Применение цефепима для лечения больных с тяжелыми госпитальными инфекциями

В.П. Яковлев, Институт хирургии имени А.В. Вишневского РАМН, г. Москва, Россия
Цефепим — цефалоспориновый антибиотик IV поколения (наряду с цефпиромом). Цефалоспорины этого класса имеют химическую структуру цвиттериона (цефемовое ядро несет отрицательный заряд, четвертичный азот циклопентапиридиновой группы — положительный), в связи с чем они быстрее проникают через наружную мембрану клетки грамотрицательных бактерий и имеют более высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам. Цефепим обладает антимикробным спектром в отношении грам­отрицательных бактерий, сопоставимым с цефалоспоринами III поколения, но превосходит их по активности в отношении грамположительных микробов. У цефепима низкий аффинитет к b-лактамазам, он менее чувствителен к гидролизу этими ферментами в сравнении с цефалоспоринами других поколений и некоторыми другими беталактамными антибиотиками. Цефепим проявляет более высокую стабильность к b-лактамазам типа SHV, вырабатываемым Enterobacteriaceae, и проявляет более высокую активность в отношении штаммов, продуцирующих эти ферменты, чем другие цефалоспорины (цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон) [1–3].
Вследствие высокой антимикробной активности цефепим нашел достаточно широкое применение при лечении больных с различными инфекциями (дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, хирургической и акушерско-гинекологической инфекции и др.), в первую очередь — с тяжелыми госпитальными инфекциями. В ряде работ приводятся данные по сравнению лечебного эффекта цефепима и других антимикробных препаратов (таблица).

primeneniezefipima1.png

Инфекции дыхательных путей
Исследование эффективности низких доз цефепима (по 1 г 2 раза в день) при лечении 70 больных с инфекциями нижних дыхательных путей (у 51% больных в качестве сопутствующего заболевания была хроническая обструктивная болезнь легких), вызванных чаще всего Streptococcus pneumoniae (20 штаммов) и Haemophilus influenzae (16), показало, что клинический эффект наблюдался у 65 (93%) из 70 больных, в том числе у 28 из 30 пациентов с бронхопневмонией, у 19 из 21 больного с долевой пневмонией, у 18 из 19 пациентов с бронхитом. Микробы были элиминированы в 97% случаев [4]. В многоцентровом исследовании оценивали эффективность цефепима (по 2 г 2 раза в день) при лечении 61 госпитализированного больного с инфекцией нижних дыхательных путей. Клинический эффект получен у 54 (89%) больных, в том числе у всех 3 пациентов с бронхитом, у 8 из 10 больных с бронхопневмонией, у 39 из 43 больных с пневмонией и у 4 из 5 больных с плевропневмонией. Бактериологический эффект составил 96%, в 15 случаях появились новые микробы [5]. При лечении 21 больного с пневмонией (у 6 была также септицемия) выздоровление наблюдали у 17 (81%), улучшение — у 1 (8%) человека [6]. Цефепимом (по 2 г 2 раза в день) в комбинации с амикацином (по 7,5 мг/кг 2 раза в день) лечили 118 больных (в том числе 113 с инфекцией нижних дыхательных путей, включая 14 с септицемией/бактериемией), находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии, в 19% случаев вызванными Staphylococcus aureus, в 14% — Pseudomonas aeruginosa, в 17% — Klebsiella–Enterobacter–Serratia. При оценке 68 больных с респираторными инфекциями (65 пациентов с острой пневмонией, 3 — с обострением хронического обструктивного заболевания легких) клинический эффект получен в 86% случаев, бактериологический — в 91% [7].
При анализе 20 работ, охватывающих 264 больных с инфекциями нижних дыхательных путей, которых лечили цефепимом в Японии, клинический эффект колебался от 59 до 100%, составляя в среднем 79,2%; в двух публикациях клинические результаты были ниже — 37,5% и 42,8% [8].
На возможность применения цефепима в режиме монотерапии при лечении больных с госпитальной пневмонией, в том числе в отделениях интенсивной терапии, указывают и другие авторы [1, 9, 10].
В ряде работ приводятся результаты сравнительных исследований цефепима и цефалоспориновых антибиотиков III поколения (цефтазидима, цефотаксима).
У 131 взрослого госпитализированного больного с внебольничной пневмонией, вызванной грамположительными (46 из 57 штаммов составляли S. pneumoniae) и грамотрицательными (33 из 59 штаммов относились к H. influenzae) микроорганизмами, оценивали эффективность эмпирического лечения цефепимом (по 1 г 2 раза в день) в сравнении с цефтазидимом (по 1 г 3 раза в день). У 58% больных были обструктивные бронхолегочные болезни или астма в анамнезе. 87 больных по­лучали цефепим, 44 — цефтазидим. При лечении цефе­пимом клиническое выздоровление наблюдали у 87% больных, при лечении цефтазидимом — у 86%; элиминация микробов отмечена в 95% случаев в каждой группе [11]. В многоцентровом исследовании сравнивали эффективность цефепима (по 2 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 2 г 3 раза в день) при лечении соответственно 64 и 65 больных с респираторными инфекциями. Клиническая эффективность при назначении цефепима составила 78%, при лечении цефтазидимом — 82%, а бактериологическая — соответственно 90% и 94% [12]. При сравнении эффективности цефепима и цефтазидима при лечении больных с инфекциями нижних дыхательных путей (соответственно 60 и 54 пациента) было установлено, что по клинической эффективности препараты не различались (соответственно 58% и 63%); микробы были элиминированы в 86% и 94% случаев [13]. В открытом исследовании сравнивали эффективность более низких доз цефепима (по 1 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 1 г 3 раза в день) при лечении 97 больных с пневмонией (68 и 29 человек соответственно). Клинический эффект получен у 85% и 72% больных (различие не существенно). Микробы были элиминированы соответственно в 93% и 94% случаев. Другое исследование было двойным слепым, в котором принимало участие 23 пациента с пневмонией (15 — получали цефепим, 8 — цефтазидим); клинический эффект составил 80% и 88%, бактериологический — 85% и 73% [14]. В многоцентровом исследовании сравнивали эффективность цефепима (по 2 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 2 г 3 раза в день) при лечении соответственно 141 и 134 больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией, находящихся в реанимации (больные в каждой группе получали одновременно амикацин). Клинический эффект наблюдался в 67,7% и 68,2% случаев, бактериологический — в 74,3% и 68,2% случаев [15].
В обзоре [2] цитируются работы (Saito и соавт., 1992), в которых также установлена равная эффективность цефепима и цефтазидима.
Сравнение эффективности цефепима (по 2 г 2 раза в день) и цефотаксима (по 2 г 3 раза в день) при лечении соответственно 37 и 18 больных с инфекциями нижних дыхательных путей (бронхопневмония, долевая пневмония, острый бронхит), вызванными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, показало, что клинический эффект получен в 73% и 56% случаев, а бактериологический — в 89% и 73% [16].

Инфекции мочевыводящих путей
При назначении цефепима в низких дозах (по 1 г 2 раза в день) клиническая эффективность при инфекциях мочевыводящих путей наблюдалась у 86 (96%) больных, в том числе у 52 из 53 больных с пиелонефритом, у 34 из 36 пациентов с инфекциями нижних мочевыводящих путей; препарат не был эффективен у 1 больного с простатитом. Из выделенных микробов (в 95% — Escherichia coli) элиминация составила 92%; не выявлено различий в элиминации микробов у больных с осложненной и неосложненной инфекцией [4]. В многоцентровом несравнительном исследовании оценивали эффективность цефепима (по 2 г 2 раза в день) у 29 больных с инфекцией мочевыводящих путей, вызванную в 25 случаях E. coli. Клинический эффект отмечался у 28 (96,5%) пациентов, элиминация микробов — у 27 (93%); наблюдались 2 бактериологических рецидива, в 5 случаях появились новые микробы [5]. При лечении цефепимом 32 больных с хронической осложненной инфекцией мочевыводящих путей у 10 получен отличный эффект, у 19 (90,6%) — хороший. При мономикробной инфекции эффект составил 91,7%, при полимикробной — 90,6%. Микробы были элиминированы в 92,5%, причем грамположительные — в 87,5%, грамотрицательные — в 95,8% [17].
По результатам 17 публикаций японских исследователей эффективность цефепима при лечении 233 больных с инфекциями мочевыводящих путей (в основном осложненных) колебалась от 62 до 100%, составляя в среднем 76,3%; в двух работах приводятся более низкие результаты клинической эффективности — 48% и 50% [8].
В ряде исследований сравнивали эффективность цефепима и другого цефалоспоринового антибиотика — цефтазидима.
В многоцентровом исследовании оценивали эффективность цефепима (по 2 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 2 г 3 раза в день) при лечении соответственно 42 и 59 больных с инфекциями мочевыводящих путей; клинический эффект составлял 79% и 81% соответственно, бактериологический — 88% и 83% [12]. В аналогичных дозах сравнивали эффективность цефепима и цефтазидима при лечении соответственно 53 и 63 больных с инфекциями мочевыводящих путей, из которых 48 (91%) и 48 (76%) были осложненными. Клиническая эффективность препаратов при осложненных инфекциях составила 88% и 79%, при неосложненных инфекциях — 100% и 87%; элиминация микробов при осложненных инфекциях отмечалась в 88% и 89% случаев, при неосложненных — в 83% и 88% [13]. В другом многоцентровом открытом исследовании сравнивали действие цефепима и цефтазидима (оба препарата вводили внутримышечно или внутривенно по 500 мг 2 раза в день в течение 14 дней) при лечении 180 больных (118 — получали цефепим, 62 — цефтазидим) с неосложненными и осложненными инфекциями мочевыводящих путей. У больных с осложненными инфекциями (93 и 50 пациентов) клинический эффект препаратов составил 89% и 86%, бактериологический — 85% и 78% соответственно. При неосложненных инфекциях клинический эффект цефепима и цефтазидима равнялся 92% и 100%, бактериологический — соответственно 85% и 92% [18]. При лечении 36 больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей показана равная клиническая и бактериологическая эффективность цефепима (по 2 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 2 г 3 раза в день) [19]. В обзоре [2] цитируются работы (Kumazawa и соавт., 1992), в которых также не выявлено различий в эффективности цефепима и цефтазидима при лечении больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Инфекции кожи и мягких тканей
У больных с инфекцией кожи и мягких тканей (послеоперационная раневая инфекция, целлюлит, абсцесс и др.) клинический и бактериологический эффект отмечался у 9 (75%) из 12 больных [4]. При назначении цефепима по 2 г 2 раза в день удовлетворительный клиничес­кий эффект получен во всех случаях инфекции кожи и мягких тканей [5]. Клинический эффект получен у всех 4 больных с инфекцией кожи и мягких тканей [6].
Результаты изучения цефепима в Японии показали, что при лечении 78 больных с инфекциями кожи и мягких тканей (данные 7 публикаций) клинический эффект отмечался у 75–100% больных, составляя в среднем 88,3% [8].
Имеются исследования по сравнению эффективности цефепима с цефтазидимом.
В многоцентровом исследовании сравнивали действие цефепима (по 2 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 2 г 3 раза в день) при лечении соответственно 15 и 11 больных с инфекцией кожи и кожных структур. Клинический эффект обоих препаратов был недостаточно высоким — 53% и 64%. Элиминация микробов была несколько ниже при применении цефепима (46%) по сравнению с цефтазидимом (83%) [12]. При сравнении эффективности цефепима и цефтазидима соответственно у 59 и 52 больных с инфекциями кожи и мягких тканей (целлюлит наблюдался в 44% и 29% случаев, абсцессы — в 15% и 35% соответственно, послеоперационная раневая инфекция — в 10% и 10%) было установлено, что клинический эффект составил 88% и 85%, бактериологичес­кий — 89% и 90% [13]. Оценивали действие более низких доз цефепима (по 1 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 1 г 3 раза в день) при лечении 130 больных (93 пациента получали цефепим, 37 — цефтазидим) с тяжелыми инфекциями кожи и кожных структур (фурункулы, карбункулы, целлюлиты, пиодермия, абсцессы и др.), наиболее часто вызываемыми S. aureus, стрептококками группы А, Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa. Клинический эффект наблюдался соответственно у 88% и 89% больных, бактериологический — у 92% и 95%. Клинический эффект при моноинфекции получен у 56 из 60 и у 20 из 21 больных соответственно, а при полиинфекции — у 26 из 33 и у 13 из 16 больных соответственно [20].

Хирургические инфекции
Цефепим с успехом применяли для лечения различных хирургических инфекций (холангит, локализованный и разлитой перитонит, интраабдоминальный абсцесс, перипроктальный абсцесс, раневая инфекция и др.), включая инфекции кожи и мягких тканей, которые рассматривались выше.
При назначении цефепима (по 0,5–2 г в течение 4–11 дней) 11 больным с хирургической инфекцией (5 больным с перитонитом, 3 — с перианальным абсцессом, 2 — с раневой инфекцией, 1 — с целлюлитом стопы) отличный клинический эффект получен у 9, хороший — у 1, отсутствие эффекта — у 1 пациента; в целом эффект составил 90,9% [21]. Цефепим по 0,5–1 г 2 раза в день в течение 5–17 дней (курсовая доза колебалась от 5 до 34 г) назначали 18 больным с хирургической инфекцией (12 пациентам по поводу холецистита, 4 — перитонита, 2 — послеоперационной раневой инфекции); отличный клинический эффект получен у 7 больных, хороший — у 11 (100%). Элиминацию микробов наблюдали у 6 (67%) из 9 больных [22]. При лечении 9 больных (7 человек с перитонитом и 2 — с другими интраабдоминальными инфекциями) и 6 пациентов с раневой инфекцией цефепим применяли по 1 г (10 человек), 2 г (4 пациента) или 0,5 г (1 больной) два раза в день в течение 5–15 дней (курсовая доза — 7–56 г). Отличный клинический эффект получен у 2 пациентов, хороший — у 10 (80%) [23].
При анализе 4 опубликованных в Японии работ по лечению 77 больных с различными хирургическими инфекциями установлено, что клинический эффект цефепима колебался от 79 до 100% (в среднем — 88,5%) [8].
В сравнительном исследовании оценивали эффективность цефепима (по 2 г 2 раза в день, в среднем — в течение 8,8 дня) в комбинации с метронидазолом (по 500 мг 4 раза в день) и имипенем/циластатин (по 500 мг 4 раза в день, в среднем — в течение 9,4 дня) при лечении 323 больных с интраабдоминальной инфекцией (цефепим с метронидазолом получали 164 больных, имипенем/циластатин — 159). Среди 217 больных, подлежащих окончательной оценке, 95 получали цефепим и 122 — имипенем/циластатин. Среди выделенных у больных 681 штамма микробов 243 были грамотрицательные (чаще выделялись E. coli — 117 штаммов), 209 — грамположительные (чаще выделялись стрептококки — 111 штаммов и энтерококки — 37 штаммов), 207 — анаэробы (чаще Bacteroides fragilis — 67 штаммов, другие бактероиды — 38 штаммов), 22 — грибы. В результате лечения клинический эффект цефепима с метронидазолом был достоверно выше (88%), чем имипенем/циластатина (76%); бактериологический эффект также был выше при лечении цефепимом с метронидазолом (89% и 76% соответственно). У 25% больных, получавших лечение цефепимом с метронидазолом, и у 34% больных, получавших имипенем/циластатин, развилась новая инфекция: чаще всего — мочевыводящих путей, реже — бактериемия/фунгемия, раневая инфекция, респираторная инфекция и др. [24].

Остеомиелит, септический артрит
При лечении цефепимом (внутривенно по 2 г 2 раза в день) 23 больных с остеомиелитом, вызванным главным образом S. aureus, выздоровление наблюдали у 19 (82,6%), улучшение — у 1 (4,4%), при этом клиничес­кий эффект при остром остеомиелите (11 случаев) составил 73%, при хроническом процессе — 100%. Лечение было эффективным у всех 4 больных с септическим артритом [6].

Акушерско-гинекологические инфекции
Цефепим успешно применялся при лечении различных акушерско-гинекологических инфекций — эндометрита, параметрита, абсцесса Дугласова пространства, пельвиоперитонита и других воспалительных заболеваний гениталий.
При назначении цефепима по 1 г 2 раза в день в течение 3–10 дней 19 женщинам с генитальными инфекциями (10 — с внутриматочной инфекцией, 2 — с пельвиоперитонитом, 2– с параметритом, 2 — с бартолиниевым абсцессом, 3 — с другими инфекциями) клинический эффект наблюдали во всех случаях, бактериологический — в 81% [25]. Клиническая эффективность цефепима при лечении 11 женщин с гинекологическими инфекциями (аднексит, пельвиоперитонит и др.) равнялась 100%; элиминация — 8 из 11 выделенных штаммов микробов [26].
При анализе 7 публикаций в Японии, охватывающих 69 больных с акушерско-гинекологической инфекцией, выявлено, что клинический эффект цефепима колебался от 75 до 100%, составляя в среднем 93% [8].

Cептицемия/бактериемия
При лечении 32 больных с бактериемией низкими дозами цефепима (по 1 г 2 раза в день) клинический эффект отмечен у 31 (97%); из 17 выделенных из крови микробов 16 (94%) были элиминированы, в том числе все 12 штаммов E. coli и 3 штамма S. pneumoniae, и персис­тировал один штамм (Proteus mirabilis) [4]. После назначения цефепима (по 2 г 2 раза в день) 16 больным с септицемией/бактериемией элиминация микробов наблюдалась в 100% [5]. При лечении цефепимом 7 больных с септицемией эффект получен во всех случаях [6].
При лечении цефепимом (по 2 г 2 раза в день) в комбинации с амикацином (по 7,5 мг/кг 2 раза в день) 7 больных с септицемией/бактериемией, связанными в 6 случаях с респираторными инфекциями, элиминация микробов отмечена у 5 из них [7].
В некоторых исследованиях сравнивалось терапевтическое действие цефепима и цефтазидима.
В многоцентровом исследовании проводили сравнительное изучение эффективности цефепима (по 2 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 2 г 3 раза в день) при лечении соответственно 58 и 59 больных с септицемией; клинический эффект состaвил 79% и 73%, бактериологический — 94% и 94% соответственно [12]. При лечении бактериемии, связанной с инфекциями дыхательных и мочевыводящих путей (59 из 366 случаев), эффективность цефепима составляла 75%, цефтазидима — 87% (различие не существенно); микробы были элиминированы у всех больных в каждой группе [13].

Инфекции у больных с нейтропенией
Цефепим (по 2 г 3 раза в день в течение минимум 7 дней) в качестве эмпирической монотерапии применяли для лечения 108 случаев лихорадки у 84 раковых больных с гранулоцитопенией, у которых были выделены грамположительные или грамотрицательные возбудители. В 27% случаев наблюдалась микробиологически документированная инфекция, в 52% — клинически документированная инфекция, в 21% — лихорадка неизвестного происхождения. У 18 больных была бактериемия. Эффект отмечен в 65 из 91 подлежащих оценке случаях лихорадки. Эффект отмечен в 86% при грам­отрицательной инфекции, в 44% — при грамположительной инфекции, в 77% — при клинически докумен­тированных инфекциях, в 79% — при лихорадке неизвестного происхождения. Из 26 больных, у которых не наблюдался эффект при назначении одного цефепима, у 23 получен эффект при добавлении других антибио­тиков. У 16 больных развилась вторичная инфекция, которая в 13 случаях была микробиологически доку­ментированной: грамположительные микробы выде­лены в 7 случаях, грамотрицательные — в 2, грибы — в 3, вирусы — в 1 случае [27]. В многоцентровом исследовании, проведенном в Японии, цефепим в дозе 1–2 г 2 раза в день назначали для лечения различных инфекций (наиболее часто по поводу сепсиса или подозрения на сепсис) 102 больным с гематологическими заболеваниями (в большинстве случаев лейкемия и лимфома), среди которых у половины было низкое число нейтрофилов. При отсутствии эффекта монотерапии цефепимом через 72 часа добавляли амикацин (по 100–200 мг 2 раза в день). Эффективность монотерапии цефепимом составила 56,9%, при добавлении амикацина — 64,7%. При сепсисе и подозрении на сепсис эффект наблюдался у 58,7%, а при выраженной нейтропении — у 61,8% больных [28].
Имеются работы по сравнительной оценке цефепима и других b-лактамных антибиотиков.
В многоцентровом исследовании сравнивали эффективность эмпирической монотерапии цефепимом (по 2 г 2 раза в день, в среднем — 5 дней) и имипенем/циластатином (по 1 г 3 раза в день, в среднем — 5,7 дня) при лечении 400 случаев лихорадки у 380 больных с опухолевыми заболеваниями и кратковременной нейтропенией, возникшей после проведения противоопухолевой химио­терапии по поводу солидных опухолей, злокачественных лимфом или миеломной болезни. Для окончательного анализа были включены 330 больных (168 получали цефепим, 162 — имипенем/циластатин), у которых было 344 случая лихорадки. Среди 344 эпизодов лихорадки в 76 случаях была микробиологически доказанная инфекция, в 19 — клинически документированная инфекция, в 249 — лихорадка неизвестного генеза. Из 98 штаммов микробов, выделенных у больных с микробиологически документированной инфекцией, 45 (46%) были грамположительными и 53 (54%) грам­отрицательными; наиболее часто выделялись кишечная палочка (32 штамма), коагулазонегативный стафилококк (18), золотистый стафилококк (12). Эффективность лечения цефепимом составила 79%, имипенемом/циластатином — 72% (различие недостоверно). Не выявлено различий в эффективности препаратов при микробиологически документированной инфекции (66% и 61% соответственно), при клинически документированной инфекции (30% и 33,3%), при лихорадке неизвестного генеза (86% и 79%); при бактериемии цефепим оказывал несколько более высокий эффект (63% и 44% соответственно). В 70 случаях при неудаче начальной терапии были добавлены другие антибиотики (в основном гликопептиды и аминогликозиды), суммарный эффект составил 95% и 90% соответственно. Частота клини­ческих побочных эффектов была ниже при лечении цефепимом (9%), чем имипенемом/циластатином (19%). Стоимость лечения была ниже при применении цефепима [29]. В открытом рандомизированном исследовании в США оценивали эффективность цефепима (по 2 г 3 раза в день) при лечении лихорадки у опухолевых больных с нейтропенией. Препарат сравнивали с цефтазидимом (по 2 г 3 раза в день) или комбинацией пиперациллина (по 3 г 6 раз в день) с гентамицином (по 1,5 мг/кг 3 раза в день); при необходимости в схему лечения включали ванкомицин. Лечение цефепимом было назначено по поводу лихорадки у 109 больных, препараты сравнения — у 107 больных. В конце лечения клинический эффект цефепима составил 74%, препаратов сравнения — 76%; элиминация грамположительных микробов наблюдалась в 97% и 100% случаев, грамотрицательных — в 93% и 100% [30].
В многоцентровом исследовании сравнивали эффективность цефепима (по 2 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 2 г 3 раза в день) в комбинации с амикацином (7,5 мг/кг) при лечении соответственно 212 и 107 больных с опухолевыми заболеваниями и нейтропенией по поводу лихорадки. На 4-й день после окончания лечения клиническая эффективность составила 27% и 29%, однако после добавления гликопептидов эти показатели повысились до 60% и 51%. Микробы были элими­нированы в 81% и 76% случаев; новые инфекции развились у 14% и 18% больных [31]. В другом исследовании эти же комбинации антибиотиков сравнивали при лечении 68 больных с нейтропенией (у большинства больных была острая лейкемия) и лихорадкой (больные получали цефепим и цефтазидим по 2 г 3 раза в день, амикацин — по 15 мг/кг один раз в день). Соответственно у 46% и 64% больных была лихорадка неизвестного происхождения; у 54% и 36% больных была микробиологически или клинически документированная инфекция. Эффективность цефепима и цефтазидима при лихо­радке неизвестного происхождения составила 62% и 81% соответственно, при клинически или микробиологически документированной инфекции — 51% и 44% (различие не существенно) [32].
Шестьдесят три ребенка со злокачественными гематологическими опухолями и нейтропенией получали по поводу эпизодов лихорадки различные комбинации антибиотиков: цефепим с нетилмицином (28 эпизодов лихорадки), цефтазидим с амикацином (22) или меропенем (30); эффект составлял соответственно 78%, 81% и 73% (различие в эффективности между группами не существенно), в том числе при микробиологически документированной инфекции — 32%, 36% и 13%, при клинически документированной инфекции — 30%, 13% и 10%, при лихорадке неустановленного характера — 64%, 50% и 77% [33].
В открытом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность цефепима (по 2 г 3 раза в день) и комбинации пиперациллина (по 3 г каждые 4 часа) с гентамицином (по 1,5 мг/кг 3 раза в день) при лечении лихорадки у 99 больных гематологическими заболеваниями и нейтропенией (50 пациентов получали цефепим, 49 — комбинацию пиперациллина с гентамицином). Получен одинаковый клинический эффект (78% и 78%), при этом при микробиологически документированной инфекции он составил 71% и 78%, при клинически документированной инфекции — по 100%, при лихорадке неустановленного происхождения — соответственно 79% и 75%. Элиминация микробов наблюдалась в 71% и 79% случав соответственно, в том числе грамположительных кокков — в 70% и 44%, грамотрицательных бацилл — в 71% и 100% [34].
В обзорной статье [35] приводятся публикации, свидетельствующие о равной эффективности цефепима и цефтазидима [36], цефепима и пиперациллина/гентамицина [37] при лечении лихорадки у больных с нейтро­пенией.
В ряде работ имеются данные обобщающего характера по применению цефепима у больных с различной локализацией процесса. При назначении цефепима в низких дозах (по 1 г 2 раза в день) 204 больным с тяжелыми госпитальными инфекциями клинический эффект отмечен в 94% случаев, бактериологический — в 93% [4]. Цефепим (по 2 г внутривенно 2 раза в день) применяли для лечения 61 больного с тяжелыми бактериальными инфекциями (у многих больных были различные сопутствующие заболевания — сердечно- сосудистые, респираторные, сахарный диабет и др.). Выздоровление наблюдали у 52 (85,3%) больных, улучшение — у 3 (4,9%), отсутствие эффекта — у 6 (9,8%). Микробы были элиминированы в 95,5% случаев (S. aureus — 96%, P. aeruginosa — 79%, S. epidermidis, Streptococcus spp., Enterobacteriaceae, Haemophilus spp. и другие микробы — 100%) [6]. При эмпирическом назначении цефепима 27 госпитализированным больным с пневмонией (14 человек), бронхитом (2) или пиелонефритом (11) клинический эффект составил 96,3%, бактериологический — 100% [38]. Из 375 больных с различными инфекциями (пневмония, инфекции верхних мочевыводящих путей, бактериемия) выздоровление наблюдали у 322 (86%); элиминация микробов отмечена в 96%, в том числе в 94% случаев — при пневмонии и в 100% — при инфекции моче­выводящих путей и бактериемии [39].
Цефепим показал хороший эффект у 16 пожилых больных в возрасте 61–104 лет (13 человек были старше 70 лет), страдающих респираторными инфекциями (10 пациентов, в том числе 8 с пневмонией) и инфекциями мочевыводящих путей (6). Клинический эффект составил 81,3%, бактериологический — 77,8% [40].
В многоцентровом несравнительном исследовании оценивали эффективность цефепима в качестве эмпирической терапии у 156 госпитализированных больных с серьезными бактериальными инфекциями (43 — с инфекциями мочевыводящих путей, 101 — нижних дыхательных путей, 12 — кожи и мягких тканей), включая 18 пациентов с септицемией/бактериемией. В целом клиническая эффективность цефепима (за исключением больных с септицемий/бактериемией) составила 92%, бактериологическая — 95% [5]. В другом многоцент­ровом исследовании, проведенном в США, при лечении 882 больных с тяжелыми бактериальными инфекциями (дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, бактериемии) не выявлено различий в эффективности цефепима (182 подлежащих оценке больных) и цефтазидима (184) [13].
При сравнении цефепима (по 2 г 2 раза в день) и цефтазидима (по 2 г 3 раза в день) при лечении соответственно 56 и 58 больных с тяжелыми бактериальными инфекциями (респираторные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, сепсис) клинический эффект составил 90% и 87%, а бактериологический — 78% и 70% соответственно [41].

Переносимость, побочные эффекты
Переносимость цефепима хорошая. Побочные реакции при его применении по частоте и выраженности были близки к наблюдаемым при использовании цефалоспоринов III поколения. При анализе побочных эффектов, наблюдаемых при лечении цефепимом или цефтазидимом соответственно 2023 и 1456 больных, было показано, что их частота составляет 20,3% и 23,1%. Нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудис­той системы встречались в 1% и 1,1% случаев, пищевого канала (диарея, тошнота, рвота, запоры) — в 6,3% и 8,2%, нервной системы — в 3% и 2,7%, дыхательных путей — в 0,8% и 1,5%, кожи (кожный зуд, сыпь) — в 3% и 3,3%, урогенитальной системы — в 0,9% и 1,2% соответственно. Прекращение лечения из-за побочных эффектов (чаще всего кожная сыпь) потребовалось у 36 и 41 больных [42].
В ряде исследований отмечается более низкая стоимость лечения больных с инфекциями цефепимом по сравнению с другими цефалоспоринами [43, 44].
Таким образом, цефалоспориновый антибиотик IV поколения цефепим представляет собой препарат выбора при эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций — госпитальной пневмонии, интра­абдоминальных (в комбинации с метронидазолом), гинекологических инфекций, сепсиса, вызванного грам­отрицательными бактериями, а также инфекций у больных с нейтропенией. Цефепиму может быть отдано предпочтение при лечении тяжелых инфекций вмес­то близких по активности препаратов, но с более высокой стоимостью лечения.

Литература
1. Яковлев С.В. Цефепим – цефалоспоринорвый антибиотик IV поколения // Антибиотики и химиотерапия. – 1999. – Т. 44, №7. – С. 32–37.
2. Barradell L.B., Bryson H.M. Cefepime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use // Drugs. – 1994. – Vol. 47. – P. 471–505.
3. Jones R.N. Impact of changing pathogens and antimicrobial susceptibility patterns in the treatment of serious infections in hospitalized patients // Am. J. Med. – 1996. – Vol. 100, Suppl. 6A. – P. 3–12.
4. Giamarellou H. Low-dosage cefepime as treatment for serious bacterial infections // J. Antimicrob. Chemother. – 1993. – Vol. 32, Suppl. B. – P. 123–132.
5. Mouton Y., Chiadac C., Humbert G. et al. A non-comparative multi-centre study of cefepime in the treatment of serious bacterial infections // Ibid. – P. 133–140.
6. Jauregui L., Matzke D., Scott M. et al. Cefepime as treatment for osteomyelitis and other severe bacterial infections // Ibid. – P. 141–149.
7. Gouin F., Papazian L., Martin C. et al. A non-comparative study of the efficacy and tolerance of cefepime in combination with amikacin in the treatment of severe infections in patients in intensive care // Ibid. – P. 205–214.
8. Chemotherapy. – Tokyo, 1991. – Vol. 39, Suppl. 2.
9. Синопальников А.И. Антимикробная химиотерапия нозокомиальных пневмоний в отделениях интенсивной терапии // Рос. мед. вести. – 1998. – №4. – С. 10–14.
10. Read R.C., Pennington J.E. Respiratory tract infection. – Oxford, 1998. – 80 p.
11. Leophonte P., Bertrand A., Nouvet G. et al. A comparative study of cefepime and ceftazidime in the treatment of community–acquired lower respiratory tract infections // J. Antimicrob. Chemother. – 1993. – Vol. 32, Suppl B. – P. 165–173.
12. Hoepelman A.I.M., Kieft H., Aoun M. et al. International comparative study of cefepime and ceftazidime in the treatment of serious bacterial infections // Ibid. – P. 175–186.
13. Holloway W.J. Clinical apрlication of a new parenteral antibiotic in the treatment of severe bacterial infections // Am. J. Med. – 1996. – Vol. 100, Suppl. 6A. – P. 52–59.
14. McCabe R., Chirurgi V., Farkas S.A. et al. A new therapeutic option for the treatment of pneumonia // Ibid. – P. 60–67.
15. Beaucairo G., Nicolas M.H., Martin C. et al. Etude comparative de l’association cefepime–amikacin versus ceftazidime en association avec l’amikacine dans le traitement des pneumonies nosocomiales chez les patients ventiles // Ann. Fr. Anesth. Reanim. – 1999. – Vol. 18. – P. 186–195.
16. Barckow D., Schwigon C.D. Cefepime versus cefotaxime in the treatment of lower respiratory tract infections // J. Antimicrob. Chemother. – 1993. – Vol. 32, Suppl. B. – P. 187–193.
17. Matsumoto T., Tanaka M., Kumazawa J. et al. Bacteriological and clinical study of cefepime for urinary tract infection // Chemotherapy Tokyo. – 1991. – Vol. 39, Suppl. 2. – P. 496–501.
18. Sharifi R., Geckler R., Childs S. Treatment of urinary tract infections: selecting an appropriate broad–spectrum antibiotic for nosocomial infections // Am. J. Med. – 1996. – Vol. 100, Suppl. 6A. – P. 76–82.
19. Gentry L.O., Rodriguez-Gomez. Randomized comparison of cefepime and ceftazidime for treatment of skin, surgical wound and complicated urinary tract infections in hospitalized subjects // Antimicrob. Agents. Chemother. – 1991. – Vol. 35. – P. 2371–2374.
20. Schwartz R., Das-Young L.R., Ramirez–Ronda C. et al. Current and future management of serious skin and skin-structure infection // Am. J. Med. – 1996. – Vol. 100, Suppl. 6A. – P. 90–95.
21. Koyanagi H., Tsuyuki K., Yokoyama I. et al. Clinical evaluation of cefepime in peritonitis, postoperative wound infection, perianal abscess and soft–tissue infection in the field of surgery // Chemotherapy Tokyo. – 1991. – Vol. 39, Suppl. 2. – P. 514–519.
22. Sawada Y., Ohsawa S., Hashimoto I. et al. Clinical evaluation of cefepime for infection related surgical practice // Ibid. – P. 509–513.
23. Fuchimoto S., Orita K., Ueda Y. et al. Bacteriological and clinical studies of cefepime in the field of surgery // Ibid. – P. 306–311.
24. Barie P.S., Vogel S.B., Dellinger E.P. et al. A randomized, double–blind clinical trial comparing cefepime plus metronidazole with imipenem-cilastatin in the treatment of complicated intraabdominal infections // Arch. Surgery. – 1997. – Vol. 132. – P. 1294–1302.
25. Cho N., Fukunaga K.,Kunii K. et al. Bacteriological, pharmacokinetic and clinical studies on cefepime in obstetrics and gynecology // Chemotherapy Tokyo. – 1991. – Vol. 39, Suppl. 2. – P. 342–349.
26. Kitagawa M., Ochial K., Sekine T. et al. Clinical study of cefepime for infection of female genital organs // Ibid. – P. 544–546.
27. Eggimann P., Glauser M.P., Aoun M. et al. Cefepime monotherapy for the empirical treatment of fever in granulocytopenic cancer patients // J. Antimicrob. Chemother. – 1993. – Vol. 32, Suppl. B. – P. 151–163.
28. Urabe A., Mutoh Y., Ikeda Y. et al. Efficacy of cefepime (CFPM) in the treatment of severe infections accompanying haematologic diseases // Ibid. – 1999. – Vol. 44, Suppl. A: Abstr. – P. 300.
29. Biron P., Fuhrman C., Cure H. et al.Cefepime versus imipenem-cilastatin as empirical monotherapy in 400 febrile patients with short duration neutropenia // J. Antimicrob. Chemother. – 1998. – Vol. 42. – P. 511–518.
30. Ramphal R., Gucalp R., Rotatein C. et al. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient // Am. J. Med. – 1996. – Vol. 100, Suppl. 6A. – P. 83–89.
31. Cordonnier C., Herbrecht R., Pico J.L. et al. Cefepime/amikacin as empirical therapy for febrile episodes in neutropenic patients: a comparative study // Clin. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 24. – P. 41–51.
32. Petrikkos G., Bourlakis M., Seitanides V. et al. Randomized prospective comparative study of cefepime (CEF) and ceftazidime (CAZ) in combination with amikacin (AM) in the treatment of febrile neutropenia. 8th Eur Congr Clin Microbiol Infect Dis. – Lausanne, 1997. – Abstr: P1346.
33. Agaogliu L., Anak S., Deveclogla O. et al. The comparison of three antibiotic regimens in febrile neutropenic children with malignancy // J. Antimicrob. Chemother. – 1999. – Vol. 44, Suppl. A: Abstr. – P. 306.
34. Yamamura D., Gucalp R., Carlisle P. et al. Open randomized study of cefepime versus piperacillin-gentamicin for treatment of febrile neutropenic cancer patients // Antimicrob. Agents Chemother. – 1997. – Vol. 41. – P. 1704–1708.
35. Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G.P. et al. 1997 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever // Clin. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 25. – P. 551–573.
36. Oblon D., Ramphal R. A randomized trial of cefepime vs ceftazidime as initial therapy for patients with prolonged fever and neutropenia after intensive chemotherapy // Proc. Ann. Meet Am. Ass. Cancer Research. – 1993. – Vol. 34. – Abstr: A1362.
37. Gucalp R., Cimino M., Rotstein C. et al. Cefepime (C) versus piperacillin + gentamicin (P+G) as empirical antibiotic therapy for febrile neutropenic cancer patients // Proc. Ann. Meet Am. Soc. Clin. Oncology. – 1991. – Vol. 10. – Abstr: A 1226.
38. Correa P.C., Almeida M., Darrigo L. et al. Empirical use of cefepime in lower respiratory tract infections and complicated urinary tract infections. 20th Intern Congr Chemother. – Sydney, 1997. – Abstr: 2328.
39. Jonquet O., Micoud M., Jarlier V. et al. Efficacite bacterioclinique du cefepime chez 502 patients agent une infection severe: etude nationale multicentrique. 16th Interdisciplinary Meet Antimicrob Chemother. – Paris, 1996. – Abstr: 63/P6.
40. Adachi S., Matsuura T., Yamamoto K. et al. Clinical studies of cefepime in elderly patients with infection // Chemotherapy Tokyo. – 1991. – Vol. 39, Suppl. 2. – P. 432–435.
41. Kieft H., Hoepelman A.I.M., Rozenberg-Arska M. et al. Cefepime compared with ceftazidime as initial therapy for serious bacterial infections and sepsis syndrome // Antimicrob. Agents Chemother. – 1994. – Vol. 38. – P. 415–421.
42. Neu H.C. Safety of cefepime: a new extended-spectrum parenteral cephalosporin // Am. J. Med. – 1996. – Vol. 100, Suppl. 6A. – P. 68–75.
43. Paladino J.A. Cost-effectiveness comparison of cefepime and ceftazidime using decision analysis // Pharmacoeconomics. – 1994. – Vol. 5. – P. 505–512.
44. Paladino J. Assessing the costs and economics of advanced generation cephalosporins. 20th Intern Congr Chemother. – Sydney, 1997. – Abstr: 4118.

Статья впервые была опубликована в журнале«Антибиотики и химиотерапия», 1999, №11.
Поделиться с друзьями: