Оценка варикозного давления при непрерывной неинвазивной эндоскопической регистрации: контролируемая плацебо оценка действия терлипрессина и октреотидаx

F. Nevens, W. Van Steenbergen, S.H. Yap, J. Fevery, Университетский госпиталь Гастусберга, г. Левен, Бельгия
В настоящее время существует большое количество клинических исследований, в которых оценивается степень портальной гипертензии и эффективность воздействия фармакологических препаратов на портальное давление. До настоящего времени в большинстве случаев применялся метод измерения градиента венозного давления в печени (ГВДП). Для возникновения кровотечения из варикозно расширенных вен значение ГВДП должно быть более 12 мм рт.ст., хотя прямой зависимости между значением ГВДП и риском варикозного кровотечения не наблюдается [1]. Последние исследования подтверждают, что варикозное давление (ВД) намного больше связано с риском кровотечения, чем ГВДП [2], а риск возникновения повторного кровотечения на ранних стадиях после кровотечения из варикозно расширенных вен является наиболее высоким у пациентов, у которых не отмечалось значительного понижения ВД [3]. Более того, уменьшение ГВДП может вызвать заниженную оценку эффективности лекарст­венного препарата на ВД [4]. Как следствие этого, необходимо уделять больше внимания прямому определению эффективности воздействия фармакологических препаратов на ВД.
ВД может быть измерено при помощи метода пункции тонкой иглой. Однако поскольку использование этого метода не рекомендовано для пациентов, получающих склерозирующую терапию, он имеет ограниченное применение. Измерение ВД при помощи полусферического пневматического тонометра дает высокоточные результаты в острых случаях [5]. Поскольку такая методика является неинвазивной, она может применяться для всех пациентов. Оценка воздействия лекарственного препарата на ВД обычно определяется путем повторяющихся измерений при острых состояниях. Однако такая регист­рация ВД может быть затруднена из-за возникновения спонтанных или вызывающих отеки сокращений пищевода. Более того, прерывистые измерения даже при острых состояниях могут привести к упущению резких изменений ВД [6].
Оценка эффективности терлипрессина при лечении острых кровотечений при варикозном расширении вен была проведена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [7–9]. В соответствии с результатами этих клинических исследований было отмечено снижение ВД, которое измерялось методом пункции тонкой иглой [10]. В последнее время для лечения кровотечения из варикозно расширенных вен получил распространение октреотид — синтетический аналог соматостатина пролонгированного действия. Однако оценка воздейст­вия октреотида на портальное давление у пациентов с циррозом печени значительно отличалась в различных исследованиях [11–14]. Более того, после назначения октреотида отмечалось повышение внутрисосудистого давления при варикозе [15]. Таким образом, целью данного исследования стал пересмотр данных об эффективности воздействия октреотида и терлипрессина при помощи плацебо-контролируемого исследования ВД в течение длительного периода времени. С этой целью авторы постоянно записывали показатели ВД, которые определяли при помощи неинвазивного тонометра варикозного давления.

Материалы и методы исследования
Тридцать пациентов, у которых постоянно делались замеры ВД на протяжении как минимум одной минуты, были вслепую распределены на 2 группы: те, кто принимал терлипрессин в дозе 2 мг, и те, кому был назначен октреотид 50 мкг. Для медицинских исследователей идентичность инъекций оставалась неизвестной. Рас­пре­деление по группам проводилось при помощи запечатанных конвертов. Для окончательного анализа трое пациентов были исключены до вскрытия кода, поскольку у них значения показателей давления были неудовлетворительными на протяжении значительного периода времени. В окончательной группе исследования среди пациентов было 17 мужчин и 10 женщин; их возраст варьировал от 25 до 72 лет со средним показателем — 59 лет. У всех пациентов был цирроз печени; по классификации Чайлд-Пью 11 пациентов были определены в класс А, 7 — в класс В, 9 — в класс С. Никто из пациентов до этого не получал склерозирующую терапию.
Измерения ВД производились при эндоскопии при помощи использования описанного выше неинвазивного метода (Varipress, Labotron, г. Барселона, Испания) [16]. В настоящем исследовании авторы использовали адаптированный маленький полусферический пневматический тонометр с внешним диаметром 6 мм (7,5 мм с резиновым кольцом) и мерительной поверхностью 4,5 мм, которая была прикреплена к дистальному концу эндоскопа. Тонометр имел маленькую камеру, перекрытую резиновой мембраной, которая находилась под воздействием постоянного потока азота. При взаимодействии с варикозно расширенным сосудом давление, необходимое для срабатывания тонометра, было равным давлению внутри варикозно расширенного сосуда. Система Varipress была подсоединена к датчику давления (Novotrans, Medex), и значения величины давления постоянно записывались на полиграфе ПК (Synetics Medical, г. Стокгольм, Швеция). Система выверялась перед каждым измерением при помощи использования искусственного варикозно расширенного сосуда; последний представлял собой водяной столб в трубке U-образной формы диаметром 15 мм, покрытый резиновой мембраной толщиной 75 мкм. Давление на эту резиновую мембрану варьировали путем изменения высоты водяного столба на другом конце сосуда. Тонометр имел устойчивую частоту движения и мог достигать значения 30 мм рт.ст. меньше, чем за 0,5 секунды. Значения люминального давления пищевода синхронно записывались при помощи водяной перфузионной системы, которая присоединялась к внешней поверхности эндоскопа с помощью катетера. Эта система калибровалась путем поднятия трубки на разную высоту.
После назначения скополамина, вводимого внутривенно, и в момент, когда камерное давление в свободном положении достигало своего основного и постоянного уровня, тонометр аккуратно приводился во взаимодействие с варикозно расширенным сосудом. Перед и после каждого применения не допускалась воздушная инсуффляция пищевода. Сила взаимодействия увеличивалась, и регистрация ВД считалась удовлетворительной, когда при отсутствии ярко выраженных люминальных сокращений распознавались стабильные и яркие колебания, наложенные на дыхательный цикл (рис. 1).

ozenkavarikodavl1.png

Камерное давление рассчитывалось как среднее значение между записанными верхним и нижним колебаниями. ВД выражалось как разница между внутрисосудистым (капсульное давление) и внутрипросветным давлением (ВПД) пищевода, которое выражало градиент пристеночного давления варикозно расширенных вен. Этот показатель обеспечивал лучшую оценку возникновения риска кровотечения, чем просто абсолютное значение интраваскулярного давления [17]. Давление, необходимое для срабатывания тонометра в то время, когда он не находился во взаимодействии ни с какой структурой, регистрировалось как люминальное давление пищевода, и в качестве нулевой точки использовалось среднее значение между верхним и нижним колебанием. Средний показатель люминального давления пищевода в сравнении с атмосферным давлением составлял 2,9 мм рт.ст. (диапазон 0,0–6,3) в 50 последовательных измерениях, которые были ранее проведены в нашей лаборатории.
Изменения значений показателя люминального давления пищевода могут влиять на регистрацию ВД. Влияние изменения люминального давления изучались раньше, до проведения настоящего исследования, in vitro путем иммерсии системы искусственного варикозно расширенного сосуда, как было описано ранее, на различную глубину в водяную ванну. Камера приводилась во взаимодействие с системой искусственного вари­козно расширенного сосуда под водой. Результаты представлены на рисунке 2. Изменения ВПД в этом экс­перименте in vitro имитируются при помощи погружения системы искусственного варикозно расширенного со­суда в водяную ванну на различную глубину (от 2,6 до 17,1 мм рт.ст.). Давление в искусственном сосуде изменяли путем увеличения водяного столба в питательной трубке (с 7,5 до 30 мм рт.ст.). Данные камерного давления были получены при помощи воздействия тонометра на искусственный расширенный сосуд под водой. Когда давление в системе искусственного варикозно расширенного сосуда поддерживалось на постоянном уровне, тонометр (камерное давление) фиксировал по­ступательное уменьшение значений, в то время как имитируемое ВПД увеличивалось. При значении люминального давления пищевода в 2,4 мм рт.ст. величина камерного давления становилась значимой оценкой для давления внутри варикозно расширенного сосуда. Необходимо отметить, что при уровне давления внутри варикозно расширенного сосуда более 20 мм рт.ст. давление в камере вызывало завышение значения внутрисосудистого давления.

ozenkavarikodavl2.png

Высокое люминальное давление пищевода, создаваемое в этом исследовании in vitro при помощи воды в ванной, привело бы к тому, что значение камерного давление занизило показатель давления внутри варикозно расширенного сосуда. Однако при показателях люминального давления пищевода в 2–4 мм рт.ст. величина камерного давления являлась значимой оценкой давления внутри варикозно расширенного сосуда. В отличие от этого, люминальные сокращения, передаваемые камере, могут искусственно завышать значения ВД. По этой второй причине данные регистрации люминальных сокращений пищевода фиксировались параллельно при помощи другой трубки, и регистрация ВД проводилась в течение долгого периода времени вплоть до получения стабильных данных.
Воздействовать камерой на боковую сторону варикозно расширенного сосуда необходимо очень легко, чтобы избежать соскальзывания камеры в процессе дыхания. Оптимальные кривые получались в случаях, когда вены могли покрывать камеру полностью. При расширенных венах диаметром менее 5 мм не было такого хорошего контакта между камерой и варикозно расширенных сосудом, что, в свою очередь, позволяло несжатым окружающим тканям влиять на показатели измерения камерного давления. Форма кривых зависела от расположения тонометра в пищеводе. Показатели измерений варикозного давления, которые были проведены вблизи кардиального отдела желудка, характеризовались явными и медленными колебаниями, подобными тем, которые были заре­гистрированы в канале пищевода (рис. 3). Показатели давления, зафиксированные вблизи дуги аорты, характеризовались высокими и резкими колебаниями, которые не фиксировались катетером пищевода; они были вызваны пульсациями, передаваемыми большими артериальными сосудами. Из-за этих свойств окружающих объектов такие показатели должны быть исключены. Внезапное и сильное воздействие вызывает резкое увеличение давления выше отметки 50 мм рт.ст. и обычно приводит к сокращению пищевода. Однако показатели измерения давления, проведенного во время эндоскопии, могут быть искажены вследствие множественных помех даже после назначения скополамина. От них необходимо избавиться путем повторения измерений на том же самом расширенном сосуде. Необходимо получить, по крайней мере, четыре или пять удовлетворительных результатов регистрации данных. Таким образом, этот метод фиксации данных является менее подходящим для исследования быстрого воздействия лекарственных препаратов на ВД. Для разрешения этой проблемы в настоящем исследовании камера взаимодействовала с тем же самым участком варикозно расширенного сосуда на протяжении как минимум 4 минут после болюсного применения препарата, который был объектом исследования.

ozenkavarikodavl3.png

Статистический анализ. Для оценки изменения да­вления во времени был проведен односторонний дисперсионный анализ повторяющихся измерений. Ковариационный анализ проводился в каждой временной точке с учетом базового значения давления.

Результаты исследования
Три пациента (один — в группе плацебо и два — в группе терлипрессина) были исключены из исследования из-за сильных сокращений пищевода (n=l) или по причине того, что взаимодействие камеры с варикозно расширенным сосудом было утрачено до окончания минимального регистрационного периода времени, длительностью 4 минуты (n=2). В таблице приводятся клинические и эндоскопические характеристики окончательной группы пациентов, состоящей из 9 человек, принимавших плацебо, 8 человек — терлипрессин и 10 пациентов — октреотид. Значительной разницы между тремя группами по полу, возрасту, этиологии заболеваний печени, ее функционированию, размерам и виду варикозно расширенных сосудов, а также базовому значению давления зафиксировано не было.

ozenkavarikodavl4.png

На рисунке 1 представлены данные измерений варикозного давления и люминального давления пищевода во время приема различных препаратов. В верхней части рисунка показано воздействие плацебо, в средней части — влияние болюсной инъекции терлипрессина в дозировке 2 мг и в нижней части — один из нескольких графиков после болюсной инъекции октреотида в дозировке 50 мкг.
На рисунке 4 показаны значения ВД для каждого пациента в дебюте и в течение 8-минутного периода после приема плацебо, терлипрессина или октреотида. В отличие от группы плацебо в группе, принимавшей терлипрессин, было отмечено общее снижение уровня ВД, однако эта тенденция не была очевидной для двух пациентов, у которых базовое значение ВД было довольно низким. Изменения значений после приема октреотида были разными. У четырех пациентов было отмечено уменьшение давления, а у двух пациентов снижение произошло после начального небольшого повышения давления; однако у пяти человек наблюдалось повышение давления, причем у двух — оно произошло после уменьшения, зафиксированного в начале; еще у одного участника исследования не было зафиксировано никаких значительных изменений. Фактически, у 7 пациентов из десяти было зафиксировано временное увеличение ВД в течение регистрационного периода после приема октреотида.

ozenkavarikodavl5.png

У пациентов, проходивших лечение терлипрессином, было зафиксировано значительное снижение ВД после двух минут, в дальнейшем это снижение продолжалось. В группах плацебо и октреотида не было зафиксировано никаких значительных изменений давления. Изменения давления (среднее значение — стандартная ошибка среднего) после приема терлипрессина, октреотида и плацебо за 4 минуты составляли -27% (7), -1% (7) и -2% (4) соответственно (рис. 5). Ни в одной из групп не было выявлено корреляции изменений давления с величиной базального давления. Болюсный прием препаратов не вызывал никаких осложнений. Однако у одного пациента в течение трех часов после приема терлипрессина были зафиксированы клиническая брадикардия и гипотензия.

ozenkavarikodavl6.png

Обсуждение
С тех пор, как было показано, что ВД больше связано с риском возникновения кровотечения при варикозном расширении сосудов, чем ГВДП, интерес к определению ВД стал возрастать [2]. ВД может быть измерено при помощи прямой пункции варикозно расширенного сосуда [18] или при помощи реагирующей на давление камеры [19]. Поскольку второй метод является неинвазивным, он заслуживает более широкого применения. Одной из потенциальных областей применения такого прибора является его использование для непосредственной оценки эффективности фармакологической коррекции ВД. Однако эта процедура требует высокой степени точности. При этом необходимо избегать факторов возникновения потенциального риска, влияющих на измерения ВД: изменения положения камеры, люминального давления пищевода или мобильности пищевода. При прерывающихся измерениях, даже в острых случаях, могут быть упущены из внимания резкие изменения ВД, как было недавно показано авторами при использовании метода инвазивной пункции внутри варикозно расширенного сосуда с применением соматостатина [6].
Когда камера Varipress постоянно зафиксирована на одном участке варикозно расширенного сосуда, изменения люминального давления пищевода и возбуждения его сокращений могут быть сведены к минимуму, что было показано в настоящем исследовании путем анализа результатов в группе плацебо. Эта методика позволила показать, что применение терлипрессина в дозе 2 мг привело к значительному снижению ВД в течение периода через 2 минуты после инъекции. Различные изменения показателей ВД были зафиксированы после принятия октреотида, включая даже временное повышение ВД, которое отмечалось у 70% пациентов.
Наблюдаемые результаты действия терлипрессина на ВД полностью совпадают с данными, полученными Cestari и соавторами [10], которые применяли метод пункции тонкой иглой. Более позднее наступление действия препарата согласуется со структурой медленно высвобождаемой молекулы. Как отмечалось в других исследованиях, у двух наших пациентов со сравнительно низким базовым значением варикозного давления (13,1 и 13,6 мм рт.ст. соответственно) не было зафиксировано значительного снижения ВД. Cestari и коллеги [10] сделали предположение, что их метод записи ВД, возможно, был довольно нечувствительным для определения незначительного понижения уровня давления у пациентов с низким ВД, однако при использовании данного метода могут быть правильно определены даже незначительные изменения значений ВД — всего лишь в 8 мм рт.ст. Таким образом, авторы предположили, что этих пациентов можно считать пациентами с отсутст­вием клинического ответа. Процент пациентов с отсутст­вием клинического ответа при фармакологических исследованиях терлипрессина согласуется с числом (±20%) кровотечений, которые не контролируются препаратами в клинических испытаниях [7–9].
Главным выводом является то, что после принятия октреотида значительно уменьшается скорость непарного кровотока [13] и портального венозного кровотока [20]. Однако воздействие препарата как на портальное давление, так и на общую гемодинамику до сих пор является предметом дискуссии [12–14]; были даже отмечены случаи повышения ВД [15]. В этом исследовании временное повышение ВД было зафиксировано у большинства пациентов. Однако в некоторых исследованиях показано, что применение октреотида так же эффективно для конт­роля кровотечения из варикозно расширенных сосудов, как и использование баллонной тампонады [12], вазопрессина [21], терлипрессина [22] или склерозирующей терапии [23]. Kleber и соавторы [24] отмечают, что подобное повышение ВД было зафиксировано при использовании соматостатина [14], и делают предположение, что это повышение ВД объясняется увеличенным кардиопульмональным давлением. Различия в воздействии на ВД, выявленные у пациентов в данном исследовании после болюсного принятия октреотида, вообще-то, могут быть вызваны большой индивидуальной вариабельностью воздействия препарата на центральный венозный тонус, что в то же время объясняет ослабление непарного кровотока и недостаточность воздействия на портальное давление, что и было установлено в предыдущих исследованиях. Сопутствующая регистрация изменений центрального венозного давления и ВД должна будет в дальнейшем внести ясность в правильность этой гипотезы.
В заключение необходимо отметить: авторы утверждают, что применение терлипрессина вызывает значительное и прогрессирующее понижение ВД, которое начинается через две минуты после приема препарата и к четырем минутам достигает уменьшения на 27%. После принятия октреотида был зафиксирован широкий спектр изменений ВД. Возможно, это связано с сопутствующим воздействием на центральное венозное давление, однако это предположение требует дальнейших исследований.
Авторы показали, что непрерывная регистрация ВД при помощи пневматического тонометра Varipress позволила точно определить эффективность воздействия терлипрессина и октреотида на ВД, в то время как инъекция плацебо не привела к значительным изменениям. Таким образом, этот прибор может быть использован для исследования немедленного действия препаратов при лечении портальной гипертензии.

Литература
1. Garcia Tsao G., Groszmann R.J., Fisher R.L. et al. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding // Hepatology. – 1985. – Vol. 5. – P. 419–424.
2. Rigau J., Bosch J., Bordas J.M. et al. Endoscopic measurement of variceal pressure in cirrhosis: correlation with portal pressure and variceal hemorrhage // Gastroenterology. – 1989. – Vol. 96. – P. 873–880.
3. Ruiz del Arhol L., Arocena C., Vazquez M. et al. Endoscopic measurement of variceal pressure (VP) during haemorrhage from esophageal varices (HVE) // J. Hepatol. – 1992. – Vol. 16. – P. S36.
4. Feu F., Bordas J.M., Luca A. et al. Reduction of variceal pressure by propranolol: comparison of the effects on portal pressure and azygos blood glow in patients with cirrhosis // Hepatology. – 1993. – Vol. 18. – P. 1082–1089.
5. Feu F., Bordas J.M., Garcia-Pagan J.C. et al. Double-blind investigation of the effects of propranolol and placebo on the pressure of esophageal varices in patients with portal hypertension // Hepatology. – 1991. – Vol. 13. – P. 917–922.
6. Nevens F., Sprengers D., Fevery J. The effect of different doses of a bolus injection of somatostatin combined with a slow infusion on transmural oesophageal variceal pressure in patients with cirrhosis // J. Hepatol. – 1994. – Vol. 20. – P. 27–31.
7. Walker S., Stiehl A., Raedsch R., Kommerell B. Terlipressin in bleeding eosphageal varices. A placebo controlled double-blind study // Hepatology. – 1986. – Vol. 6. – P. 112–115.
8. Freeman J.G., Cobden M.D., Record C.O. Placebo-controlled trial of terlipressin (Glypressin) in the management of acute variceal bleeding // J. Clin. Gastroenterol. – 1989. – Vol. 11. – P. 58–60.
9. Soderlund C., Magnusson I., Torngren S., Lundell L. Terlipressin (triglycyl-lysine vasopressin) controls acute bleeding oesophageal varices. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Scand. J. Gastroenterol. – 1990. – Vol. 25. – P. 622–630.
10. Cestari R., Braga M., Missale G. et al. Haemodynamic effect of triglycyl-lysine-vasopressin (glypressin) on intravascular oesophageal variceal pressure in patients with cirrhosis. A randomized placebo controlled trial // J. Hepatol. – 1990. – Vol. 10. – P. 205–210.
11. Eriksson L.S., Brundin T., Soderlund C., Wahren J. Hemodynamic effects of a long-acting somatostatin analogue in patients with liver cirrhosis // Scand. J. Gastroenterol. – 1987. – Vol. 22. – P. 919–925.
12. McKee R. A study of octreotide in oesophageal varices // Digestion. – 1990. – Vol. 45. – P. 60–65.
13. MacCormick P.A., Dick R., Siringo S. et al. Octreotide reduces azygos blood flow in cirrhotic patients with portal hypertension // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1990. – Vol. 2. – P. 489–492.
14. Lin H.C., Tsai Y.T., Lee F.Y. et al. Hemodynamic evaluation of octreotide in patients with hepatitis B-related cirrhosis // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 103. – P. 229–234.
15. Primignani M., Vazzoler M.C., Carpinelli L. et al. The effect of octreotide in intraesophageal variceal pressure in liver cirrhosis is unpredictable // Hepatology. – 1990. – Vol. 12. – P. 989.
16. Bosch J., Bordas J.M., Rigau J. et al. Noninvasive measurement of the pressure of esophageal varices using an endoscopic gauge: comparison with measurements by variceal puncture in patients undergoing endoscopic sclerotherapy // Hepatology. – 1986. – Vol. 6. – P. 667–672.
17. Hosking S.W., Robinson P., Johnson A.G. Effect of Valsalva's manoeuvre and hyoscinbutylbromide on the pressure gradient across the wall of oesophageal varices // Gut. – 1987. – Vol. 28. – P. 1151–1156.
18. Staritz M., Poralla T., Meyer zum Buschenfelde K.H. Intravascular oesophageal variceal pressure (IOVP) assessed by endocopic fine needle puncture under basal conditions, Valsalva's manoeuvre and after glyce-ryltrinitrate application // Gut. – 1985. – Vol. 26. – P. 525–530.
19. Mosimann R. Nonaggressive assessment of portal hypertension using endoscopic measurement of variceal pressure // Am. J. Surg. – 1982. – Vol. 143. – P. 212–214.
20. Kapicioglu S., Ovali E., Yesildag O., Baki A.H. Effects of somatostatin on portal venous velocity in cirrhotic patients: a placebo-controlled trial // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 3. – P. 22–26.
21. Hwang S.J., Lin H.C., Chang C.F. et al. A randomized controlled trial comparing octreotide and vasopressin in the control of acute esophageal variceal bleeding // J. Hepatol. – 1992. – Vol. 16. – P. 320–325.
22. Silvain C., Carpentier S., Sautereau D. et al. Terlipressin plus transdermal nitroglycerin vs octreotide in the control of acute bleeding from esophageal varices: a multicenter randomized trial // Hepatology. – 1993. – Vol. 18. – P. 61–65.
23. Sung S., Chung S.C., Lai C.W. et al. Octreotide infusion or emergency sclerotherapy for variceal hemorrhage // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 637–641.
24. Kleber G., Sauerbruch T., Fisher G., Paumgartner G. Somatostatin does not reduce oesophageal variceal pressure in liver cirrhotics // Gut. – 1988. – Vol. 29. – P. 153–156.

Перевод Д. Квитчастого.

* * *
Поделиться с друзьями: