Возможности консервативной терапии при купировании обострения хронического панкреатита

А.Е. Гриднев, ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
Хронический панкреатит (ХП) по распространенности, росту заболеваемости и причине инвалидизации является важной проблемой современной медицины. Немаловажными в клиническом и социальном плане являются и такие особенности ХП, как персистенция боли и диспептического синдрома [1, 3, 8, 9].
Интенсивный болевой синдром при обострении ХП характерен для начального периода (до 10 лет) течения заболевания. При этом диспепсический симптомокомплекс, как правило, носит сопутствующий характер, так как все еще сохраняется внешнесекреторная функция поджелудочной железы (ПЖ). Однако при выраженном обострении ХП характерно сочетание болевого синдрома с выраженными диспептическими явлениями — тошнотой, рвотой, не приносящей облегчения, метеоризмом и интоксикацией [2, 6, 9, 11].
Характер панкреатической боли чрезвычайно разнообразен. Она может быть приступообразной с длительностью атак от нескольких часов до 2–3 суток или постоянной с приступообразным усилением. Боль при обострении ХП бывает разной интенсивности: от умеренной до интенсивной, вплоть до развития боязни приема пищи (из-за приступов боли после еды), болевого шока и часто служит основанием для хирургического вмешательства. Характерно усиление боли через 20–30 минут после приема пищи, особенно жирной, жареной, острой и копченой, а также после приема алкоголя. Локализация боли часто зависит от участка поражения ПЖ: при поражении головки ПЖ боль сосредоточена в правой верхней половине живота; при преимущественном поражении тела ПЖ — в надчревной области; при поражении хвоста ПЖ — в левом подре­берье. Опоясывающий характер боли связан с парезом поперечной ободочной кишки, встречается не часто. Боль может иррадиировать в левую ключицу и лопатку, в прекардиальную область [1, 3, 6, 8, 9, 11].
Помимо вышеуказанных основных клинических проявлений обострения ХП возможны также синдром ферментной интоксикации, синдром сдавления соседних органов, ДВС-синдром [6, 9].
При осмотре у большинства пациентов живот вздут, при пальпации в проекции ПЖ определяется болезненность, иногда — неравномерное локальное ее увеличение. Положительные симптомы Мейо–Робсона, Тужилина, Кача, левосторонний френикус симптом, болезненность в зоне Шоффара, в точках Дежардена, Губергрица [3, 9].
Патогенез панкреатической боли многообразен. Возникновение боли при обострении ХП может быть обусловлено: повышением протокового и тканевого давления ПЖ, ее ишемией (как следствие отека, воспалительной инфильтрации и нарушения микроциркуляции), развитием периневрального воспаления и про­грессирующего фиброза ПЖ со сдавлением нервных окончаний, а также развитием псевдокист, стеноза дистального отдела холедоха, дуоденостеноза, изменений со стороны соседних органов (панкреатогенные язвы, тромбоз селезеночной вены, компрессия желудка, двенадцатиперстной кишки) и др. [1–3, 6, 8, 9, 11].
Повышение протокового и тканевого давления в ПЖ возникает в результате нарушения оттока сока ПЖ (стриктура панкреатического протока, стеноз общего желчного протока и/или двенадцатиперстной кишки, функциональные нарушения моторики и тонуса сфинктера Одди). Это ведет к формированию синдрома сдавления с развитием ишемии и, соответственно, болевого синдрома [1–3, 6, 8, 9, 11].
Одним из механизмов протоковой гипертензии при ХП (чаще алкогольной этиологии) является образование «белковых пробок» (вследствие усиления продукции атипичных белков и малого содержания литостатина), которые в дальнейшем могут кальцифицироваться и приводить к нарушению оттока секрета ПЖ [1–3, 6, 8, 9, 11].
При повышении внутрипротокового давления (в том числе при стойком холестазе, забросе содержимого двенадцатиперстной кишки либо желчи) происходит разрыв протоков и ацинусов, преждевременная активизация панкреатических ферментов внутри протоков ПЖ, что вызывает аутолиз клеток железы. При этом немаловажную роль играет периневральный воспалительный процесс, который сопровождается разрывом периневральной оболочки, и в результате воздействия биологически активных веществ на обнаженные нервы возникает боль [1, 2, 9, 12].
Все вышеперечисленные симптомы значительно нарушают состояние больных, что требует незамедлительного их купирования и создания функционального покоя ПЖ для предотвращения последующего развития отечно-интерстициальной стадии панкреатита во избежание хирургических осложнений, а также для уменьшения интоксикации, приводящей к мультиорганным повреждениям. При необходимости проводят устранение экзо-кринной и эндокринной недостаточности ПЖ.
Для решения этих задач в арсенале современного врача есть много препаратов, однако несмотря на это, выбор верной лечебной тактики при ведении больных с обострением ХП представляет собой довольно трудную задачу. Это обусловлено обилием схем и подходов, необходимостью индивидуализации используемых мероприятий для конкретного пациента.
Диетические рекомендации при выраженном обострении ограничиваются назначением голода на первые 1–3 дня, по показаниям — парентерального питания. При не очень выраженном обострении назначают частое дробное питание небольшими порциями (стол 5п). В диетических рекомендациях особенно важно снижение потребления жиров до 40–60 г в сутки и полный отказ от алкоголя. При гастро- и дуоденостазе проводится непрерывная аспирация желудочного содержимого с помощью тонкого зонда [2, 3, 8].
Согласно рекомендациям ВОЗ для купирования боли применяют нестероидные противовоспалительные средст­ва (диклофенак 50–100 мг перорально или внутримышечно [3мл/75мг] каждые 8–12 часов, нимесулид по 100 мг перорально каждые 12 часов и др.). Помимо анальгетического эффекта терапия болевого синдрома препаратами данной группы позволяет проводить патогенетическую терапию асептического воспаления, развивающегося в самой паренхиме ПЖ, а также брюшине и забрюшинном пространстве, и снизить риск развития нежелательных эффектов, прежде всего за счет снижения дозы наркотических анальгетиков или полного отказа от них. Используют также ненаркотические анальгетики (парацетамол до 1,0 г 3–4 раза в сутки и др.) [1, 4]. При отсутствии эффекта в течение 3–5 часов переходят на наркотические анальгетики (трамадол 50–100 мг перорально или внутримышечно 1 мл каждые 6–12 часов; промедол 25% 1–2 мл внутримышечно или внутривенно каждые 4–6 часов и др.), нейролептаналгезию (2,5–5,0 мг дроперидола + 0,05–0,1 мг фентанила) в комбинации с трициклическими антидепрессантами (амитриптилин 25–50 мг в сутки перорально), новокаиновые блокады. При отсутствии эффекта применяют эндоскопическое или хирургическое лечение [2, 8].
Необходимо помнить о недопустимости применения морфина вследствие его спастического действия на сфинктер Одди.
На сегодняшний день важное место в лечении обострений ХП занимают антисекреторные препараты (Н2-гистаминоблокаторы, ингибиторы протонной пом­пы — ИПП). За счет подавления активной кислотопро­дукции происходит угнетение выработки холецистокинина, секретина и гистаминзависимой аденилатциклазы панкреоцитов, в результате чего ингибируется панкреатическая секреция и снижается синтез панкреатических ферментов. Все это приводит к снижению протокового и тканевого давления, следовательно — уменьшению растяжения капсулы железы, в результате чего существенно уменьшается боль в животе и поддерживается функциональный покой ПЖ. Таким образом, их использование позволяет уменьшить потребность в анальгетиках [1, 3, 7, 8].
Кроме того, по современным данным Н2-блокаторы подавляют генерацию супероксиданиона в нейтрофилах, блокируют реакции, катализируемые миелопероксидазой, что является очень важным в купировании обострения ХП, поскольку установлено, что важным звеном в развитии обострения ХП независимо от этиологического фактора является окислительный стресс. Выход в системный кровоток панкреатических ферментов приводит к активации системы комплемента и включению в патологический процесс нейтрофилов (основного поставщика активных форм кислорода в организме) с активацией миелопероксидазы, увеличением потребления и окислением глюкозы, ростом поглощения кислорода и генерацией супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала и свободного кислорода. Образующиеся активные формы кислорода способствуют дальнейшему разрушению панкрео­цитов, запуская тем самым порочный круг панкреатита, а также оказывают разнообразные системные эффекты, поражая не только ПЖ, но и другие органы [1, 3, 7, 8].
Инъекционные ИПП применяются для быстрого и эффективного купирования болевого синдрома при атаках ХП. Даже при выраженном болевом синдроме при лечении ИПП, как правило, нет необходимости в дополнительном применении анальгетиков. Накопленный клинический опыт давно подтвердил тот факт, что ИПП являются одними из наиболее безопасных, эффективных и длительно действующих антисекреторных препаратов.
В настоящее время не потеряли своей значимости и широко используются в лечении ХП антациды. У пациентов с ХП даже на фоне снижения базальной секреции соляной кислоты ИПП или блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов не удается избежать повышения ацидации двенадцатиперстной кишки после приема пищи, что требует дополнительного назначения антацидов для эффективного купирования болевого синдрома и создания функционального покоя ПЖ. Нежелательно применять препараты, содержащие кальция карбонат, так как они могут усилить метеоризм и стеаторею [1, 3].
Для лечения обострений ХП широко используются препараты соматостатина и его аналогов. Снижение внутрипротокового давления при применении соматостатина связано с блокадой внешнесекреторной функции ПЖ и опосредованно — с подавлением синтеза соляной кислоты и гастрина. Противовоспалительное действие соматостатина связано со стабилизацией клеточных мембран ПЖ, блокадой цитокиногенеза, Т-некротизирующего фактора и продукции простагландинов. Все это способствует созданию многоуровневого физиологического покоя ПЖ и позволяет достаточно быстро и устойчиво купировать боль, особенно резистентную к анальгетикам. Применение препаратов данной группы наиболее эффективно в ранние сроки и в дозах, адекватных тяжести заболевания, что позволит значительно снизить риск оперативного вмешательства [1, 4, 6, 7, 9].
Важную роль в купировании боли при ХП отводят таблетированным ферментным препаратам с высоким содержанием липазы. Обезболивающее действие экзогенных ферментов (особенно в сочетании с антисекреторными препаратами) связано с тем, что при попадании в двенадцатиперстную кишку они приводят к разрушению регуляторных белков — рилизинг-пептидов секретина и холецистокинина, что приводит к прекращению высвобождения соответствующих гормонов, снижает панкреатическую секрецию и соответственно уменьшает давление в протоках и паренхиме ПЖ, купируя болевой синдром [5, 10].
Следует помнить, что при тяжелых атаках ХП может возникать значительная гиперферментемия (при уклонении ферментов ПЖ в кровь). В таких случаях ферментные препараты лучше не назначать, так как их применение может усилить гиперферментемию и, соответственно, интоксикацию и болевой синдром. Кроме того, доказано, что при выраженном «уклонении» ферментов в кровь со значительным снижением их дебит-часа в двенадцатиперстной кишке ферментные препараты, по меньшей мере, неэффективны [2, 8].
В лечении обострения ХП возможно также применение синтетических аналогов энкефалинов (даларгин). Применение препаратов данной группы приводит к снижению желудочной и панкреатической секреции, обладают анальгезирующим и антидепрессивным эффектом.
Внутрипротоковое давление напрямую зависит от возможности нормального оттока желчи и панкреатического секрета. Поэтому одной из первоочередных задач при купировании обострения ХП является обеспечение нормального оттока секрета из желчных ходов и панкреатических протоков. Данные расстройства наиболее часто обусловлены дисфункцией сфинктера Одди и, в первую очередь, его гипертонусом, что требует применение спазмолитических препаратов.
Спазмолитической активностью в отношении сфинктера Одди обладают нейротропные и миотропные спазмолитики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов. Неселективные миотропные спазмолитики (дротаверин, папаверин и др.), блокаторы кальциевых каналов оказывают достаточно слабое спазмолитическое действие на сфинктер Одди при обилии системных эффектов, что ограничивает их применение [1, 9].
Наиболее эффективно использование мебеверина в стандартной дозе 400 мг в сутки. Достоинством препарата является селективность действия, нормализация тонуса сфинктера Одди и кишечника, восстановление нормального градиента давления и пассажа секрета ПЖ при минимальных побочных эффектах. Препарат в 20–40 раз эффективнее папаверина [1, 4].
Нейротропные спазмолитики издавна применялись в терапии ХП. Неселективные препараты данной группы в связи с наличием серьезных побочных эффектов в настоящее время не имеют широкого применения. Среди селективных нейротропных спазмолитиков на сегодняшний день сохраняют свои позиции и широко применяются пиренципин и прифиниума бромид. Данные препараты помимо устранения спазма сфинктера Одди блокируют желудочную секрецию (и опосредовано панкреатическую секрецию), улучшают микроциркуляцию в гастродуоденальной зоне [6, 7].
Однако обострение ХП может развиваться и при гипотонии сфинктера Одди (особенно при сочетании с повышением давления в двенадцатиперстной кишке): вследствие дуоденобилиопакреатического рефлюкса происходит повышение внутрипротокового давления и внутрипротоковая активация панкреатических ферментов. В этом случае необходимо применение прокинетиков: метоклопрамид (10 мг 3–4 раза в сутки перорально или 10 мг внутримышечно), домперидон (10–20 мг 3–4 раза в сутки перорально) [3, 4, 7].
При гиперферментемии для предотвращения фермент­ной интоксикации ранее широко использовались ингибиторы протеиназ (контрикал, гордокс и др.). На сегодня эти средства практически исключены из широкой практики. Этому способствовало их быстрое выведение из кровяного русла (через 1 час в циркуляции остается только около 10% препарата), отсутствие способности проникать в ткань ПЖ (не ограничивают очаг аутолиза) и высокая частота побочных эффектов [2].
При тяжелых атаках ХП с выраженной ферментемией можно использовать свежезамороженную плазму и альбумин, так как они содержат природные ингибиторы протеолитических ферментов, жировые эмульсии, а также глюкозу, никотиновую кислоту, блокаторы b-адренорецепторов (торможение липолиза).
Следует помнить, что коррекция ферментно-ингибиторного дисбаланса в крови не должна проводиться без создания «функционального покоя» ПЖ, поскольку может способствовать уменьшению болевого синдрома, маскируя продолжающийся аутолитический процесс в железе [2, 3, 8].
С целью дезинтоксикации применяют также внутривенное введение реополиглюкина, реосорбилакта, инфузии растворов электролитов и др. [1, 4, 6].
Второй немаловажной задачей после купирования болевого синдрома является коррекция внешнесекреторной панкреатической недостаточности и купирование диспептических симптомов. Основные клинические проявления экзокринной недостаточности ПЖ возникают при дефиците липазы (стеаторея). Это предполагает введение в виде заместительной терапии адекватного количества микротаблетированных и микрокапсулированных ферментов в кишечно-растворимой оболочке, обладающих высокой липазной активностью (10 000–25 000 Ед). При добавлении антисекреторных средств (Н2-блокаторы, ИПП) эффективность ферментных препаратов повышается, поскольку их оптимальное действие обеспечивается при рН в просвете тонкой кишки не менее 5,0. Однако необходимо понимать, что у пациентов с выраженной панкреатической недостаточностью не всегда удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов [5, 9–11].
Нельзя забывать о роли бактериального фактора в прогрессировании ХП. Обострение ХП нередко сопровождается холангитом, перипанкреатитом и другими гнойно-инфекционными осложнениями. Кроме того, существует возможность проникновения бактерий непосредственно в ПЖ восходящим (из двенадцатиперстной кишки или холедоха), лимфогенным или гематогенным путями. В этих случаях необходима антибактериальная терапия. При лечении ХП не лишним бывает назначение антибактериальной терапии в профилактических целях, особенно при стазе желчи, формировании псевдокисты, разрыве протока ПЖ, некротизирующем панкреатите. При этом необходимо помнить, что не все антибактериальные препараты одинаково проникают в ткань ПЖ и имеют различную панкреатотоксичность. Круг антибиотиков, проникающих в ткань ПЖ, ограничен. Это цефалоспорины IV поколения (хуже проникают в ПЖ цефалоспорины III поколения), современные фторхинолоны, карбапенемы, производные имидазола, линкозамиды, некоторые пенициллины (мезлоциллин), производные триазола. При тяжелом обострении ХП показано преимущественно парентеральное введение антибиотиков, тогда как в более легких случаях можно обойтись приемом внутрь. Следует также знать панкреотоксические антибактериальные средства: рифампицин, амфотерцин, изониазид, тетрациклины, сульфаниламиды, большая часть пенициллинов. Цефтриаксон вызывает образование билиарного сладжа [2, 9, 11].
Учитывая многообразие препаратов для лечения обост­рения, ниже приведен вариант схемы купирования выраженного обострения ХП, в основе которого лежит острое повреждение ПЖ с повышением давления в протоках:
- при выраженном обострении первые 3 дня рекомендуется голод; парентеральное питание — по показаниям; при купировании боли и тенденции к обратному развитию процесса начинают дробное питание;
- нимесулид по 0,1 г 2 раза в сутки, при сохраняющейся боли — парентерально 2 мл 50% раствора метамизола с 2 мл 2% раствора папаверина или 5 мл баралгина; если после этого в течение 3–4 часов боль не купируется — вводят дроперидол 2,5–5,0мг + фентанил 0,05–0,1мг внутривенно;
- препараты соматостатина или его аналогов (доза и продолжительность лечения зависят от активности процесса, времени его стабилизации и темпов обратного развития) или блокаторы желудочной секреции парентерально (квамател или инъекционные ИПП) в полной дозе до 5 суток;
- селективные миотропные или нейтропные спазмолитики;
- таблетированные и микрокапсулированные полиферментные препараты (в достаточной дозе, обеспечивающей восполнение функции и функциональный покой ПЖ);
- внутривенно — реополиглюкин 400 мл в сутки, 5–10% раствор глюкозы (500 мл) с адекватным количеством инсулина.
Предложенный вариант лечения обострения ХП может быть дополнен или изменен в соответствии с конкретной клинической формой заболевания (например, при аутоиммунном панкреатите к терапии необходимо добавить кортикостероиды и т.д.).
В развитии консервативного лечения обострения ХП перспективными направлениями, которые сейчас подвергаются клинической оценке, являются: подавление активности макрофагов, блокада рецепторов ряда провоспалительных цитокинов и использование антител к провоспалительным цитокинам, использование противовоспалительных цитокинов; использование блокаторов рецепторов холецистокинина-панкреозимина на ацинарных клетках ПЖ (локсиглюмид и др.), противовирусных препаратов, антител к факторам роста и их ингибиторов для торможения фиброзирования ПЖ, генной инженерии (молекулярная модификация генов, отвечающих за синтез панкреатических ферментов, с помощью вирусных переносчиков) и др.
Несмотря на огромный арсенал терапевтических средств для купирования обострения ХП, часто требуется эндоскопическое или хирургическое лечение. Такие манипуляции проводятся в случае, если консервативная терапия не дает должного эффекта, у больных с обострением ХП при симптомокомплексе «острого живота» (при сопутствующем остром холецистите, панкреонекрозе; у больных с осложнениями ХП — псевдокисты, свищи ПЖ, «панкреатический» асцит и плеврит, гнойные осложнения). Однако хирургическое лечение может быть и первичным (когда оно будет этиотропным) — при вторичных панкреатитах (при желчнокаменной болезни, холедохолитиазе, папилостенозе, гиперпаратиреозе и др.).
Таким образом, купирование обострения ХП является сложной задачей и варьирует от медикаментозной терапии до хирургических вмешательств.

Литература
1. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. – Т. 16, №6. – С. 79–86.
2. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреато­логия. – Донецк: Лебедь, 2000.
3. Звягинцева Т.Д., Шаргород И.И., Мирзоева Л.А. и др. Хронический панкреатит. – Харьков, 2004. – 112 с.
4. Иванов Ю.В., Соловьев Н.А., Пастухов А.И. и др. Особенности комплексного лечения больных с болевой формой хронического панкреатита // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. – Т. 16, №4. – С. 54–58.
5. Ковалева К.А. Ферментные препараты в гастроэнтерологической практике // Русс. мед. журн. – 2008. – Т. 10, №2, приложение «Болезни органов пищеварения». – С. 76–79.
6. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы: в 2-х тт. – М.: Медицина, 2008. – Т. 2. – 558 с.
7. Сереброва С.Ю. Хронический панкреатит: современный подход к диагностике и лечению // Русс. мед. журн. – 2008. – Т. 10, №1, приложение «Болезни органов пищеварения». – С. 30–35.
8. Ткач С.М. Современные подходы к лечению боли при хронических панкреатитах // Новости медицины и фармации. – 2008. – С. 13–14 (249–250).
9. Хронический панкреатит. Рекомендации практикующему врачу / Под ред. И.В. Маева. – К., 2007. – 86 с.
10. Шифрин О.С. Ферментные препараты в лечении пациентов с болевой формой хронического панкреатита и умеренными нарушениями внешнесекреторной функции поджелудочной железы // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – С. 55–59.
11. Convell D., Banks P. Chronic pancreatitis // Curr. Opin. Gastrornterol. – 2008. – Vol. 24 (5). – P. 586–590.
12. Czako L. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas and their clinical relevance / L. Czako, H. Hegyi, J.Z. Rakonczay et al. // Pancreatology. – 2009. – Vol. 9 (4). – P. 351–359.
Поделиться с друзьями: