Латентная печеночная энцефалопатия: подходы к лечению

Г.Д. Фадеенко, А.Е. Гриднев, К.Ю. Дубров, ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
Согласно современным представлениям об осложнениях цирроза печени (ЦП) печеночная энцефалопатия (ПЭ) характеризуется как одно из его наиболее распространенных и трудно корригируемых состояний. Ежегодно более 20% больных ЦП впервые отмечают манифестацию ПЭ, которая в 35–40% случаев характеризуется развернутой клинической симптоматикой [4], нередко с фатальным исходом. Выживаемость больных в течение первого года после манифестации клинически выраженной ПЭ достигает лишь 42%, прогрессивно уменьшаясь в течение трех последующих лет до 21% [2]. Подтверждением значимости ПЭ является и тот факт, что она включена в критерии балльной шкалы Чайлд–Пью, которую используют для уточнения прогноза относительно трансплантации печени при ЦП в рамках ближайших 1–2 лет [8]. Другими словами, ПЭ следует рассматривать как серьезное жизнеугрожающее состояние, требующее немедленной коррекции.
На сегодняшний день врач располагает широким арсеналом медикаментозных средств для коррекции ПЭ, основной эффект которых направлен на снижение концентрации аммиака в крови. В зависимости от механизма действия их подразделяют на группы (рис. 1):
- препараты, уменьшающие образование аммиака в кишечнике (лактулоза, лактитол, антибиотики, пробиотики);
- препараты, связывающие аммиак в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат);
- препараты, усиливающие обеззараживание аммиака в печени (L-орнитин-L-аспартат, орнитин-кетоглутарат);
- препараты с различным механизмом действия (флумазенил, цинк, аминокислоты с разветвленной боковой цепью, гидроксизин, бромкриптин).

latepechenze1.png

Каждая из указанных лекарственная групп нашла свою нишу в терапии ПЭ, что подтверждено целым рядом клинических исследований различного рода и качества, однако результаты длительного наблюдения за больными зачастую выявляли присутствие значимых побочных явлений либо неэффективность самой терапии относительно клинических проявлений ПЭ. Так, относительно неабсорбируемых дисахаридов существует убедительная доказательная база их эффективности в терапии клинических проявлений ПЭ, однако данная терапия сопряжена с низким комплаенсом у больных, антибиотикотерапия способна вызывать явления нейротоксичности (метранидазол, неомицин) [25]. Для препаратов с разным механизмом действия показана их клиническая эффективность в терапии ПЭ, которая, между тем, по мнению авторов, требует проведения более масштабных исследований [25]. В связи с этим, активно изучается возможность наиболее ранней диагностики и своевременной терапии ранних стадий ПЭ, что даст возможность избежать развития фатальных осложнений.
Как известно, существует три типа ПЭ — А, В и С. Латентная (в зарубежной литературе субклиническая, минимальная) печеночная энцефалопатия (ЛПЭ) — это начальная стадия ПЭ типа С, характерная для больных ЦП [8]. Термин ЛПЭ подразумевает отсутствие у больного ЦП клинических проявлений когнитивных нарушений, которые фиксируются большей частью при нейрофизиологических исследованиях [8, 19], при отсутствии других объективных причин ее развития [6].
Распространенность ЛПЭ среди больных ЦП достоверно неизвестна. По одним данным показатели ее распространенности невелики, достигая в среднем 20–22%. В ряде более поздних исследований показано, что она колеблется в пределах 40–60%, достигая максимума — 81%. Это, вероятно, обусловлено совершенствованием методов ее диагностики, а именно — внедрением в практику психометрической шкалы ПЭ, пороговой частоты мерцания зрительных потенциалов и др. [3, 10, 11, 14, 20–23]. Использование наиболее ранних методов верификации ЛПЭ, таких как тест связывания чисел и т.п., в качестве единственного метода верификации ЛПЭ на сегодняшний день признано неэффективным. Согласно наиболее доступному и воспроизводимому методу (пороговая частота мерцания зрительных потенциалов, CFF — в англоязычной литературе) ее распространенность приближается к 41% [27].
Столь высокая распространенность ЛПЭ послужила поводом для изучения ряда социальных и фармакоэкономических аспектов, показавших следующее:
- смертность среди больных с ЛПЭ превышает таковую у лиц без ЛПЭ почти в 2 раза (39,2% против 22,9%) [7];
- каждый десятый пациент, страдающий ЦП, осложненной ЛПЭ, умирает в течение трех лет [30];
- более половины больных ЦП с ЛПЭ не имеют постоянной работы (50% в отличие от 15% без ЛПЭ) [9];
- ЛПЭ одна из ведущих причин несчастных случаев на дороге среди водителей, страдающих ЦП [32];
- доказано ее влияние на частоту несчастных случаев у лиц, чья работа сопряжена с повышенным вниманием [4].
А изучение «природного» течения ЛПЭ у пациентов с ЦП в течение 12–84 месяцев выявило наглядную клиническую значимость данного феномена (табл. 1).

latepechenze2.png

Другими словами, несмотря на столь мягкое название «латентная, минимальная, субклиническая», она представляет собой достаточно весомую проблему, решение которой до сих пор не найдено.
Практически во всех вышеупомянутых исследованиях (табл. 1) было показано, что частота развития клинически значимых стадий ПЭ и ее прогрессирование непо­средственно связаны со степенью нарушения детоксикационной (билирубин), белково-синтетической (альбумин, протромбин) функций печени и количеством баллов по шкале Чайлд–Пью (более 6). При этом этиология ЦП существенным образом не влияла на частоту ЛПЭ, что подтверждает высказывание о лидирующей позиции патогенетической терапии в коррекции данного осложнения.
На сегодняшний день существует ряд медикаментозных средств, чья способность влиять на динамику ЛПЭ при ЦП доказана в ряде клинических исследований. Это неабсорбируемые дисахариды, пробиотики, препараты L-орнитина-L-аспартата (LOLA). Значительную доказательную базу в рамках ЛПЭ в настоящее время имеют неабсорбируемые дисахариды. Так, в исследованиях Nie, Kale, Dhiman была показана эффективность данных лекарств в коррекции ЛПЭ в среднем у 50–60% больных ЦП в сравнении с нелеченными пациентами (плацебо) [12, 16, 18], тогда как назначение син- и пробиотиков достигало купирования проявлений ЛПЭ более чем в 70% случаев [5, 17], о чем свидетельствовали показатели психометрических тестов. Однако стоит отметить, что количество пациентов в исследованиях зачастую не превышало 15–20 человек, а длительность терапии составляла в среднем 3 месяца. Относительно неабсорбируемых дисахаридов, с целью получения требуемого эффекта необходимо соблюдать режим их приема для достижения 2–4-кратного стула, что существенно уменьшает комплаенс данной терапии; достижение требуемой кратности стула наблюдалось на фоне приема 40–60 мл препарата, что зачастую сопровождается явлениями метеоризма, абдоминального дискомфорта, особенно у лиц старших возрастных групп. В дополнение следует отметить, что предикторами их неэффективности являются низкие концентрации в крови натрия и высокие — аммиака, что характерно для отечно-асцитического синдрома (классы В, С по Чайлд–Пью) и ограничивает их применение у данных больных [24].
Как было сказано ранее, LOLA входит в группу препаратов, ускоряющих нейтрализацию аммиака в печени. Механизм действия заключается в усилении метаболизма аммиака в печени и головном мозге посредством орнитина, который активирует карбамоилфосфатсинтетазу и орнитинкарбомоилтрансферазу и таким образом стимулирует образование мочевины и глутамина. Аспартат активирует синтез глутамина. Данные механизмы способствуют развитию гипоаммонийного эффекта, что оказывает протективное действие на центральную нервную систему (ЦНС). Подтверждением этому послужило исследование Stauch, впервые доказавшее положительное влияние LOLA на течение ЛПЭ у больных ЦП [28]. В 2009 году в слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалось влияние LOLA, неабсорбируемых дисахаридов, пробиотиков и плацебо на течение ЛПЭ, где было показано положительное влияние всех исследуемых препаратов на течение ЛПЭ, за исключением плацебо [15]. Дальнейшее изучение роли LOLA в лечении ЛПЭ инициировало проведение мета-анализа, в которое вошли три рандомизированных клинических исследования (n=216), где изучалось влияние LOLA «Гепа-Мерц» компании «Меrz» (Германия) на клинические проявления ПЭ. Выводы исследователей были следующими: LOLA достоверно улучшает течение ПЭ в сравнении с плацебо [31]. Данные исследования датированы 1997–1998 гг. и включали методы диагностики ЛПЭ с низкой чувствительностью.
В связи с этим, целью данного исследования стало уточнение положительного влияния оригинального препарата LOLA «Гепа-Мерц» компании «Меrz» (Германия) на регресс ЛПЭ у больных ЦП под контролем нового современного психометрического теста — определения пороговой частоты мерцания зрительных потенциалов.

Материалы и методы исследования
Нерандомизированное несравнительное исследование проводилось на базе поликлиники и стационара гастроэнтерологического отделения Института терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины. С 30.08.2010 по 30.11.2010 было скринировано 126 пациентов, страдающих ЦП.
Критерии включения в исследование:
- ранее диагностированный ЦП класса А, В по шкале Чайлд–Пью;
- стадия компенсации ЦП;
- отсутствие данных о злоупотреблении алкоголем в течение последнего года;
- показатели пороговой частоты мерцания зрительных потенциалов менее 39 Гц;
- письменное информированное согласие пациента.
В исследование не включали пациентов:
- в стадии суб- и декомпенсации ЦП с явной клиникой ПЭ;
- с тяжелой соматической сопутствующей патологией, сопровождающейся признаками дисциркуляторной, токсической и т.п. энцефалопатии;
- с выраженными нарушениями остроты зрения и цветоощущения;
- с указанием в анамнезе на злоупотребление алкоголем и психотропными веществами в течение последнего года;
- с показателями пороговой частоты мерцания зрительных потенциалов более 39 Гц;
- старше 65 лет.
Нейропсихометрическая оценка осложнений ЦП проводилась путем определения пороговой частоты мерцания зрительных потенциалов (CFF) при помощи анализатора Hepatonorm (Германия). Последний является наиболее объективным методом определения ЛПЭ, обладающим 85% чувствительностью, 91% специфичностью и 80% точностью в диагностике ЛПЭ и оценки динамики ее развития [26, 27]. Применение метода не зависит от возраста больного и его грамотности, что позволяет совмещать как новые, так и старые методики с целью повышения результативности исследования [26].
На протяжении 14 дней указанная группа пациентов принимала препарат Гепа-Мерц производства компании «Merz» (Германия) в суточной дозе 15 г в 3 приема per os. Нейропсихометрическая оценка проводилась вначале исследования и через 14 дней от начала терапии.

Результаты и их обсуждение
Из 126 скринированных пациентов, страдающих ЦП, в исследуемую группу вошли 76 человек. В таблице 2 отражены основные клинические, возрастные и гендерные характеристики данной группы больных с ЛПЭ.

latepechenze3.png

Согласно полученным результатам встречаемость ЛПЭ среди обследуемых больных ЦП достигла 60%, что сопоставимо с результатами аналогичных исследований зарубежных авторов. В отношении динамики CFF показано повышение ее значений у больных ЦП спустя 14 дней приема препарата Гепа-Мерц (рис. 2), что свидетельствовало о регрессе ЛПЭ (норма — более 39 Гц).

latepechenze4.png

Таким образом, авторы подтвердили положительное влияние оригинального препарата LOLA (Гепа-Мерц) на течение ЛПЭ путем проведения в динамике нейропсихометрических тестов (пороговая частота мерцания зрительных потенциалов). За все время наблюдения авторами не выявлено каких-либо побочных явлений. Более того, большинство больных отмечали его приятные органолептические свойства, что существенно повышало комплаенс проводимой терапии.

Выводы
1. Распространенность ЛПЭ среди исследуемой группы больных достигает 60% и коррелирует со степенью ЦП по шкале Чайлд–Пью, при этом не коррелирует с этио­логией заболевания.
2. Пороговая частота мерцания зрительных потенциалов является высокочувствительным легковоспроизводимым и точным методом в диагностике и мониторировании ЛПЭ.
3. Оригинальный препарат LOLA (Гепа-Мерц) положительно влияет на течение ЛПЭ у больных ЦП, что подтверждается результатами психометрических тестов.
В заключение хотелось бы напомнить врачу практического здравоохранения, что целью данного сообщения явилась проблема ПЭ, в особенности ее начальные стадии (ЛПЭ). Отсутствие явной клиники, «мягкое» развитие осложнений формируют в сознании неправильное представление о ЛПЭ как факторе, непо­средственно влияющем на прогноз и качество жизни пациента. В связи с этим, своевременная диагностика и быстрая коррекция ЛПЭ приобретают первостепенное значение. Информированность врачей о положительном влиянии препаратов LOLA (Гепа-Мерц) на течение ЛПЭ с позиций доказательной медицины, его преимуществах перед лекарственными средствами других групп позволит избежать ошибок, способных привести к непредвиденным результатам в клинической практике.

Литература
1. Amodio P., Piccolo F.D., Marchetti P. et al. Clinical features and survival of cirrhotic patients with subclinical cognitive alterations detected by the number connection test and computerized psychometric tests // Hepatology. – 1999. – Vol. 29. – P. 1662–1667.
2. Bustamante J., Rimola A., Ventura P.J. et al. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis // J. Hepatol. – 1999. – Vol. 30. – P. 890–895.
3. Bajaj J.S., Saeian K., Verber M.D. Inhibitory control test is a simple method to diagnose minimal hepatic encephalopathy and predict development of overt hepatic encephalopathy // Am. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 102. – P. 754–760.
4. Bajaj J.S. Review article: the modern management of hepatic encephalopathy // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2010. – Vol. 31 (5). – P. 537–547.
5. Bajaj J.S., Saeian K., Christensen K.M. et al. Probiotic yogurt for the treatment of minimal hepatic encephalopathy // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103. – P. 1707–1715.
6. Centre for evidence-based medicine. Levels of evidence. Cited 2 March. – 2008. Available from URL: http://www.cebm.net/index.aspx?o=1047.
7. Dhiman R.K. Diagnosis and Prognostic Significance of Minimal Hepatic Encephalopathy in Patients with Cirrhosis of Liver // Digestive diseases and sciences. – 2010. – Vol. 55. – P. 2381–2390.
8. Ferenci P., Lockwood A., Mullen K. Hepatic encephalopathy – definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998 // Hepatology. – 2002. – Vol. 35 (3). – P. 716–721.
9. Goeneweg M., Moerland W., Quero J.C. Screening of subclinical hepatic encephalopathy // J. Hepatology. – 2000. – Vol. 32. – P. 748–753.
10. Hartmann I.J., Groeneweg M., Quero J.C. et al. The prognostic signi cance of subclinical hepatic encephalopathy // Am. J. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 95. – P. 2029–2034.
11. Hilsabeck R., Kato A. Neuropsychological assessment of hepatic encephalopathy: ISHEN practice guidelines // Liver Int. – 2009. – Vol. 29 (5). – P. 629–635.
12. Kale R.A., Gupta R.K., Saraswat V.A. et al. Demonstration of interstitial cerebral edema with diffusion tensor MR imaging in type C hepatic encephalopathy // Hepatology. – 2006. – Vol. 43. – P. 698–706.
13. Kircheis G. Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy // Metab. Brain Dis. – 2002. – Vol. 17 (4). – P. 453–462.
14. Li Y.Y., Nie Y.Q., Sha W.H. et al. Prevalence of subclinical hepatic encephalopathy in cirrhotic patients in China // World J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 15 (1). – P. 2397–2401.
15. Mittal V.V., Sharma P., Sharma B.C. et al. Treatment of minimal hepatic encephalopathy: A randomised controlled trial comparing lactulose, probiotics and l-ornithine l-aspartate with placebo // Hepatology. – 2009. – Vol. 50 (Suppl). – P. 471A.
16. Malaguarnera M., Greco F., Barone G. et al. Bi dobacterium longum with fructo-oligosaccharide (FOS) treatment in minimal hepatic encephalopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Dig. Dis. Sci. – 2007. – Vol. 52. – P. 3259–3265.
17. Nie Y.Q., Zeng Z., Li Y.Y. et al. Long-term ef cacy of lactulose in patients with subclinical hepatic encephalopathy.– 2003. – Vol. 42 (4). – P. 261–263.
18. Prasad S., Dhiman R.K., Duseja A. et al. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy // Hepatology. – 2007. – Vol. 45. – P. 549–559.
19. Randolph C., Hilsabeck R., Kato A. et al. Neuropsychological assessment of hepatic encephalopathy: ISHEN practice guidelines // Liver Int. – 2009. – Vol. 29 (5). – P. 629–635.
20. Romero-Gоmez M., Cоrdoba J., Jover R. et al. Value of the critical icker frequency in patients with minimal hepatic encephalopathy // Hepatology. – 2007. – Vol. 45. – P. 879–885.
21. Romero-Gomez M., Boza F., Garcia-Valdecasas M.S. et al. Subclinical hepatic encephalopathy predicts the development of overt hepatic encephalopathy // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 2718–2723.
22. Saxena N., Bhatia M., Joshi Y.K. et al. Electrophysiological and neuropsychological tests for the diagnosis of subclinical hepatic encephalopathy and prediction of overt encephalopathy // Liver. – 2002. – Vol. 22. – P. 190–197.
23. Saxena N., Bhatia M., Joshi Y.K. et al. Auditory P300 event-rela­ted potentials and number connection test for evaluation of subclinical hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis of the liver: a follow-up study // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2001. – Vol. 16. – P. 322–327.
24. Sharma P., Sharma B.C., Sarin S.K. Predictors of nonresponse to lactulose for minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis // Liver Int. – 2009. – Vol. 29 (9). – P. 1365–1371.
25. Sibae A.I. Current trends in the treatment of hepatic encepha­lopathy // Therapeutics and Clinical Management. – 2009. – Vol. 5. – P. 617–626.
26. Sharma P., Sharma B.C., Critical icker frequency: diagnostic tool for minimal hepatic encephalopathy // J. Hepatol. – 2007. – Vol. 47. – P. 67–73.
27. Sharma P., Sharma B.C., Sarin S.K. Critical flicker frequency for diagnosis and assessment of recovery from minimal hepatic encepha­lopathy in patients with cirrhosis // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. – 2010. – Vol. 9 (1). – P. 27–32.
28. Stauch S., Kircheis G., Adler G. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebo- controlled double-blind study // J. Hepatol. – 1998. – Vol. 28 (5). – P. 856–864.
29. Sharma P., Sharma B.C. Predictors of minimal hepatic encepha­lopathy in patients with cirrhosis // Saudi J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 16 (3). – P. 181–187.
30. Tan H.H., Lee G.H., Thia K. Minimal hepatic encephalopathy runs a fuctuating course: results from a three-year prospective cohort follow-up study // Singapore Med. J. – 2009. – Vol. 50 (3). – P. 255.
31. Qian Jiang, Xue-Hua Jiang, Ming-Hua Zhen. l-Ornithine-l-aspartate in the Management of Hepatic Encephalopathy // Results J. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – Vol. 24 (1). – P. 9–14.
32. Watanabe A., Tuchida T., Yata Y. et al. Evaluation of neuropsychological function in patients with liver cirrhosis with special reference to their driving ability // Metab. Brain Dis. – 1995. – Vol. 10. – P. 239–248.

* * *
Поделиться с друзьями: