Практические рекомендации Американского общества инфекционных болезней по применению антибактериальной терапии у пациентов онкологического профиля с наличием нейтропении:

пересмотр 2010 года

Рекомендации Американского общества инфекционных болезней (АОИБ) по ведению пациентов с лихорадкой и нейтропенией впервые были опубликованы в 1997 году и пересмотрены в 2002 году. В данном документе представлены расширенные и дополненные рекомендации 2010 года по применению антибактериальной терапии у пациентов онкологического профиля с химиоиндуцированной лихорадкой и нейтропенией.
Данные рекомендации основаны на новых достижениях антимикробной терапии, результатах клинических исследований, широком клиническом опыте. В предыдущих рекомендациях 2002 года четко изложены подходы к терапии и определены группы пациентов, для которых профилактика бактериальных, вирусных и грибковых инфекций наиболее эффективна. Сортировка пациентов в зависимости от ведущих симптомов, типа онкологического процесса, терапии и сопутствующих заболеваний на группы высокого и низкого риска является основой терапевтического алгоритма. Перед началом терапии обязательным является определение риска. Кроме того, своевременная диагностика грибковой инвазии привела к поиску оптимальной противогрибковой терапии. На сегодняшний день алгоритмы разрабатываются.
Без изменений остались показания к эмпирической антибиотикотерапии. Всем пациентам с лихорадкой и нейтропенией незамедлительно должен быть назначен антибиотик широкого спектра действия, эффективный в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Следует заметить, что все члены согласительной комиссии практикуют в лечебных учреждениях США и Канады, потому данные рекомендации применимы в основном в клиниках Северной Америки. Такие причины, как недоступность антибиотиков, отличия патогенных микроорганизмов и экономические проблемы, могут ограничивать применение данных рекомендаций в других регионах. В любом случае, клиническая настороженность и безотлагательное лечение остаются универсальной тактикой ведения пациентов с нейтропенией, лихорадкой и/или инфекцией.

 

Резюме
Лихорадка, сопровождающая химиоиндуцированную нейтропению, может быть единственным признаком наличия тяжелой инфекции, так как другие симптомы воспаления обычно мало выражены или стерты. Врач должен быть хорошо осведомлен о риске инфекции, методах ее диагностики и антимикробной терапии при ведении пациентов с лихорадкой и нейтропенией. По мере накопления клинического опыта за последние 40 лет алгоритмы терапии лихорадки и нейтропении, включая профилактику инфекции и ее диагностику, неоднократно поддавались коррекции. Руководство по ведению пациентов с лихорадкой и нейтропенией Американского общества инфекционных болезней объединяет все накопленные алгоритмы терапии. Ниже изложены усовершенствованные рекомендации 2010 года. В тексте детально описаны материалы, методы и клинические выводы, на основе которых составлены рекомендации.

 

Практические рекомендации по оценке состояния и лечению больных с лихорадкой и нейтропенией

 

І. Определение риска инфекции и критерии выделения пациентов высокого и низкого риска
1. При наличии лихорадки следует немедленно определить риск инфекционных осложнений (А-ІІ). В зависимости от полученных данных принимается решение о пути введения антибиотика (перорально или внутривенно), месте лечения (стационарно или амбулаторно) и продолжительности терапии (А-ІІ).
2. Большинство экспертов к пациентам с высоким риском относят больных с ожидаемой длительной (более 7 дней) и тяжелой (абсолютное число нейтрофилов после цитотоксической терапии менее 100 клеток/мм3) нейтропенией и/или с серьезными сопутствующими симптомами, такими как артериальная гипотензия, пневмония, впервые выявленный абдоминальный болевой синдром, неврологическая патология. Пациенты этой группы должны быть госпитализированы для проведения эмпирической терапии (A-II).
3. Пациентам низкого риска с предполагаемым коротким периодом нейтропении (менее 7 дней) и без сопутствующей патологии показана пероральная эмпирическая антибиотикотерапия (A-II).
4. Для определения риска также может быть использована балльная система оценки Международной ассоциации поддерживающей терапии рака (MASCC) (B-I).
4.1. К группе высокого риска относятся пациенты, которые имеют менее 21 балла по шкале MASCC (В-І). Эти пациенты должны быть госпитализированы для проведения эмпирической антибактериальной терапии, если они не были госпитализированы ранее (В-І).
4.2. К пациентам низкого риска относятся больные с количеством баллов по шкале MASCC более 21 (В-І). Пациентам, тщательно отобранным в эту группу, эмпирическая антибиотикотерапия может проводится в амбулаторных условиях и/или перорально.

 

II. Специфические исследования, которые должны быть проведены при первичном осмотре
5. К обязательным лабораторным исследованиям относятся общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы, подсчет количества тромбоцитов, определение уровней креатинина, азота мочевины, печеночных трансаминаз, общего билирубина и концентрации электролитов в плазме крови (A-III).
6. Рекомендовано одновременное взятие крови для бактериологического исследования из каждого участка просвета центрального катетера, если таковой имеется (минимум два посева), и один посев из периферического катетера. В случае отсутствия центрального катетера забор крови следует выполнить путем венепункции двух периферических вен (A-III). Объем крови, необходимый для бактериологического исследования, у пациентов с массой тела менее 40 кг составляет не более 1% объема циркулирующей крови (ОЦК) (приблизительно 70 мл/кг) (C-III).
7. При наличии показаний необходимо выполнение бактериологических посевов материала из всех предполагаемых очагов инфекции (A-III).
8. При наличии симптомов патологии дыхательной системы рекомендовано проведение рентгенографического исследования.

 

ІІІ. Рекомендации по назначению эмпирической антибактериальной терапии пациентам с нейтропенией и лихорадкой.
Определение необходимости госпитализации

 

Общие положения
9. Пациенты высокого риска нуждаются в госпитализации для проведения внутривенной антибактериальной терапии. Рекомендовано назначение b-лактамных антибиотиков с антисинегнойной активностью, например, цефепим, карбапенемы (меропенем или имипенем-целастин) или пиперацилин-тазобактам в виде монотерапии (A-I). Другие антибиотики (аминогликозиды, фторхинолоны и/или ванкомицин) могут быть добавлены к начальной терапии для купирования осложнений (например, гипотензия и пневмония) и в случае ожидаемой или доказанной резистентности микроорганизмов.
10. Ванкомицин (либо другие препараты, активные в отношении аэробных грамположительных кокков) не рекомендован в качестве стартовой терапии лихорадки и нейтропении (A-I). Назначение этих препаратов строго ограничено показаниями, такими как предполагаемая катетер-ассоциированная инфекция, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония и гемодинамическая нестабильность.
11. Нестабильное состояние пациента и результаты бактериологических исследований с выделением специфических культур бактерий могут свидетельствовать о наличии антибиотикорезистентной микрофлоры. В этом случае необходима коррекция стартовой антибиотикотерапии (B-III). К микроорганизмам с ожидаемой антибиотикорезистентностью относятся метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), ванкомицин-резистентный энтерококк (VRE), грамнегативные микроорганизмы, продуцирующие b-лактамазы широкого спектра (ESBL) и карбепенемазы, в том числе Klebsiella Pneumoniae. К факторам риска относятся наличие в анамнезе перенесенной инфекции, хроническое носительство и пребывание в стационаре с высоким уровнем эндемичности.
11.1. MRSA: необходимо дополнить терапию ванкомицином, линезолидом или даптомицином (B-III).
11.2. VRE: необходимо дополнить терапию линезолидом или даптомицином (B-III).
11.3. Микроорганизмы, продуцирующие b-лактамазы: необходимо раннее назначение карбапенемов (B-III).
11.4. Kl. Pneumoniae: необходимо раннее назначение полимиксина-колистина или тигециклина (C-III).
12. Большинство пациентов, склонных к аллергии на пенициллины, хорошо переносят антибиотики цефалоспоринового ряда. При наличии в анамнезе эпизодов гиперчувствительности немедленного типа (таких как кропивница и бронхоспазм) следует избегать назначения b-лактамов и карбапенемов, предпочтение отдается комбинациям ципрофлоксацина и клиндамицина или азтреонама и ванкомицина (A-II).
13. Пациентов с афибрильным течением нейтропении, у которых выявлены новые симптомы, свидетельствующие о наличии инфекции, следует относить к группе высокого риска (B-III).
14. Пациентам, отнесенным к группе низкого риска, стартовую антибиотикотерапию следует проводить стационарно, возможные пути введения — пероральный или внутривенный. Амбулаторно могут лечиться пациенты, состояние которых соответствует определенным клиническим критериям.
14.1. Комбинация ципрофлоксацина и амоксициллина/клавуланата рекомендована для стартовой пероральной терапии (А-І). Такие схемы, как левофлоксацин или ципрофлоксацин в виде монотерапии или комбинация ципрофлоксацина и кландамицина, менее изучены, хотя тоже применимы (В-ІІІ).
14.2. Пациентам, получающим фторхинолоны с целью профилактики, не следует назначать фторхинолоны в качестве стартовой терапии (A-III).
14.3. При наличии симптомов прогрессирования инфекционного процесса или при персистирующей лихорадке необходимо продление пребывания в стационаре или повторная госпитализация (A-III).

 

IV Когда следует корректировать антибиотикотерапию при лечении лихорадки и нейтропении?
15. Стартовая антибиотикотерапия корригируется на основании данных клинических и микробиологических анализов (A-II).
16. Необъяснимая персистирующая лихорадка у пациента, состояние которого по остальным показателям стабильно, редко требует коррекции стартовой антибиотикотерапии. При выявлении возбудителя антибиотикотерапия должна быть скорректирована соответствующим образом (A-I).
17. Для лечения клинически или микробиологически подтвержденных инфекций следует выбирать антибиотики узкого спектра действия с учетом вида микроорганизмов и их чувствительности (A-I).
18. При назначении в качестве стартовой терапии грамположительной инфекции ванкомицина или другого антибиотика он может быть отменен через двое суток, если отсутствуют доказательства наличия грамположительной микрофлоры (A-II).
19. Пациентам, у которых сохраняются симптомы гемодинамической нестабильности, следует расширить стартовую антибиотикотерапию путем назначения антибактериальных препаратов, эффективных в отношении резистентной грамположительной, грамотрицательной, анаэробной флоры и грибов (A-III).
20. У пациентов из группы низкого риска антибиотикотерапия, начатая в стационаре, может быть упрощена, если состояние их клинически стабильно (A-I).
20.1. Изменение внутривенного пути введения антибиотика на пероральный возможно, если состояние пациента стабильное и абсорбция в пищеварительном канале достаточная.
20.2. Госпитализированные пациенты, которые соответствуют критериям группы низкого риска, могут быть переведены на амбулаторное лечение с пероральным или внутривенным введением антибиотиков при условии, что сохраняется адекватный контроль их состояния (B-III). В случае персистенции лихорадки или повторного ее появления в течение 48 часов при амбулаторном лечении рекомендованы повторная госпитализация и проведение терапии, соответствующей группе высокого риска(A-III).
21. Эмпирическая противогрибковая терапия рекомендована пациентам высокого риска, у которых лихорадка сохраняется на протяжении 4–7 дней, при условии назначения им антибиотиков широкого спектра действия и отсутствии выделения возбудителя.

 

V. Продолжительность антибиотикотерапии
22. У пациентов с клинически и микробиологически доказанной инфекцией продолжительность антибиотикотерапии определяется видом микроорганизма и локализацией инфекционного процесса; антибиотикотерапию следует продолжать в течение всего периода нейтропении, пока общее число нейтрофилов не достигнет 500 кл/мм3, при необходимости — дольше (B-III).
23. У пациентов с лихорадкой без явных причин стартовую терапию следует продолжать до появления четких признаков восстановления костного мозга. Стандартным критерием является увеличение числа нейтрофилов более 500 клеток/мм3 (B-II).
24. Если по окончании курса антибиотикотерапии симптомы документированной инфекции разрешились, но сохраняется нейтропения, пациенты могут принимать пероральные фторхинолоны в качестве профилактики до полного восстановления костного мозга.

 

VI. Когда и какими препаратами следует проводить антибиотикопрофилактику?
25. Антибиотикопрофилактику следует проводить у пациентов с ожидаемым длительным периодом тяжелой нейтропении (общее число нейтрофилов <100 клеток/мм3 более 7 дней) (B-I). Левофлоксацин и ципрофлоксацин являются препаратами выбора, хотя левофлоксацин предпочтительнее для лечения стоматита, вызванного инвазией Str. viridians. Рекомендовано регулярное определение чувствительности грамотрицательной микрофлоры к фторхинолонам (A-II).
26. Не рекомендовано назначение антибиотика, активного в отношении грамположительной микрофлоры, в дополнение к терапии фторхинолонами (A-I).
27. Рутинная антибиотикопрофилактика не рекомендована пациентам группы низкого риска с ожидаемым периодом нейтропении менее 7 дней (A-III).

 

VII. Эмпирическая противогрибковая терапия.
Какие препараты использовать?

 

Группа высокого риска
28. Эмпирическая противогрибковая терапия и проведение диагностики грибковой инфекции показаны пациентам с персистирующей или повторной резистентной лихорадкой, длительностью более 4–7 дней и ожидаемым периодом нейтропении более 7 дней (A-I). Недостаточно данных, чтобы рекомендовать назначение специфического противогрибкового препарата пациентам, которые уже получают профилактическую противогрибковую терапию. Следует решить вопрос о замене препарата другим, с внутривенным путем введения.
29. Интенсивная противогрибковая терапия приемлема в качестве альтернативы эмпирической противогрибковой терапии в подгруппе больных высокого риска. Пациенты, у которых сохраняется лихорадка по истечении 4–7 дней приема антибиотиков широкого спектра действия, в случаях клинически стабильного состояния, отсутствия клинических и томографических признаков наличия грибковой инфекции в синусах и органах грудной клетки, при негативных результатах серологического исследования на выявление грибковой инфекции могут прекратить прием противогрибковых препаратов (B-IІ). Противогрибковая терапия должна быть назначена, если определяется, по крайней мере, один из вышеперечисленных показателей возможной грибковой инвазии.
Группа низкого риска
30. У пациентов низкого риска вероятность грибковой инвазии невысокая, поэтому им не рекомендовано рутинное назначение противогрибковой терапии.

 

VIII. Когда и какие препараты следует назначать с целью профилактики грибковой инвазии?

 

Группа высокого риска
31. Профилактика инфекции Candida рекомендована в группе пациентов со значительным риском инвазии, которые получают интенсивную терапию по поводу острой лейкемии с целью индукции ремиссии или полного выздоровления (A-I). Приемлемо назначение флуконазола, итраконазола, вориконазола, посаконазола, микафунгина и капсофунгина.
32. Вопрос о профилактике инфекции Aspergillus посаконазолом должен быть рассмотрен у пациентов старше 13 лет, которые проходят курс интенсивной химиотерапии острой миелоидной лейкемии или миелодиспластического синдрома и риск возникновения аспергиллеза у которых расценивается как высокий (B-I).
33. Профилактика аспергиллезной инфекции у пациентов после пробного приживления костного мозга оказалась неэффективной. Однако назначение противогрибкового препарата с умеренной активностью рекомендовано пациентам с предшествующей инвазией Aspergillus (A-III), с ожидаемым периодом нейтропении более двух недель (C-III) или с длительным периодом нейтропении непосредственно перед трансплантацией костного мозга (C-III).
Группа низкого риска
34. Противогрибковая профилактика не рекомендована у пациентов с ожидаемым периодом нейтропении менее 7 дней (A-III).

 

IX. Роль профилактики вирусной инфекции.
При каких инфекциях требуется противовирусная терапия?
35. Пациенты с серопозитивностью к вирусу простого герпеса (ВПГ), которым проводится аллогенная трансплантация костного мозга или индукционная терапия лейкемии, должны получать противовирусную профилактику ацикловиром (A-I).
36. Противовирусная терапия инфекции ВПГ или вируса варицелла-зостер (ВВЗ) показана только в случае клинически или лабораторно доказанного активного вирусного процесса (C-III).
37. Диагностика респираторной вирусной инфекции (включая вирус гриппа, парагриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус и метапневмовирус человека) и рентгенографическое исследование органов грудной клетки показаны пациентам с симптомами заболевания верхних дыхательных путей (например, ринит) и/или кашлем (B-III).
38. Ежегодная противогриппозная вакцинация инактивированной вакциной показана всем пациентам, которым проводилась противораковая терапия (A-II).
Оптимальное время для вакцинации не определено, но наилучший серологический ответ наблюдается при ее выполнении между циклами химиотерапии (более 7 дней после последнего курса) или более чем за 2 недели до начала химиотерапии (B-III).
39. Для лечения гриппа следует использовать ингибиторы нейраминидазы, если данный штамм восприимчив (A-II). В случае вспышки гриппа или контакта с больными пациенты с нейтропенией при наличии симптомов гриппа должны получать эмпирическую терапию (C-III).
40. Рутинная терапия респираторно-синцитиальной инфекции (РСИ) у пациентов с нейтропенией и заболеваниями верхних дыхательных путей не показана (B-III).

 

Х. Роль гемопоэтического фактора роста или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в терапии лихорадки и нейтропении
41. Профилактическое использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или гемопоэтического фактора роста (ГФР) рассматривается у пациентов, у которых ожидаемый риск развития лихорадки и нейтропении составляет более 20% (A-II).
42. В целом, Г-КСФ не рекомендован для лечения лихорадки и нейтропении (B-II).

 

ХI. Диагностика и лечение катетер-индуцированных инфекций у пациентов с нейтропенией
43. Различие во времени между получением положительного результата роста культуры крови из центрального катетера и культуры крови из периферической вены более 2 часов указывает на катетер-ассоциированную инфекцию кровотока (КАИК) (A-II).
44. При КАИК, обусловленной S. aureus, P. aeruginosa, грибами или микобактериями, рекомендовано удаление катетера в дополнение к антибиотикотерапии в течение 14 дней (A-II). Удаление катетера показано при наличии воспаления в месте его введения (тунелит) или порта, при септическом тромбозе, эндокардите, сепсисе с гомодинамической нестабильностью или персистирующей бактериемии, несмотря на адекватную терапию в течение более 72 часов (A-II).
45. При КАИК, вызванной коагулазонегативным Staphylococcus (CNS), попытка сохранения катетера возможна только при условии назначения системной антибиотикотерапии (B-III).
46. Продленная терапия (4–6 недель) рекомендована при наличии осложнений КАИК, таких как инфекция глубоких тканей, эндокардит, септический тромбоз (A-II), персистирующая бактериемия или фунгемия, через 72 часа после удаления катетера у пациентов, получавших адекватную антибиотикотерапию (A-II для S. aureus, C-III для других микроорганизмов).
47. Рекомендованы тщательная обработка рук, создание стерильного барьера и обработка кожи антисептиком хлоргексидином при каждой катетеризации центральной вены (A-I).

 

ХII. Требования к среде пребывания пациентов с нейтропенией и лихорадкой
48. Гигиена рук — наиболее эффективный метод предотвращения распространения инфекции в стационаре (A-II).
49. В отношении всех пациентов следует использовать стандартные принципы предотвращения распространения инфекции. Пациенты с явными признаками инфекции должны быть изолированы (A-III).
50. Реципиентов костного мозга следует размещать в индивидуальных палатах (B-III). Реципиентов аллогенного костного мозга следует размещать в палатах со скоростью воздухообмена >12 в час и HEPA-фильтрацией (A-III).
51. В палатах запрещено держать растения в вазонах, свежие или высушенные цветы (B-III).
52. Следует поощрять медицинский персонал за своевременное сообщение о своих заболеваниях.

 

Введение
В данном руководстве описаны принципы ведения онкологических пациентов с нейтропенией и лихорадкой. Особое внимание уделяется антимикробной терапии. Данный документ представляет собой пересмотр рекомендаций Американского общества инфекционных болезней 2002 года [1].

 

Лихорадка: этиология и эпидемиология
При наличии химиоиндуцированной нейтропении часто наблюдается лихорадка: у 10–50% пациентов с солидными опухолями и у более 80% пациентов с гематологическими опухолями развивается лихорадка во время первого цикла химиотерапии [2]. У большинства пациентов не доказано наличие инфекции. Клинически доказанная инфекция встречается в 20–30% случаев фебрильной лихорадки; местами первичной локализации инфекции наиболее часто являются пищеварительный тракт, легкие и кожа. Бактериемия наблюдается у 10–25% пациентов, наиболее часто — у больных с длительной и тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов <100 клеток/мм3) [3–5].
В последние 40 лет наблюдались существенные различия в эпидемиологическом спектре образцов крови, взятых у пациентов с нейтропенией и лихорадкой. В ранний период развития цитотоксической терапии, в 1960–1970 годах, преобладали грамотрицательные возбудители. В 1980–1990 годах грамположительные возбудители стали более типичной флорой (табл. 1) [6–7]. Это обусловлено частым использованием постоянных пластиковых венозных катетеров, которые способствуют колонизации грамположительной флоры с кожи во время пункции [1, 6]. В настоящее время в большинстве центров наиболее частой находкой является коагулазонегативный стафилококк; энтеробактерии (например, штаммы Enterobacter, Escherichia coli и штаммы Klebsiella) и неферментирующий грамотрицательные палочки (например, Pseudomonas aeruginosa, штаммы Stenotrophomonas) встречаются реже.

 

 

Возрастает роль антибиотикорезистентных штаммов грамотрицательных бактерий в этиологии инфекционных процессов у пациентов с нейтропенией и лихорадкой [5, 8–9]. В некоторых центрах грамотрицательные возбудители играют ведущую роль в инфекционных осложнениях у пациентов с нейтропенией [5, 8–10]. Среди штаммов Klebsiella и E. coli часто встречаются микроорганизмы, продуцирующие b-лактамазы. Это обусловливает их широкую резистентность к b-лактамным антибиотикам [11, 12]. Возбудители, продуцирующие b-лактамазы, часто оказываются чувствительными только к карбапенемам, таким как имипенем или меропенем. Некоторые штаммы Klebsiella и P. Aeruginosa, продуцирующие карбепенемазу, оказались резистентными к карбапенемам [13]. Для распознавания этих резистентных штаммов необходима тщательная интерпретация индивидуальной антибиотикограммы [5–7].
Более того, резистентные к антибиотикотерапии грамположительные возбудители, такие как MRSA и VRE, становятся все более распространенными и составляют большую часть случаев выявления резистентной микрофлоры в некоторых центрах, 20% и чуть более 50% эпизодов выявления соответственно [14, 15]. Пенициллин-резистентные штаммы S. Pneumoniae и Str. Viridans могут вызывать серьезные инфекции в более редких случаях [16]. В таблице 1 представлены основные возбудители, которые являются причиной бактериемии у пациентов с нейтропенией.
Грибы редко являются первичной причиной лихорадки на ранних стадиях нейтропении. Обычно наблюдается присоединение грибковой инфекции спустя неделю длительной нейтропении и эмпирической антибиотикотерапии. Дрожжи, прежде всего Candida, вызывают поверхностный инфекционный процесс на слизистой оболочке (например, молочница); вследствие нарушения слизистого барьера химиоиндуцированным мукозитом Candida может проникать в общий кровоток [5]. Кандидоз глубоких тканей в виде гепатолиенального синдрома, эзофагита или эндокардита встречается редко. Aspergillus могут вызвать угрожающий жизни инфекционный процесс в синусах и легких в случае продолжительности нейтропении более 2 недель.
У большинства пациентов с лихорадкой на фоне нейтропении не удается установить очаг инфекции и выделить культуру микроорганизмов. Несмотря на это, комитет рекомендует незамедлительно (в течение 2 часов) начинать эмпирическую антибиотикотерапию у пациентов с лихорадкой и нейтропенией, так как для данной группы больных характерно быстрое прогрессирование инфекционного процесса. У пациентов с фебрильной нейтропенией лучший исход ожидается при незамедлительном начале терапии, описанной в данном документе [17].

 

Определения
В данном документе даны общие определения лихорадки и нейтропении, которые следует использовать для отбора пациентов, которым следует назначить эмпирическую атибиотикотерпаию. Хотя данные определения не являются единственно верными. Поскольку существуют клинические различия у пациентов с нейтропенией, возможны некоторые отклонения от данных определений. При назначении антибактериальной терапии следует опираться на клиническое мышление.

 

Лихорадка
Под лихорадкой подразумевается однократно зарегистрированная (при измерении в ротовой полости) температура тела ≥38,3°C или температура тела ≥38,0°C, сохраняющаяся в течение 1 часа и более.
Аксилярная термометрия не используется, поскольку она не точно отражает температуру ядра организма. Также избегают ректальной термометрии, поскольку это может привести к колонизации кишечной микрофлоры с прилегающих слизистой оболочки и мягких тканей.

 

Нейтропения
Нейтропения определяется как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) в крови менее 0,5×109/л (<500 нейтрофилов в 1 мм3) или ожидаемое снижения ниже 0,5×109/л в последующие 48 часов.
Термин «профузная» применим к нейтропении с АЧН менее 100/мм3; для подтверждения требуется подсчет количества нейтрофилов в мазке. Состояние, при котором нарушена способность нейтрофилов к фагоцитозу и борьбе с патогенными микроорганизмами, называется «функциональная нейтропения». Пациенты с функциональной нейтропенией также подвергаются высокому риску развития инфекционного процесса, несмотря на нормальное число нейтрофилов.
Первоочередная цель практического руководства — помочь практикующим врачам в принятии решения о необходимом объеме медицинской помощи пациентам с нейтропенией и наличием симптомов потенциально тяжелых инфекций [18]. Рекомендации основаны на проверенном опыте, полученном в ходе клинических испытаний по изучению терапевтических подходов в лечении рака; изменения, внесенные в рекомендации, основаны на рецензируемых обзорах последних научных публикаций. Если доказательных данных недостаточно, рекомендации составляются согласительным комитетом на основе личного клинического опыта. Каждый член комиссии обладает обширным опытом лечения пациентов с нейтропенией. Например, согласительная комиссия рекомендует назначать эмпирическую антибиотикотерапию всем пациентам с нейтропенией без лихорадки, у которых присутствуют вновь выявленные симптомы инфекции. При лихорадке и нейтропении не существует универсальных для всех пациентов рекомендаций относительно специфических препаратов и продолжительности лечения. Хотя данные рекомендации описывают большинство клинических случаев, в некоторых ситуациях необходима коррекция терапии, исходя из обстоятельств и эпидемиологической ситуации. Согласительная комиссия рекомендует в большинстве случаев привлекать специалиста по инфекционным болезням, компетентного в отношении иммунокомпроментированных пациентов. Для гарантии адекватного и целесообразного назначения антибиотиков отделения, где проходят рутинное лечение пациенты онкологического профиля, должны быть обеспечены программой антибактериального контроля. Основное отличие данного руководства заключается в структурированном описании степени риска инфекционных осложнений, которые могут возникнуть у пациентов с нейтропенией и лихорадкой. Разделение пациентов на группы высокого и низкого риска в фебрильный период нейтропении определяет тактику терапии: оценка состояния пациента, место проведения антибактериальной терапии, профилактические назначения.
В руководстве также уделяется внимание предотвращению инфекции. В основе рекомендаций по профилактике бактериальной, вирусной и грибковой инфекции лежит интерпретация согласительной комиссией результатов клинических исследований. По мере появления новых препаратов и способов их введения меняются и подходы к профилактике. Однако, несмотря на нововведения, основной подход остается неизменным: необходим баланс в терапии, при котором назначенная доза антибиотика должна быть достаточной для эффективной профилактики инфекции и не быть чрезмерной, чтобы не вызвать развитие резистентности микроорганизмов.
Также в руководстве есть разделы, в которых описан уход за установленными центральными венозными катетерами и даны рекомендации относительно условий пребывания пациентов с нейтропенией.
В руководстве описаны следующие разделы.
І. Определение риска инфекции и критерии выделения пациентов высокого и низкого риска.
II. Специфические исследования, которые должны быть проведены при первичном осмотре.
ІІІ. Рекомендации по назначению эмпирической антибактериальной терапии пациентам с нейтропенией и лихорадкой. Определение необходимости госпитализации.
IV. Когда следует корректировать антибиотикотерапию при лечении лихорадки и нейтропении?
V. Продолжительность антибиотикотерапии.
VI. Когда и какими препаратами следует проводить антибиотикопрофилактику?
VII. Эмпирическая противогрибковая терапия. Какие препараты использовать?
VIII. Когда и какие препараты следует назначить с целью профилактики грибковой инвазии?
IX. Роль профилактики вирусной инфекции. При каких инфекциях требуется противовирусная терапия?
Х. Роль гемопоэтического фактора роста (ГФР или Г-КСФ) в терапии лихорадки и нейтропении.
ХI. Диагностика и лечение катетер-индуцированных инфекций у пациентов с нейтропенией.
ХII. Требования к среде пребывания пациентов с нейтропенией и лихорадкой.

 

Новая методология

 

Состав комиссии
Комитет по созданию данного практического руководства Американского общества инфекционных болезней состоит из действительных членов общества и внештатных специалистов по ведению больных с нейтропенией и лихорадкой. В комитет входят специалисты по инфекционным болезням, онкологии, трансплантации костного мозга во взрослой и детской практике. Члены комиссии являются авторами данного документа.

 

Материалы и методы
При оценке степени достоверности данных по ведению пациентов с нейтропенией и лихорадкой и принятии рекомендаций члены комиссии использовали таблицу уровней и степеней доказательности (табл. 2) [19].

 

 

Обзор литературы и анализ
Для издания рекомендаций 2010 года комиссия завершила анализ данных, опубликованных начиная с 2002 года. Для этого использовался компьютерный поиск информации в базе данных PUBMED. Поиск проводился среди англоязычных публикаций за период с 2002 года по июль 2009 года, которые соответствовали сочетанию ключевых слов «антибиотики», «лихорадка» и «нейтропения». Данные, опубликованные после июля 2009 года, также учитывались при подготовке последней версии документа. Поиск ограничивался исследованиями с участием людей и дизайном в формате клинических испытаний, мета-анализа, практических руководств.

 

Конфликт интересов
Все члены комиссии следовали политике АОИБ относительно конфликта интересов, которая предполагает полное разглашение финансовой или какой-либо другой заинтересованности, которая может расцениваться как фактический, возможный или очевидный конфликт. Члены комиссии, завершив раздел данного документа о конфликте интересов, попытались установить, какие компании могут пострадать в результате публикации данного документа. У компаний была запрошена информация о сферах занятости, консультировании, владении акциями, гонорарах, финансировании научных исследований, экспертных заключениях и членстве в консультативных комитетах. Комиссия в каждом конкретном случае решала вопрос о возможном ущемлении личности в результате конфликта интересов. Конфликты интересов не были выявлены.

 

Доказательное соглашение
Комиссия провела более 10 встреч методом телеконференций (включая контакты между подгруппами) и однократную встречу лично чтобы закончить работу над рекомендациями. Задачами телеконференций было обсуждение отдельных вопросов, распространение письменных заданий и завершение рекомендаций. Все члены группы участвовали в подготовке и рассмотрении проекта рекомендаций. Были учтены мнения внешних экспертов. Перед распространением рекомендации рассмотрены и утверждены комитетом стандартов и практических рекомендаций АОИБ и Советом директоров.

 

Проверка данных
Ежегодно согласительная комиссия, советник по связям и председатель комиссии по стандартам и руководствам будут определять необходимость коррекции рекомендаций на основании мониторинга свежих публикаций. В случае необходимости комиссия соберется в полном составе для обсуждения возможных изменений. При возможности комиссия будет рекомендовать документ к полному пересмотру комитетом стандартов и руководств АОИБ и Советом директоров.

 

Практические рекомендации по оценке состояния и лечению больных с лихорадкой и нейтропенией

 

І. Определение риска инфекции и критерии выделения пациентов высокого и низкого риска
1. При наличии лихорадки следует немедленно определить риск инфекционных осложнений (А-ІІ). В зависимости от полученных данных принимается решение о пути введения антибиотика (перорально или внутривенно), месте лечения (стационарно или амбулаторно) и продолжительности терапии (А-ІІ).
2. Большинство экспертов к пациентам с высоким риском относят больных с ожидаемой длительной (более 7 дней) и тяжелой (абсолютное число нейтрофилов менее 100 клеток/мм3 после цитотоксической терапии) нейтропенией и/или с серьезными сопутствующими симптомами, такими как артериальная гипотензия, пневмония, впервые выявленный абдоминальный болевой синдром, неврологическая патология. Пациенты этой группы должны быть госпитализированы для проведения эмпирической терапии (A-II).
3. Пациентам низкого риска с предполагаемым коротким периодом нейтропении (менее 7 дней) и без сопутствующей патологии показана пероральная эмпирическая антибиотикотерапия (A-II).
4. Для определения риска также может быть использована балльная система оценки Международной ассоциации поддерживающей терапии рака (MASCC) (B-I).
4.1. К группе высокого риска относятся пациенты, которые имеют менее 21 балла по шкале MASCC (В-І). Эти пациенты должны быть госпитализированы для проведения эмпирической антибактериальной терапии, если они не были госпитализированы ранее (В-І).
4.2. К пациентам низкого риска относятся больные с количеством баллов по шкале MASCC более 21 (В-І). Пациентам, тщательно отобранным в эту группу, эмпирическая антибиотикотерапия может проводиться в амбулаторных условиях и/или перорально.

 

Доказательный опыт
Определение риска
У пациентов с лихорадкой и нейтропенией возможны различные клинические исходы. Большинство из них получают антибиотики широкого спектра и переносят заболевание без тяжелых осложнений. У меньшей части пациентов развиваются тяжелые инфекции или прочие угрожающие жизни осложнения.
С целью определения критериев разделения пациентов на группы высокого и низкого риска развития инфекционных осложнений проводились многочисленные исследования. Кроме того, в клинический анализ включались данные постоянно расширяющегося клинического опыта. Как утверждалось ранее, термин «группа высокого риска» применим к пациентам, которые, по мнению экспертов, имеют высокий риск присоединения тяжелой инфекции. Как правило, такие пациенты имеют устойчивую, тяжелую нейтропению с ожидаемой продолжительностью более одной недели, нестабильное состояние (например, эпизоды неконтролируемой боли, измененное психическое состояние или гипотензия) или страдают серьезными сопутствующими заболеваниями, такими как неконтролируемый рак, хроническое обструктивное заболевание легких, у них бывает ухудшение функционального состояния или преклонный возраст. Критериями выделения пациентов высокого риска также могут быть тип рака (например, острая лейкемия) или объем перенесенной химиотерапии (индукционная доза при острой лейкемии или терапия при трансплантации костного мозга). Кроме того, определение пациентов, у которых антибиотикопрофилактика наиболее эффективна (раздел VI), проводится на основании критериев высокого риска. Критерии формируются на основании клинических исследований [20–41]. Большинство клиницистов, в том числе члены комиссии, выделяют группу «высокого риска» среди больных с лихорадкой и нейтропенией. В группу низкого риска входят пациенты, у которых ожидаемая продолжительность нейтропении — менее 7 дней, отсутствуют сопутствующие заболевания и клиническое состояние стабильно.
В дополнение к клиническому определению MASCC разработала схему определения риска и балльную систему оценки состояния больных, с помощью которых достоверно можно установить высокий и низкий риск развития серьезных осложнений и смерти [2, 42–44]. С помощью оценки по шкале MASCC также можно выделить 3 группы: пациенты, которые нуждаются в длительной госпитализации; те больные, которые могут принимать антибиотикотерапию перорально либо внутривенно с однократным введением каждый день, и те, которые могут быть переведены на амбулаторный прием препаратов.
В данных рекомендациях к больным, которые соответствуют группе высокого риска по шкале MASCC, будет применяться определение «пациент высокого риска согласно критериям MASCC». Аналогичный подход — и к больным группы низкого риска.
Балльная система MASCC представляет суммарное значение взвешенных рисков, к которым относится возраст, данные анамнеза, амбулаторный или госпитальный статус, наличие острых состояний, сопутствующих заболеваний, тяжесть фебрильной лихорадки, которая определяется общим состоянием пациента. Пациенты низкого риска имеют по шкале MASCC более 21 бала (табл. 3). Основной недостаток системы MASCC — это неопределенность критерия «тяжесть фебрильной нейтропении» и симптомов, ассоциированных с ней. Возможно, этот критерий подразумевает впечатление «насколько больным» кажется пациент при осмотре. Поэтому без стандартизированного определения «тяжести» заболевания шкала MASCC не может быть универсальной [45]. При практической проверке шкалы MASCC тяжелые осложнения в период нейтропении были выявлены у 5% из 441 пациента с фебрильной нейтропенией из группы низкого риска [42]. В группе пациентов низкого риска с наличием осложнений 189 (43%) больным была назначена пероральная терапия, а у 79 (18%) пациентов для выписки из клиники и перевода на амбулаторное лечение были проанализированы дополнительные критерии, такие как клиническое состояние или его динамика, домашние условия и психологический статус. До этого пациенты находились под наблюдением в клинике минимум 24 часа. Только 3 пациентам потребовалась повторная госпитализация по причине лихорадки либо иной. Среди пациентов, которые были тщательно отобраны для амбулаторного лечения, повторные госпитализации не зарегистрированы. Для стратификации риска пациентов с фебрильной нейтропенией согласительный комитет рекомендует использовать данные клинического обследования с учетом критериев, сформулированных на основании анализа доказательных публикаций, либо шкалу оценки MASCC. Стратификация риска проводится с целью определения оптимального режима, места проведения терапии и сроков госпитализации [42–44, 46]. Частные определения высокого и низкого рисков представлены ниже.

 

 

Пациенты высокого риска
Пациенты, соответствующие хотя бы одному из приведенных ниже критериев (критерии сформулированы на основании клинических исследований по определению риска у больных с фебрильной нейтропенией), относятся к группе высокого риска осложнений в период лихорадки и нейтропении.
• Длительная (более 7 дней) и профузная (абсолютное число нейтрофилов <100 клеток/мм3) нейтропения.
• Наличие сопутствующих заболеваний:
- артериальная гипотензия;
- оральный или гастроинтестинальный мукозит, который нарушает глотание или провоцирует диарею;
- дебют изменения неврологического или ментального статуса;
- катетер-ассоциированная и тоннельная инфекция;
- выявленный инфильтрат в легком, гипоксемия или сопутствующее обструктивное заболевание легких.
• Печеночная (повышение уровня аминотрансфераз более чем в 5 раз) или почечная (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) недостаточность.
В соответствии со шкалой MASCC больные с количеством баллов менее 21 относятся к пациентам высокого риска. Пациентов высокого риска следует госпитализировать для проведения внутривенной антибиотикотерапии.
Следует заметить, что в системе MASCC не учитывается продолжительность нейтропении, хотя комиссия считает это важным фактором. При начальном мультифакториальном анализе, на основании которого были созданы критерии MASCC, фактор продолжительности нейтропении не учитывался как значимо влияющий на исход [43]. Несмотря на это, при анализе критериев MASCC на большой группе пациентов в одном из американских центров рака было установлено, что к группе низкого риска в основном относились пациенты с солидными опухолями, которые амбулаторно получают стандартную химиотерапию, с незначительными сопутствующими заболеваниями и ожидаемой продолжительностью нейтропении менее 7–10 дней [41]. Комиссия приняла решение, что на основании совокупного клинического опыта пациентов с ожидаемой продолжительной нейтропенией в результате подготовки к трансплантации костного мозга или приема химиотерапии в индукционной дозе при остром миелоидном лейкозе следует относить к группе высокого риска и госпитализировать до возникновения нейтропении. У пациентов после аутологичной трансплантации костного мозга или консолидирующей терапии лейкемии также возможна продленная нейтропения, но риск возникновения тяжелых инфекций ниже. Если данные пациенты по шкале MASCC соответствуют группе низкого риска, им следует назначить антибиотикотерапию соответственно их объективному состоянию.

 

Пациенты низкого риска
К группе низкого риска относятся пациенты с ожидаемым разрешением нейтропении менее чем за 7 дней, без активных сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией печени и почек. К критериям низкого риска обычно относятся случаи солидных опухолей, но бывают и другие варианты. Каждому пациенту, который не вполне соответствует критериям низкого риска, необходимо назначить терапию как для пациента высокого риска. Пациенты низкого риска имеют количество баллов по шкале MASCC более 21.
Поделиться с друзьями: