Осложнения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, их лечение и профилактика

И.Э. Кушнир, ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
В последние годы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) приобрела характер «эпидемии» в связи с неуклонным ростом заболеваемости и значительным опережением распространенности в сравнении с другими хроническими кислотозависимыми заболеваниями, в частности, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. ГЭРБ характеризуется развитием тяжелых осложнений, приводящих к длительной потере трудоспособности и инвалидизации больных, а также существенно снижающих качество их жизни. Осложнения ГЭРБ наблюдаются в среднем у 20–50% больных [2, 10]. Основным предиктором осложненного течения ГЭРБ является изжога. Длительное раздражающее действие кислого желудочного содержимого слизистой оболочки дистальных отделов пищевода приводит к развитию эрозивного рефлюкс-эзофагита. Частая изжога более 2 раз в неделю, ночная изжога значительно повышает риск развития осложнений рефлюксной болезни. При наличии дневной изжоги более 1 раза в неделю риск развития аденокарциномы повышается в 7 раз, а при наличии ночной изжоги более 1 раза в неделю — в 8,5 раз.
К осложнениям ГЭРБ относятся стриктуры пищевода, язвенные поражения пищевода, кровотечения из эрозий и язв пищевода и пищевод Барретта (ПБ) [10]. Последний является наиболее опасным состоянием, поскольку в десятки раз увеличивает вероятность развития рака пищевода. По данным A.J. Cameron (2002), у больных с пищеводом Барретта частота развития аденокарциномы пищевода в 30–125 раз выше, чем в популяции, что позволяет считать данное заболевание облигатным предраком с высоким (30%) индексом малигнизации (Cossentino M.J., 2003).

Пищевод Барретта
Пищевод Барретта наблюдается в среднем у 3–5% больных с ГЭРБ (Cameron A.J., 1997) Эпидемиологические исследования, проведенные российскими учеными, продемонстрировали, что частота встречаемости данной патологии среди лиц, страдающих рефлюкс-эзофагитами, составляет в среднем от 7 до 12%.
Под пищеводом Барретта подразумевают состояние, при котором вследствие длительно существующего гастроэзофагеального рефлюкса происходит замена плоского неороговевающего эпителия, характерного для слизистой оболочки дистального отдела пищевода, на метаплазированный желудочный или кишечный. По определению ведущих экспертов Американской гастроэнтерологической ассоциации, пищевод Барретта — это «сегмент цилиндрического метапластического эпителия дистального отдела пищевода, имеющего предраковый потенциал. Эпителий кишечного типа в сегменте метаплазии имеет наибольший предраковый потенциал и требует диагностики» [17]
Пищевод Барретта чаще встречается у мужчин европеоидной расы. У лиц африканского происхождения данная патология наблюдается значительно реже. Распространенность увеличивается с возрастом. К факторам риска развития заболевания относится длительный анамнез ГЭРБ, наличие сопутствующей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и ее размеры, курение, употребление алкоголя и ожирение [4]. Так, анамнез ГЭРБ более 5–7 лет в 3 раза повышает риск развития пищевода Барретта и аденокарциномы. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы определяется у 64,4–96% больных с пищеводом Барретта. Причем степень тяжести грыжи коррелирует с уровнем неопластической прогрессии ПБ. При сочетании симптомов рефлюкса и курения риск пищевода Барретта повышается до 51,4 (относительный риск [ОР] 51,4; 95% доверительный интервал [ДИ] 14,1–188). Более высокий риск пищевода Барретта имеют люди с ожирением и симптомами рефлюкса (ОР 34,4; 95% ДИ 6,3–188) по сравнению с наличием только рефлюкса (ОР 9,3; 95% ДИ 1,4–62,2) или только ожирения (ОР 0,7; 95% ДИ 0,2–2,4). Ожирение признано независимым предиктором прогрессирования данного заболевания. Это связано не только с тем, что ожирение абдоминального типа чисто механически увеличивает степень внутрибрюшного и внутрижелудочного давления, но и за счет того, что жировая ткань является активным эндокринным органом, продуцирующим факторы воспалительного ответа [2]. По мере увеличения индекса массы тела прогрессивно увеличивается риск развития аденокарциномы пищевода с 1,52 (95% ДИ 1,147–2,009) у лиц с избыточной массой тела до 2,78 (95% ДИ 1,850–4,164) при морбидном ожирении.
К дополнительным факторам риска развития аденокарциномы относят наличие длинного сегмента кишечной метаплазии в пищеводе (более 8 см), дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс, семейный анамнез и сопутствующие язвы и стриктуры пищевода.
Воздействие соляной кислоты на слизистую оболочку пищевода приводит к развитию воспаления и в дальнейшем — к изъязвлению слизистой оболочки. Процесс репарации слизистой оболочки сопровождается увеличением количества стволовых клеток. В условиях низкого рН <4, сопровождающего рефлюкс, эти клетки могут дифференцироваться в цилиндрический эпителий. Если происходит полная дифференцировка, появляются секретирующие клетки. Такая стадия дифференцировки не угрожает дальнейшей прогрессии в кишечный эпителий. В случае если эта дифференцировка не полная, импульсное воздействие желчных кислот может приводить к тому, что в участках желудочной метаплазии могут появляться клоны кишечной метаплазии.
Согласно современным представлениям патогенетические механизмы развития ПБ с последующей возможной неопластической трансформацией могут быть представлены следующим образом. В ответ на повреждение слизистой оболочки пищевода в результате импульсного воздействия желчи и соляной кислоты развивается клеточный ответ, заключающийся в мутации гена-супрессора опухолевого роста р53, изменении продукции ряда сигнальных молекул (TGF-бета, протеинкиназа С), появлении нестабильности хромосом. Возможны эпимутации, заключающиеся в метилировании ДНК и приводящие к изменению состояния активности генов, контролирующих клеточную пролиферацию. В конечном итоге развивается повреждение ДНК, приводящее к ускорению пролиферации и замедлению апоптоза [3, 5, 6, 14].
Клинические проявления ПБ не специфичны и могут напоминать классические симптомы ГЭРБ с характерной для данного заболевания изжогой, дискомфортом за грудиной после еды и натощак, а также возможным развитием дисфагии. Однако у ряда пациентов с ПБ изжога носит невыраженный характер, а иногда полностью отсутствует, что обусловлено низкой чувствительностью метаплазированного эпителия к действию рефлюктанта. Указание в анамнезе на наличие выраженной клиники пищеводного рефлюкса с последующим развитием мнимого благополучия может указывать на формирование ПБ у больного с рефлюкс-эзофагитом и послужить поводом к незамедлительному обследованию пациента, особенно если этот пациент — мужчина с длительным (более 5 лет) анамнезом ГЭРБ. Пищевод Барретта может развиваться также у пациентов без предшествующего анамнеза ГЭРБ [3, 7, 8].
Рентгенологическое исследование не является основным в диагностике ПБ. К косвенным признакам, позволяющим заподозрить ПБ, является картина выраженного пищеводного рефлюкса в сочетании с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, высокими и протяженными стриктурами пищевода, а также наличием его изъязвления.
Золотым стандартом диагностики ПБ является эндоскопическое исследование с последующим гистологическим исследование биоптатов. Эндоскопическая картина характеризуется наличием очагов гиперемии («языков пламени») на фоне жемчужно белого эпителия пищевода. Стандартом эндоскопической диагностики ПБ остаются созданные в 2005 году Пражские критерии, которые предполагают два главных аспекта — обозначение длины циркулярного сегмента метаплазии (С-критерий) и обозначение длины максимального по протяженности сегмента метаплазии (М-критерий) (G. Tytgat, P. Sharma, 2005), необходимые для составления правильного лечения и определения динамики на фоне проводимого лечения. Для повышения точности эндоскопической диагностики используются методы хромоэндоскопии с окраской слизистой оболочки 2% раствором Люголя, метиленовым синим, индигокармином, а также 1% раствором уксусной кислоты. Метод хромоскопического усиления позволяет с точностью до 80% выделить участки метапластической дегенерации эпителия. Биопсийный материал для последующего гистологического исследования берется из четырех квадрантов по окружности пищевода каждые 2 см, начиная от границы зоны метаплазии, а также из участка выше визуально определяемой границы метаплазии, так как именно там наиболее часто локализируются очаги дисплазии и фокусы аденокарциномы [1, 7].
Диагноз ПБ верифицируется в случае обнаружения специализированного цилиндрического эпителия хотя бы в одном из биоптатов, взятом из любого участка слизистой оболочки грудного отдела пищевода, так как именно на фоне кишечной метаплазии выявляются все случаи тяжелой дисплазии эпителия и аденокарциномы пищевода. К факультативному предраковому состоянию относят неполную (толстокишечную) метаплазию, основу которой составляют бокаловидные клетки [9, 15].
Маркером повышенного риска развития аденокарциномы у пациентов с ПБ является слабая и тяжелая дисплазия эпителия [4, 5]. Морфологическими признаками дисплазии при ПБ являются укрупнение ядер, изменение ядерно-цитоплазматического соотношения, нарастание клеточного и ядерного полиморфизма, митотическая активность.
В последнее время в диагностике и скрининге ПБ все чаще используются современные эндоскопические технологии, позволяющие более точно выявлять участки слизистой оболочки пищевода с различными стадиями неопластической прогрессии и выполнять прицельный забор биопсийного материала для морфологического исследования: эндоскопическое ультразвуковое исследование, оптическая когерентная томография (ОКТ), конфокальная лазерная эндомикроскопия, узкоспектральная эндоскопическая методика (Narrow band imaging). Чувствительность последнего метода в диагностике кишечной метаплазии и дисплазии высокой степени составляет 97% и 100%, специфичность — 87%. Современные оптические эндоскопические методики ОКТ позволяют в реальном масштабе времени выполнять прижизненную «оптическую» биопсию стенки пищевода с визуализацией слоев и прицельной биопсией подозрительных участков слизистой оболочки. Корреляционный анализ данных ОКТ и морфологического исследования позволяет отметить высокую разрешающую способность метода в дифференциальной диагностике ПБ и аденокарциномы пищевода[16].
Метод конфокальной лазерной эндомикроскопии позволяет получать в режиме реального времени in vivo гистологические изображения, т.е. осуществлять «виртуальную биопсию» слизистой оболочки в ходе рутинной эндоскопии [4].
Залогом успешной профилактики развития и прогрессирования ПБ является своевременная диагностика и адекватное лечение эрозивных рефлюкс-эзофагитов. Патогенетическое влияние на течение ГЭРБ оказывают ингибиторы протонной помпы (ИПП). Препараты этой группы обеспечивают контроль симптомов рефлюкса, удерживая рН >4, способствуют заживлению эрозий пищевода и поддержанию ремиссии, препятствуют прогрессированию дисплазии эпителия пищевода, а также необходимы для обеспечения заживления слизистой оболочки после эндоскопического лечения. Прием ИПП приводит к уменьшению степени расширения межклеточных пространств, через которые происходит усиленное проникновение ионов водорода в толщину стенки пищевода, тем самым оказывая прямое патогенетическое воздействие на слизистую оболочку. При ПБ назначение ИПП более чем на 60% уменьшает риск прогресси-рования дисплазии высокой степени, поэтому целесообразно использование препаратов этой группы в качестве факторов для первичной хемопревенции аденокарциномы пищевода (ОР 0,43; ДИ 95% 0,21–0,83). Длительность приема ИПП у больных с ПБ без морфологических признаков дисплазии эпителия должна осуществляться не менее 8–12 недель, при дисплазии низкой степени — непрерывно.
Согласно рекомендациям Американской гастроэнтерологической ассоциации по ведению больных с пищеводом Барретта при наличии дисплазии высокой степени рекомендовано эндоскопическое лечение (а не наблюдение). Используются методы термической, ультразвуковой, химической абляции мета- и дисплазированного эпителия, фотодинамическая терапия, а также эндоскопическая резекция слизистой оболочки (Gasteroenterology. 2011. Vol. 140. P. 1084–1091). Высокая эффективность лечения ПБ с высокой степенью дисплазии с использованием эндоскопических методик достигается у 70–80% пациентов. В случаях, когда эндоскопическая хирургия не показана или ее проведение невозможно в силу различных причин либо отказа пациента, используется тактика контрольной эндоскопии с биопсией. Пациентам с высокой степенью дисплазии целесо-образно активное наблюдение каждые 3 месяца, лицам с низкой степенью дисплазии — 1 раз в год. Пациенты с ПБ без дисплазии должны подвергаться эндоскопическому обследованию каждые 3–5 лет.

Стриктуры пищевода
Вторым по частоте встречаемости осложнений ГЭРБ являются стриктуры пищевода. Согласно статистическим данным они формируются у 7–23% больных, Стриктуры развиваются вследствие длительно существующего эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки пищевода. В местах их заживления формируются рубцы, приводящие к сужению его просвета [12, 13]. Определенную роль в образовании стриктур пищевода в последнее время отводят нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). По данным ряда исследований типа «случай–контроль» у лиц, принимающих НПВП, имеется повышенный риск развития пептических стриктур пищевода. При этом доказано, что препараты этой группы не инициируют рефлюксную болезнь и не влияют на тонус нижнего пищеводного сфинктера, адекватная функция которого играет ведущую роль в патогенезе ГЭРБ. Имеются предположения, что НПВП и аспирин могут обладать местным раздражающим действием у пациентов с рефлюксной болезнью, вызывая усиление воспаления и формирование стриктуры. Как правило, данные препараты чаще принимают пациенты пожилого возраста, и именно у них чаще встречаются эрозивные формы ГЭРБ, что частично может объяснить случайную взаимосвязь повышенного риска формирования стриктур у лиц, принимающих НПВП.
Стриктуры образуются у больных с длительным анамнезом ГЭРБ. В течение многих месяцев и лет больные предъявляют жалобы на изжогу, иногда в сочетании с кислой отрыжкой, однако данному симптому не придается серьезного значения и не проводится адекватная терапия. Со временем при сужении просвета пищевода до 2 см в клинической картине начинает превалировать дисфагия — нарушение глотания при прохождении твердой и жидкой пищи, боль при глотании. В тяжелых случаях при выраженном сужении просвета пищевода развивается регургитация непереваренной пищей (рвота после приема пищи), значительное снижение массы тела, анемический синдром, общая слабость как следствие недостаточности питания.
Диагностика стриктур пищевода осуществляется с помощью рентгенологического и эндоскопического методов исследования. При рентгеноскопии определяются верхний уровень рубцового стеноза, степень сужения пищевода и протяженность стриктуры, состояние желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, рентгенологическое исследование позволяет выявить пищеводно-респираторные свищи и дивертикулы, при которых эндоскопическое исследование и вмешательство следует проводить с особой осторожностью во избежание возникновения серьезных осложнений.
Преимуществом эндоскопического метода диагностики является не только оценка локализации и степени выраженности стеноза, но и возможность непосредственной оценки состояния слизистой оболочки в зоне сужения и выявления пищевода Барретта, а также забора биопсийного материала для морфологического исследования с целью верификации рубцовых стриктур не рефлюксной природы.
По локализации стриктуры разделяются на высокие (вход в пищевод, шейный отдел пищевода), средние (аортальные, бифуркационные), низкие (эпифренальные, кардиальные) и комбинированные (пищевод и желудок).
Для стриктур в исходе длительного течения рефлюксной болезни характерным является формирование единичного сужения в нижней трети пищевода, при гистологическом исследовании выявляется картина пищевода Барретта. В то же время, при других заболеваниях, сопровождающихся формированием стриктур, в частности, эозинофильном эзофагите, наблюдаются множественные циркулярные сужения в верхней и средней трети пищевода, иногда в дистальном отделе пищевода. Циркулярные стриктуры могут сочетаться с эрозиями в виде вертикальных борозд на фоне отека и гиперемии. При гистологическом исследовании выявляется выраженная эозинофильная инфильтрация (более 15 эозинофилов в поле зрения).
Лечение ГЭРБ-ассоциированных стриктур заключается, прежде всего, в своевременной диагностике и адекватном лечении рефлюкс-эзофагита, что является основой профилактики формирования и прогрессирования стриктуры. При назначении ИПП в адекватных терапевтических дозах и длительной кислотной супрессии возможно частичное обратное развитие сформировавшейся стриктуры.
По результатам крупного мета-анализа (Edwards S.J. et al., 2009) суммарные результаты сравнения различных режимов терапии у больных с тяжелым эрозивным эзофагитом продемонстрировали преимущества эзомепразола в дозе 40 мг над препаратами группы омепразола, лансопразола и пантопразола в эффективности лечения эзофагитов высоких градаций (C и D стадий по Лос-Анджелесской классификации) в течение как 4, так и 8 недель.
Длительность лечения эрозивной рефлюксной болезни должна составлять не менее 8 недель. Согласно исследованиям J. Tao и соавторов (2007), в котором оценивалась динамика ширины межклеточных пространств плоского эпителия в пищеводе на фоне терапии эзомепразолом в дозе 40 мг в сутки, показано, что лишь у 83,3% больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом и у 85,5% больных неэрозивной ГЭРБ происходит нормализация межклеточных пространств к окончанию 8-недельного курса терапии. При этом лишь у тех пациентов, у которых нормализовались межклеточные пространства в плоском эпителии в пищеводе, имелся 100% контроль симптомов заболевания.
При клинически значимых симптомах дисфагии и непроходимости пищевода применяются малоинвазивные хирургические вмешательства — бужирование, баллонная дилатация либо установка стентов. После проведения данных хирургических вмешательств, дающих достаточный клинический эффект, обязательным является назначение ИПП.
В случае низкой эффективности консервативного лечения и малоинвазивных хирургических методик проводится объемное хирургическое вмешательство — резекция пораженного сегмента пищевода с последующей пластикой желудка (по Льюису или Гэрлоку).
При ГЭРБ-ассоциированных стриктурах пищевода прогноз относительно благоприятный при условии адекватной терапии этого заболевания. В случае постоянной поддерживающей антисекреторной терапии стриктуры крайне редко рецидивируют, и пациенты в большинстве случаев могут полностью вернуться к привычному образу жизни.

Язвы пищевода
Язвы пищевода наблюдаются у 2–7% больных с рефлюксной болезнью, у 34% больных они сопровождаются кровотечением, у 3% больных течение болезни осложняется перфорацией чаще всего в средостение с развитием медиастинита. Основной вклад в формирование язв пищевода вносит ГЭРБ (около 65%), 20% составляют лекарственные поражения пищевода. Вирусные (ВИЧ-ассоциированные, герпетические, цитомегаловирусные) и кандидозные язвы встречаются в 8% и 3% случаев соответственно. В случае выявления кандидозных язв требуется проведение специфической этиотропной терапии в сочетании с симптоматическим лечением антацидными препаратами.
Для лечения ГЭРБ-ассоциированных язв проводится патогенетическое лечение с использованием ИПП (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, рабепразол 20 мг или эзомепразол 20 мг) 1–2 раза в сутки за 30 минут до приема пищи. Длительность основного курса терапии составляет не менее 8 недель. При обнаружении пищевода Барретта целесообразен непрерывный прием поддерживающей дозы ИПП. В качестве дополнительного лечения могут быть назначены современные прокинетики. С симптоматической целью — антациды и альгинаты.
Таким образом, залогом успешного лечения и профилактики осложнений ГЭРБ является их ранняя диагностика и своевременное лечение рефлюксной болезни. При адекватном подходе, при назначении современных антисекреторных лекарственных средств возможно замедление прогрессирования заболевания, обратное частичное развитие сформировавшихся морфологических изменений слизистой оболочки пищевода, обеспечение стойкой клинической ремиссии ГЭРБ и улучшение качества жизни пациентов.

Литература
1. Ахметов Т.В., Петров С.В., Бурмистров М.В. и др. Современная морфологическая оценка пищевода Барретта и рака пищевода // Практическая медицина. – 2008. – №26. – С. 6–8.
2. Болезни пищевода / Под ред. В.Т. Ивашкина, А.С. Трухманова. – М.: Триада-Х, 2000. – 179 с.
3. Васильев Ю.В. Пищевод Барретта: этиопатогенез, диагностика, лечение больных // Трудный пациент. – 2006. – Т. 4, №7. – С. 29–37.
4. Коломацкая П.Б. Пищевод Барретта. Эпидемиология, экология, патогенез, морфологическая характеристика, возможности эндоскопической диагностики // Вестник РНЦРР МЗ РФ. – 2011. – №11.
5. Тер-Ованесов М.Д. Пищевод Барретта: этиология, патогенез, современные подходы к лечению (обзор) // Мед. альманах. – 2011. – №5 (18).

Полный список литературы, включающий 17 пунктов, находится в редакции.
Поделиться с друзьями: