало неэффективность данной терапии, поэтому эта тактика не рекомендована [324–328]. Продолжительность системной антимикробной терапии зависит от несколько факторов, таких как наличие или отсутствие катетера, положительный ответ на антибактериальную терапию в течение 48–72 часов (разрешение лихорадка и бактериемия) и наличие осложнений инфекции (глубокая инфекция тканей, септический тромбоз, эндокардит) [308].
В целом, для многих микроорганизмов, кроме коагулазонегативных стафилококков, 14-дневный курс системной антимикробной терапии является оптимальным, если катетер удален, получен положительный ответ на антимикробную терапию в течение 72 часов и если КАИК не осложнена инфекцией глубоких тканей [308]. Тем не менее, последние исследования показывают, что для лечения КАИК, вызванной золотистым стафилококком у пациентов с раком (включая пациентов с нейтропенией), может потребоваться более 2 недель антибактериальной терапии из-за повышенного количества осложнений, связанных с более короткими курсами [329]. КАИК, осложненная диссеминированной или глубокой инфекцией, требует 4–6 недель антимикробной терапии [308]. Трансторакальная эхокардиография может быть единственным методом оценки клапанов, потому что применение чреспищеводной эхокардиографии может быть ограничено одновременным наличием нейтропении и тромбоцитопении. Рекомендована тщательная обработка рук, создание стерильного барьера и обработка кожи антисептиком хлоргексидином при каждой катетеризации центральной вены и использование катетеров с антибактериальным покрытием, поскольку доказана эффективность данных методов. Подробные рекомендации по уходу за центральным венозным катетером даны в документах Американского общества инфекционных болезней [308].
Поделиться с друзьями: