Гематологические осложнения цирроза печени

Е.В. Колесникова, ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
Среди многоликих проявлений циррозов печени (ЦП), которые включают развитие синдрома портальной гипертензии, асцита, спонтанного бактериального перитонита, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности, выделяют также нарушения в системе гемостаза и цитопенические проявления, которые не всегда вовремя диагностируются и усугубляют степень тяжести хорошо известных осложнений заболевания.

Синдром коагулопатии при циррозе печени
Известно, что любое хроническое повреждение паренхимы печени сопровождается развитием патологических изменений в системе гемостаза, при этом клиническая выраженность коауглопатии коррелирует с вероятностью развития кровотечений различных локализаций и является маркером тяжести поражения ткани печени.
Механизмы формирования коагулопатии при ЦП сложны и многогранны, они включает в себя как уменьшение количества тромбоцитов, так и изменение каскада коагуляции, процессов фибринолиза. Именно коррекция этих нарушений лежит в основе медикаментозной терапии пациентов с острым кровотечением на фоне ЦП. Синдром коагулопатии клинически проявляется признаками острого кровотечения. Однако в большинст­ве случаев у пациентов с ЦП он протекает асимптомно или манифестирует «малыми» клиническими признаками — кровоподтеками или носовыми кровотечениями. Выраженность гемостатических нарушений у больных ЦП свидетельствует о тяжелом поражении печеночной паренхимы и является маркером летального исхода. Так, высокий риск развития кровотечения с последующим летальным исходом имеют пациенты с ЦП, у которых зафиксировано снижение уровня VII фактора свертываемости, уменьшение количества тромбоцитов, увеличение активности фибринолитических процессов [12].
Патофизиология. Паренхиматозные клетки печени продуцируют как факторы фибринолиза, так и факторы коа­гуляции. Ретикулоэндотелиальные клетки печени играют важную роль в удалении эндотоксинов, деградации продуктов фибрина и других факторов, поддерживающих равновесие в системе гемостаза. Больным ЦП независимо от этиологии свойственны разнообразные нарушения в системе гемостаза. Наиболее часто диагностируют качественные и количественные изменения тромбоцитов, усиление процессов фибринолиза, дефицит факторов свертывания (табл. 1). Как правило, один и тот же больной с ЦП может иметь различные виды коагуло­патии.

gemaoslozirroza1.png

Цирроз печени протекает с развитием качественных и количественных изменений тромбоцитов. Около 40% пациентов с ЦП имеют удлинение времени кровотечения более 10 минут и число тромбоцитов менее 100 000/µл. Выраженность тромбоцитопении нарастает при уве­личении градации степени тяжести ЦП по шкале Child-Pugh, при этом снижение количества тромбоцитов менее 50 000/µл не является характерным. Уменьшение уровня тромбоцитов обусловлено, с одной стороны, увеличением их распада в селезенке на фоне портальной гипертензии и спленомегалии, с другой — разрушением тромбоцитов в ходе иммунологических реакций и уменьшением синтеза тромбопоэтина в печени. Продолжительность жизни тромбоцитов у больных с ЦП снижена: у пациентов с числом тромбоцитов 46 000/мм3 и менее, активностью распада эритроцитов в селезенке от 43 до 54% длительность жизни тромбоцитов снижается от 9,3 до 6,5 дня [8].
Лица, страдающие ЦП, имеют высокое содержание в крови IgG, ассоциированного с тромбоцитами, концентрация которого возрастает в зависимости от тяжести заболевания. У больных ЦП вирусного генеза высокий уровень IgG, ассоциированного с тромбоцитами, и тромбоцитопению диагностируют у 41% HCV-инфицированных больных и у 19% — имеющих маркеры HBV-инфекции. Высокий процент иммунологической активности, направленной против тромбоцитов, объясняется способностью вируса HCV проникать в тромбоциты и реплицироваться в них. Снижение численности тромбоцитов связывают не только с их активным депонированием и разрушением, но и с уменьшением образования этих кровяных телец на фоне уменьшения синтеза тромбопоэтина (гормона, синтезируемого в ткани печени), регулирующего процессы формирования и созревания тромбоцитов в костном мозге [13].
Изменения функциональной активности тромбоцитов проявляются в нарушении процессов формирования агрегации и адгезии. Снижение скорости агрегации тромбоцитов обусловлено уменьшением уровня гликопротеина Ib на мембране тромбоцитов или нарушением сигнала трансдукции с тромбоцитов. Минимальную концентрацию гликопротеина Ib имеют пациенты с показателями времени кровотечения более 7 минут или перенесшие острое кровотечение [9].
Дисфибриногенемия у больных ЦП клинически проявляется активацией процессов фибринолиза и сопряжена с высоким риском развития гастроинтестинального кровотечения или кровотечения другой локализации. Механизмы развития этих изменений связаны с обменом фибринолитических белков между плазмой крови и асцитической жидкостью, которые регулируют фибринолитический потенциал плазмы и запуск фибринолитического каскада под действием эндотоксинов, вырабатываемых кишечными бактериями и поступившими в кровь. В большинстве случаев явления дисфибриногенемии прогрессируют и приводят к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Концентрация антитромбина ІІІ также имеет большое значение в формировании коагулопатии. Для больных ЦП характерен высокий уровень тромбина при низком содержании антитромбина ІІІ. Низкая концентрация антитромбина ІІІ (меньше 0,3 U/мл), отсутствие инактивации тромбина обусловливает наличие высокого риска диссеминированного внутрисосудистого свертывания [12].
Снижение функциональной активности паренхиматозных клеток печени у больных ЦП приводит к по­­явлению и прогрессирующей нехватке витамин К-опосредованных факторов свертывания (факторы II, VII, IX, X, протеин S и С). Витамин К является кофактором для печеночной карбоксилазы, модифицирующей (активирующей) факторы свертывания для соединения с ионами кальция. Изучение фактора VII у пациентов с патологией печени, период полураспада которого колеблется от 4 до 7 часов, имеет наибольшее клиническое значение. Снижение концентрации VII фактора обусловливает прогрессирующее удлинение протромбинового времени, отражающего угнетение каскада коагуляции. Именно поэтому протромбиновое время является одним из стандартных компонентов шкалы Child-Pugh, которая используется для оценки тяжести ЦП и мониторирования состояния пациентов с острой патологией печени [12].
Диагностика. Течение ЦП ассоциируется с клиническими проявлениями коагулопатии. Отсутствие специфических симптомов, позволяющих диагностировать изменения системы гемостаза на ранней стадии, обусловливают необходимость проведения лабораторного исследования показателей коагулограммы у каждого пациента. Наиболее часто в клинической практике используется определение количества тромбоцитов, протромбинового времени, частичного тромбопластинового времени. Определение этих показателей является обязательным у пациентов ЦП и должно проводиться всегда при подготовке к любому инвазивному вмешательству, в том числе биопсии печени.
Низкий уровень тромбоцитов ассоциирован с клинической манифестацией портальной гипертензии, включая асцит и спленомегалию. Снижение численности тромбоцитов до 70 000/мм3 обычно хорошо переносится пациентами и не приводит к удлинению времени кровотечения при условии отсутствия сопутствующей качественной патологии тромбоцитов. Необходимо исключить другие возможные причины тромбоцитопении, включая уменьшение их продукции, индуцированное падением активности тромбопоэтина или воздействием алкоголя, интерферона или других медикаментов при анализе истории болезни пациента или проведения пункции костного мозга. Секвестрация селезенки является диагнозом исключения, усиленный захват и разрушение тромбоцитов в селезенке может быть диагностирован при помощи методики, основанной на изучении распределения тромбоцитов, меченных индием трополоном-ІІІ. Уровень антитромбоцитарных антител (IgG, ассоциированный с тромбоцитами) обязательно должен быть определен у больных с ЦП вирусного (преимущественно HCV этиологии) или аутоиммунного генеза для оценки аутоиммунно-опосредованного разрушения тромбоцитов. Удлинение времени кровотечения может быть обусловлено нарушением функции тромбоцитов, тогда показано применение тестов с ристоцетином для исследования процессов агрегации тромбоцитов [2, 13].
Дисфибриногенемия определяется по показателям повышения продуктов деградации фибрина и D-димера. Уровень фибриногена у больных с ЦП может быть не изменен, а значения тромбинового и рептилазного времени удлинены. Увеличение концентрации как активатора, так и ингибитора тканевого плазминогена часто диагностируется у больных ЦП. У пациентов с компенсированным ЦП концентрация комплекса тромбин-антитромбина ІІІ обычно повышена [12].
Недостаток витамин К-зависимых факторов свертывания диагностируется по удлинению протромбинового времени. Прямое измерение концентрации VII фактора является наиболее чувствительным методом — его содержание в сыворотке крови уменьшается на 60% при отсутствии патологических изменений протромбинового времени. VII фактор имеет короткий период полужизни, что затрудняет его непосредственное определение в крови, поэтому наиболее часто в клинической практике используют определение протромбинового времени. У больных с ЦП может быть выявлено уменьшение содержания и других витамин К-зависимых факторов свертывания — протеина С и протеина S [5].
Лечение коагулопатии при ЦП. Тактика ведения и лечения больных ЦП с синдромом коагулопатии зависит от степени тяжести и компенсации основного заболевания. При остром кровотечении или при планировании инвазивных исследований показано проведение ургентного гемостаза в наиболее короткие сроки. Наличие подтвержденного синдрома коагулопатии у больных ЦП высокой группы риска является показанием к рассмотрению вопроса о возможности проведения трансплантации печени и занесения пациента в лист ожидания донорского органа [12].
В ургентных состояниях удлинение времени кровотечения вследствие тромбоцитопении или тромбоцитопатии является показанием к введению тромбоцитарной массы. Введение десмопрессина также способствует нормализации времени кровотечения, уменьшению активированного частичного тромбопластинового времени параллельно с увеличением концентрации VII, XI и XII факторов свертывания [12, 13].
Явления тромбоцитопении, обусловленные портальной гипертензией и секвестрацией селезенки, могут быть нивелированы при уменьшении селезеночного кровотока на 40–60% при выполнении эмболизации селезеночных вен [4].
Несмотря на то, что проведение эмболизации селезеночных вен сопряжено с риском развития летального исхода в ранний послеоперационный период, данное оперативное вмешательство обеспечивает удлинение продолжительности жизни тромбоцитов и снижение индекса поступления тромбоцитов селезенка/печень. Эмболизация селезенки способствует уменьшению концентрации IgG, ассоциированного с тромбоцитами, подтверждая теорию о том, что уменьшение числа тромбоцитов обусловлено не только усилением их разрушения в селезенке, но и аутоиммунными механизмами. Показано, что эмболизация селезеночных вен снижает потребность в проведении трансплантации печени [4].
Предполагается, что проведение трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования представляет собой новый метод коррекции чрезмерного разрушения тромбоцитов в селезенке, обусловленного портальной гипертензией [5].
Ретроспективный анализ историй болезни 23 пациентов продемонстрировал статически достоверное увеличение количества тромбоцитов на фоне уменьшения градиента портального давления на 12 мм рт.ст. после выполнения операции внутрипеченочного портосистемного шунтирования. Тем не менее, в широкомасштабных проспективных исследованиях не была доказана целесообразность проведения трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования с целью восстановления уровня тромбоцитов, поэтому данный метод в настоящее время не является методом выбора коррекции синдрома коагулопатии у пациентов с ЦП [5].
Коррекция дисфибриногенемии у больных ЦП остается серьезной проблемой. Наличие дисфибриногенемии у пациента с декомпенсированным ЦП ассоциируется с другими гематологическими нарушениями. В большинстве случаев терапия носит поддерживающий характер и направлена на минимизацию эффектов эндотоксинемии путем назначения антибиотиков с целью контроля роста кишечной микрофлоры, что опосредованно восстанавливает уровень тромбоцитов и факторов свертывания. Несмотря на неблагоприятный прогноз у больных с активированным процессом фибринолиза, в настоящее время отсутствуют результаты клинических исследований, которые бы подтвердили эффективность применения антифибринолитических препаратов у этой категории пациентов и позволили бы рекомендовать использование данных медикаментов при проведении трансплантации печени или для купирования интраоперационного кровотечения [5].
В случаях, когда удается диагностировать недостаток факторов свертывания, обусловленных снижением их синтеза в печени или в ургентных условиях, дефицит факторов свертывания нивелируется введением свежезамороженной плазмы в количестве, необходимом для  уменьшения протромбинового времени и контроля кровотечения. Применение свежезамороженной плазмы более предпочтительно, чем введение специфического VII фактора, потому что именно синтетическая дисфунк­ция у больных с ЦП обусловливает развитие всего клинического многообразия синдрома коагулопатии [5, 12].

Цитопенический синдром (гиперспленизм) у больных циррозом печени
Известно, что селезенка — лимфоидный орган, приспособленный для выполнения ряда гематологических функций. Эти функции у здоровых лиц не совсем ясны, хотя известно, что они включают лимфопоэз и выработку антител, кроветворение, фильтрацию, деструкцию дефектных или состарившихся эритроцитов, фагоцитоз и удаление корпускулярного материала и иммунных комплексов из крови, депонирование железа, фактора VIII и некоторых липидов, а также, возможно, выработку некоторых стимуляторов фагоцитарной активности типа тафтсина. У 75–85% больных ЦП диагностируют увеличенную селезенку (спленомегалия).
Спленомегалия часто сопровождается гиперспленизмом (цитопеническим синдромом), но такое сочетание не является обязательным. Цитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) может возникать и без выраженной спленомегалии.
Гиперспленизм — патологическое состояние, характеризующееся снижением количества форменных элементов в периферической крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения и их сочетание) вследствие их повышенного депонирования и разрушения в увеличенной селезенке. Гиперспленизм как вторичный процесс может развиваться при спленомегалии любой этиологии.
Главные гематологические признаки гиперспленизма связаны с нарушением таких функций селезенки, как фильтрация и депонирование клеток крови, а также с влиянием увеличения селезенки на состояние венозной системы органов брюшной полости. Конечно, секвестрация клеток крови в некоторых случаях имеет большое значение (при гигантской спленомегалии в селезенке может быть сосредоточено до 80% всего пула тромбоцитов и до 40% всей массы эритроцитов), но зачастую доминирующим механизмом анемии является увеличение кровотока через селезенку и портальные вены. Возникающая в результате этого гиперкинетическая портальная гипертензия сопровождается увеличением объема крови: у больных с частичной недостаточностью костного мозга возрастает объем плазмы крови, следствием чего является дилюционная анемия [1, 6].
В клинической практике следует дифференцировать гиперспленизм, сопровождающийся увеличением селезенки, от спленомегалии. Спленомегалия может протекать бессимптомно, иногда проявляться чувством тяжести в левом подреберье. Однако при наличии спленомегалии и явлений цитопении, когда в клинической картине отмечается развитие анемического и/или геморрагического синдрома, необходимо думать о развитии собственно гиперспленизма как одного из осложнений ЦП. Клинически снижение уровня гемоглобина приводит к общей слабости, повышенной утомляемости, снижению толерантности к физической нагрузке, одышке. Пациентов беспокоят головокружения, головная боль, мелькание «мушек» перед глазами. Анемия ухудшает энергетическое обеспечение работы головного мозга с развитием когнитивной дисфункции, что реализуется в снижении качества жизни. Явления геморрагического синдрома развиваются при уровне тромбоцитов менее 90х109/л. При этом могут наблюдаться геморрагии на коже и слизистой оболочке, носовые, маточные кровотечения, кровотечения из десен. Частые инфекционные осложнения при ЦП проявляются развитием язвенно-некротической ангины, бронхита, пневмонии, отита, гайморита, синусита и других гнойных заболеваний, сепсиса, тяжелых осложнения вирусного и грибкового генеза. В то же время, связи между уровнем лейкоцитов и частотой инфекционных осложнений при ЦП не выявлено [1, 2].
Интенсивность периферической цитопении (гипер­спленизма) при ЦП коррелирует с величиной внутриселезеночного давления, т.е. степенью портальной гипертензии. Быстрое прогрессирование цитопении указывает на риск пищеводно-желудочного кровотечения.
Диагностика гиперспленизма или цитопенического синдрома основана на периферическом анализе крови, в котором выявляется анемия, чаще нормоцитарная или макроцитарная (после повторных кровотечений — гипохромная микроцитарная с умеренным ретикулоцитозом), лейкопения с нейтропенией и/или лимфомоноцитопенией, тромбоцитопения. В костномозговом пунктате может наблюдаться компенсаторная гиперплазия с преобладанием незрелых предшественников эритроцитов и тромбоцитов.
Существует большой спектр причин спленомегалии, которые классифицируются по основному патогенетическому механизму, связанному с функциями селезенки в организме, знание которых позволяет своевременно и правильно проводить дифференциальный диагноз (табл. 2) [5].

gemaoslozirroza2.png

Развитию спленомегалии способствует гиперфункция, инфильтрация и аномалии кровотока в ней. При ЦП и внепеченочных формах портальной гипертензии увеличение селезенки чаще всего наблюдается вследствие венозного застоя.
Наряду с ЦП увеличение селезенки может наблюдаться при тромбозе портальной артерии, синдроме Бадда–Киари и других экстрагепатических заболеваниях, обусловленных нарушением кровообращения. Тромбоз вен селезенки, развитие которого иногда наблюдается после панкреатита или как тромбоэмболическое осложнение у пациентов с солидными опухолями или миелопролиферативным синдромом, также приводит к развитию спленомегалии. Кроме того, застойная спленомегалия является результатом венозного застоя при правожелудочковой сердечной недостаточности и констриктивного перикардита.
Увеличение селезенки может наблюдаться при гиперфункции ретикулоэндотелиальной или иммунной системы, когда селезенка усиленно выполняет фильтрационную, фагоцитарную и иммунную функции: при инфекциях, заболеваниях иммунной системы, талассемии, наследственном сфероцитозе (повышенная деструкция эритроцитов).
Еще одной из причин спленомегалии является инфильтрация селезенки аномальными клетками при миелопролиферативных и неопластических заболеваниях, таких как хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфолейкоз, острый лейкоз, полицитемия, лимфомы, лимфогранулематоз, остеомиелосклероз, метастатический рак.
Активация экстрамедуллярного гемопоэза и другие причины спленомегалии, например дефекты развития, травмы селезенки с разрывом и субкапсулярной гематомой, кисты, абсцессы, тромбоэмболии, гемангиомы, встречаются реже.
Если при объективном обследовании выявляются желтушность слизистой оболочки и кожного покрова, печеночные знаки, увеличение и уплотнение печени, асцит, признаки развития абдоминально-торакального коллатерального кровообращения, — можно предположить печеночный генез спленомегалии.
Подтвердить наличие спленомегалии позволяют инструментальные методы диагностики — обзорная рентгенография органов брюшной полости (позволяет косвенно судить об увеличении размеров селезенки по характеру смещения смежных органов), ультразвуковое доплеров­ское исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томографии, с помощью которых устанавливаются точные размеры и характер поражения селезенки. В некоторых случаях для уточнения генеза спленомегалии применяются ангиографические методы: ангиография сосудов селезенки, портография, спленопортография.
Учитывая коморбидность современного пациента с ЦП, важным является понимание причин, способных вызвать цитопенический синдром.
Среди ведущих факторов развития анемии у больных ЦП выделяют супрессивное действие вирусов гепатита В, С, Д и алкоголя на эритроидный росток костного мозга, что является доказанным фактом. В частности, супрессивные эффекты вирусов гепатита В и С на предшественники эритропоэза не зависят от наличия ЦП и могут проявляться развитием апластической анемии. В то же время, повышенный распад эритроцитов в увеличенной селезенке может не иметь существенного значения в развитии анемии при ЦП. Об этом свидетельствует незначительное влияние спленэктомии и портальной декомпрессии на уровень эритроцитов в крови у больных ЦП [4, 14].
Патогенетические механизмы развития лейкопении при ЦП продолжают оставаться предметом дискуссий. Считается, что основную роль в этом процессе играет снижение продукции, а не повышенный распад лейкоцитов. Это подтверждает позитивное влияние использования гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора для коррекции нейтропении, что не сопровождается повышением накопления лейкоцитов в селезенке. Есть данные о миелосупрессивном влиянии вирусов гепатита В и С на предшественники лейкопоэза [5].
На развитие тромбоцитопении при ЦП, наряду с гиперспленизмом, миелосупрессивным действием вирусной инфекции и этанола, особое влияние оказывает снижение продукции печенью ростковых факторов, в частности тромбопоэтина. Об этом свидетельствует значительное повышение уровня тромбопоэтина в крови после успешной трансплантации печени, что сопровождается нормализацией числа тромбоцитов [8].
Лечение цитопенического синдрома. Среди медикаментозных методов коррекции цитопенического синдрома эффективна терапия рекомбинантными гемопоэтическими факторами роста.
Длительное время методом выбора лечения анемического синдрома являлось проведение гемотрансфузий. Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина (рЭПО) с целью коррекции анемии позволило изменить тактику лечения анемического синдрома. Рекомбинантный эритропоэтин является гормоном роста и оказывает анаболическое действие, что важно у больных с повышенным катаболизмом [3, 6, 14].
В норме секреция эритропоэтина и эритропоэз находятся в сбалансированном состоянии, поддерживающем равенство между продукцией и гибелью эритроцитов. При нормальных физиологических условиях в костном мозге до полноценных эритроцитов, выходящих в кровяное русло, доживают 95% клеток. Это явление определяется термином «эффективный эритропоэз». Его можно оценить по данным утилизации железа в эритробластах, по числу ретикулоцитов и по сроку жизни эритроцитов. От 3 до 7% эритроидных клеток разрушаются в костном мозге или выходят в кровоток, не достигнув полного созревания. Этот феномен обеспечивает равновесие в системе эритрона и характеризуется как неэффективный эритропоэз. Уменьшение продолжительности жизни эритроцитов также имеет определенное значение в патогенезе анемии. Продолжительность жизни эритроцита в норме составляет 120 дней, а при ЦП — снижается почти в 2 раза [7].
Еще одним аргументом, оправдывающим назначение рЭПО у больных ЦП, независимо от этиологии, является наличие у них неблагоприятного влияния цитокинов — межклеточных белков-посредников на метаболизм железа за счет формирования ретикулоэндотелиального блока железа, т.е. нарушения процесса фагоцитоза гибнущих эритроцитов ретикулоэндотелиальными клетками разных органов и повторной утилизации различных фрагментов молекулы гемоглобина. Известно, что в норме железо по­­ступает в кровяное русло, захватывается трансферрином плазмы и переносится в костный мозг, где осуществляется синтез гемоглобина. При аномально высоких концентрациях цитокинов у больных ЦП происходит задержка железа в ретикулоэндотелиальных клетках и, следовательно, снижение количества железа, доступного для связывания с трансферрином [7].
Независимо от причины возникновения анемии уменьшение количества гемоглобина существенно снижает качество жизни больных ЦП и является неблагоприятным прогностическим признаком. Переливание крови является традиционным методом лечения анемии данной категории больных, связанным с повышенным риском инфекции, и имеет определенные недостатки, обусловленные ограниченными резервами банков крови. Альтернативным методом лечения анемии при ЦП считается терапия рЭПО (эпоэтином-a, эпоэтином-b). Препаратом эпоэтина-? является «Эпрекс» («Janssen-Cilag»); препаратом эпоэтина-? — «Рекормон» («F. Hoffmann-La Roche», произведено «Roche Diagnostics GmbH»). Рекормон назначается подкожно начальным курсом в дозировке 40 МЕ/кг 3 раза в неделю и далее поддерживающим курсом в течение не менее месяца в дозировке 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. Препараты эритропоэтинов обычно переносятся хорошо, однако нельзя забывать о риске развития красно-клеточной аплазии костного мозга, когда после первоначального роста гемоглобина вновь наблюдается его депрессия, причиной которой является образование антиэритропоэтиновых антител. Это явление впервые было описано у больных с хронической почечной недостаточностью и в настоящее время описывается все чаще. Лечение дан­ного осложнения заключается в отмене эритропоэтинов и проведении гемотрансфузий [13].
Для коррекции нейтропении используется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: филграстим (препарат «Нейпоген», « F. Hoffmann-La Roche», Швейцария) в дозировке 300 мкг 3 раза в неделю и ленограстим (препарат «Граноцит» — «Sanofi-Aventis Group», Франция).
Препарат негликозилированного рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — филграстим представляет собой высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Вырабатывается лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор является основным гемопоэтическим фактором роста, который обеспечивает пролиферацию, дифференцировку и терминальное созревание предшественников нейтрофильных гранулоцитов, а также стимулирует разнообразные функции зрелых нейтрофилов и увеличивает продолжительность их жизни [8, 9].
В последние годы разработана пегилированная форма филграстима — пегфилграстим, позволяющая улучшить фармакокинетические и фармакодинамические параметры препарата.
Имеются сообщения о коррекцию тромбоцитопении с использованием перорального фактора роста тромбоцитов, стимулирующего пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов путем активации рецептора тромбо­­поэтина — препарат «Элтромбопаг» («GlaxoSmithKline», Велико­британия). Отмечено, что наилучшие результаты наблюдаются при применении дозы 75 мг в сутки (90% частота повышения уровня тромбоцитов ≥100х109/л) в течение 28 дней применения [10, 11].
На сегодняшний день единственным доказанным методом, позволяющим добиться коррекции синдрома цитопении при ЦП, остается трансплантация печени.
В заключении хотелось бы отметить, что, несмотря на существенный прогресс в понимании сущности гематологических осложнений ЦП и новые подходы ведения этой категории пациентов, актуальной остается проблема ранней диагностики и своевременного лечения цитопенического и коагулопатического синдромов. Это обусловлено, прежде всего, высокой стоимостью диагностических тестов, необходимых для установления нарушений в системе гемостаза, а также рекомбинантных гемопоэтических факторов роста, так как их производство связано со сложным технологическим процессом, включающим этапы биосинтеза, очистки и контроля качества препаратов. Тем не менее, дальнейший прогресс в изучении механизмов развития гематологических осложнений ЦП и их точный лабораторный диагноз будут способствовать переходу от эмпирического назначения рекомбинантных гемопоэтических факторов роста к строго обоснованному, рациональному лечению, воздействующему одновременно на разные патогенетические звенья, способствующему улучшению качества и продолжительности жизни. А это позволит в ближайшем будущем разработать критерии прогноза положительного ответа на лечение и выделить приоритетные группы больных ЦП с наилучшим прогнозом в отношении ответа на терапию.

Литература
1. Ashraf S., Naeem S. Frequency of Hypersplenism in Chronic Liver Disease Patients Presenting with Pancytopenia // Special edition annals. – 2010. – Vol. 16, №1. – P. 108–110.
2. Bolognesi M., Boscato N. Spleen and liver cirrhosis. Relationship between splenic enlargement and portal hypertension in patients with Cirrhosis. In: New developments in liver cirrhosis research / Chen T.M. ed. – NY, 2006. – Р. 49–68.
3. Clinical Policy Bulletin: Erythropoiesis Stimulating Agents. – Available at: http://www.aetna.com/healthcareprofessionals/policies-guidelines/medical_clinical_policy_bulletins.html. Accessed February 13, 2010.
4. Guralnik V., Schaffler A., Scholmerich J. et al. Hypersplenism successfully treated by partial splenic arterial embolisation in a patient with liver cirrhosis // Dtsch. Med. Woc-henschr. – 2008. – Vol. 133. – P. 1893–1896.
5. Hoffbrand A.V., Moss P.A., Pettit J.E. Haematological changes in systemic diseases // Essential Haematology. – Massuchusetts USA: Blackwell, 2006. – Р. 325–326.
6. Kalambokis G., Tsianos E.V. Endotoxaemia in the pathogenesis of cytopenias in liver cirrhosis. Could oral antibiotics raise blood counts? // Med. Hypoth. – 2011. – Vol. 76 (1). – P. 105–109.
7. KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease: 2007 Update of Hemoglobin Target. – Available at: http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_anemiaUP/index.htm. Accessed February 13, 2010.
8. Kuter D.J. New trombopoietic growth factors // Blood. – 2007. – Vol. 109. – P. 4607–4616.
9. Lebrec D., Vinel J.P., Dupas J.L. Complications of portal hypertension in adults: a French consensus // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2005. – Vol. 17. – P. 403–410.
10. Jenkins J.M., Williams D., Dend Y. et al. Phase I clinical study of eltrobopag, an oral, non-peptide thrombopoietin receptor agonist // Blood. – 2007. – Vol. 109. – P. 4739–4741.

Полный список литературы, включающий 14 пунктов, находится в редакции.
Поделиться с друзьями: