Разделы: Травматология |

Возможность использования нестероидных противовоспалительных препаратов при лечении пострадавших с сочетанной травмой

Г.Г. Рощин, В.Е. Крылюк, А.З. Пагава, М.А. Максименко, Украинский научно-практический центр экстренной медицинской помощи и медицины катастроф, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев
Данная информация предназначена для специалистов в сфере здравоохранения и фармацевтики.
Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Вступление. Актуальность
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — наиболее широко применяемый класс лекарственных средств в клинической практике. Только в США ежегодно около 50 миллионов человек принимают различные НПВП, при этом затраты на их приобретение составляют от 5 до 10 миллиардов долларов. В структуре всех назначаемых рецептурных лекарственных средств доля НПВП составляет более 25% [1, 10].
Учитывая выраженную противовоспалительную, анальгезирующую активность НПВП, спектр их назначения каждый год расширяется. НПВП применяются для лечения самых разнообразных состояний, в генезе которых участвует воспалительный компонент: от цистита до системных заболеваний соединительной ткани. Их популярность обусловлена удобством использования, доказанной эффективностью и относительной безопасностью при соблюдении правил приема. Учитывая вышеуказанное, оправданным является применение НПВП у пострадавших с сочетанными повреждениями [4].
Все «стандартные» НПВП имеют ряд характерных химических и фармакологических свойств. Являясь слабыми органическими кислотами, они обладают способностью накапливаться в очаге воспаления, где наблюдаются более низкие значения pH, а также они хорошо абсорбируются в пищевом канале, связываясь с альбуминами, и имеют приблизительно одинаковый объем распределения [7]. Особое внимание среди этой группы препаратов заслуживает диклофенак.
По своей анальгетической, противовоспалительной и противоотечной активности диклофенак признан «золотым стандартом» и даже «современным мировым стандартом в лечении» (current world wide standard of care) не только среди неселективных НПВП по соотношению польза/риск, но даже в сравнении с новыми селективными препаратами, появившимися в середине 90-х годов XX века. Это обусловлено тем, что для достижения эффекта ингибиторов ЦОГ-2, аналогичного в случае применения диклофенака, их дозу нужно увеличить вдвое. При этом теряется их селективное действие [1, 6, 9].
Безусловное преимущество диклофенака — многообразие лекарственных форм, быстрое наступление обезболивающего и противовоспалительного эффектов, возможность комбинации пероральных и локальных форм.

Фармакологическое действие
Лечебные свойства диклофенака обусловлены оптимальными физико-химическими и структурными характеристиками, такими как относительно низкая константа кислотности (рКа = 4,14), прекрасная абсорбция при любом пути введения препарата, высокая способность связываться с белками плазмы (до 99,7%), широкое распространение в тканях организма и быстрая экскреция через 2–3 часа (с мочой — до 60% и с желчью), а также высокой способностью проникать и накапливаться в очагах воспаления.
Согласно современным представлениям диклофенак обладает целым рядом фармакологических эффектов, из которых главным является ингибирование активности фермента ЦОГ, катализирующего образование из арахидоновой кислоты простагландинов — мощных медиаторов воспалительного процесса [2]. Установлено существование двух изоэнзимов ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 индуцирует продукцию простаноидов: простагландинов, обладающих цитопротективным эффектом в отношении слизистой оболочки желудка, и тромбоксана А2, влияющего на агрегацию тромбоцитов.
ЦОГ-2 экспрессируется в очагах воспаления и способствует синтезу провоспалительных простагландинов. Таким образом, противовоспалительный эффект диклофенака связывается с подавлением активности ЦОГ-2, а развитие побочных эффектов — с подавлением ЦОГ-1.
Диклофенак способен вызывать разобщение окислительного фосфорилирования в митохондриях с уменьшением синтеза АТФ и снижением энергообеспечения воспалительной реакции, а также тормозить перекисное окисление липидов.
Способность диклофенака воздействовать на острое экссудативное воспаление за счет ингибирования ЦОГ делает его одним из наиболее мощных НПВП, используемых для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит и др.) [3, 5].
Диклофенак подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. При этом снижается образование различных простагландинов, простациклинов в очагах воспаления и предупреждается образование свободных радикалов из циклических эндоперекисей и образование перекисей липидов в клеточных мембранах, что приводит к ограничению воспаления.
Ограничивая экссудацию, диклофенак препятствует попаданию в ткань факторов плазмы крови, стимулирующих ферменты, которые активируют синтез коллагена фибробластами. В результате подавляется и пролиферативный компонент воспаления [8].
епосредственный обезболивающий эффект диклофенака, так же как и противовоспалительный, объясняется в основном блокированием синтеза простагландинов как в периферических тканях, так и в центральной нервной системе (ЦНС).
Анальгезирующее действие препарата также связано с уменьшением экссудации и ослаблением механического давления на болевые рецепторы в тканях, а также с предупреждением развития гипералгезии [6].
Жаропонижающее действие обусловлено угнетением синтеза простагландинов E1 в ЦНС и уменьшением его влияния на центр терморегуляции. Жаропонижающее действие диклофенака также можно объяснить ингибирующим влиянием на синтез эндогенных пирогенов с молекулярной массой 10 000–20 000 дальтон в полиморфноядерных нейтрофилах, моноцитах и ретикулоцитах [1, 6].

Фармакологические формы
Диклофенак — производное арилуксусной кислоты, выпускается в виде натриевой и калиевой соли. На фармацевтическом рынке имеется более 50 препаратов под разными фирменными названиями, которые могут отличаться лечебным эффектом, числом и выраженностью побочных явлений. Диклофенак выгодно отличается от других НПВП тем, что выпускается в различных лекарственных формах: таблетированной обычной и пролонгированной, инъекционной, а также для локальной терапии в виде мази, крема, геля.
Для перорального приема диклофенак выпускается в виде таблеток 25–100 мг, в том числе покрытых оболочкой (пленочной, кишечнорастворимой), обычного и замедленного (ретардированного) высвобождения, последнее обеспечивает более длительное действие препарата. Имеются также драже по 50 мг, капсулы по 75 мг. Особо следует отметить форму для детей — таблетки, покрытые оболочкой, по 15 мг.
Для парентерального введения используют 2,5% раствор в 3 мл ампуле (75 мг действующего вещества). Также есть свечи для ректального введения по 50 и 100 мг, а для детей — по 25 мг. Системный прием диклофенака можно ограничить, используя формы для локального применения: 1,5% гель, 1,2% мазь, 1% эмульгель. Этот способ лечения особо применим не только для купирования боли в суставах, но и при травматических повреждениях опорно-двигательного аппарата, миозитах.
Рекомендуемые суточные дозы — 75–150 мг в 2–3 приема. Лечение следует начинать с минимально эффективной дозы. Суточные колебания симптомов болезни требуют уточнения сроков приема. Синхронизация назначения диклофенака позволяет повысить эффективность и снизить число побочных проявлений, особенно при приеме короткоживущих НПВП, к каковым относится диклофенак. Следует помнить, что анальгетическая и противовоспалительная активность препарата не всегда соответствует одной и той же дозе. Как правило, обезболивающий эффект достигается при меньшей концентрации препарата.

Возможные побочные эффекты
Не отрицая достоинств диклофенака, следует отметить, что длительное его применение в комплексной терапии может приводить к побочным эффектам, которые являются прямым следствием механизма действия НПВП. В первую очередь, речь идет о поражении пищевого канала, хотя он относится к НПВП, вызывающим ульцерогенный эффект с малой вероятностью [3, 10]. С 1987 года повреждающее действие НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки стали обозначать термином «НПВП-гастропатия». НПВП-гастропатия изучена достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих требованиям доказательной медицины.
Побочные эффекты при приеме диклофенака развиваются чаще у лиц с факторами риска, к которым относятся: пожилой возраст, женский пол, язвенная болезнь в анамнезе, наличие Helicobacter pylori, прием алкоголя, курение, большие дозы или одновременное использование нескольких НПВП или глюкокортикоидов. Учитывая в целом преимущества и возможные побочные эффекты диклофенака, можно считать, что для данного препарата характерно сочетание высокой эффективности с минимальным риском осложнений. Несмотря на несомненную ульцерогенную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны пищевого канала не являются закономерным следствием их назначения. Большую роль в возникновении НПВП-гастропатии играют факторы риска, поэтому у этих пациентов лечение необходимо начинать с приема селективных НПВП или «стандартных» НПВП в сочетании с профилактическими мероприятиями.
В качестве профилактических мероприятий используют прием ингибиторов протонной помпы 1 раз в сутки (омепразол 20 мг) с обязательным проведением эзофагогастродуоденоскопического исследования. При обнаружении язвенного поражения органов пищеварения необходимо отменить прием НПВП, при необходимости можно использовать «простые» анальгетики (парацетамол), затем назначают омепразол 20 мг в день или ранитидин в дозе 300 мг в день в течение 8 недель с возможным проведением антихеликобактерной терапии.
Остается открытым вопрос о необходимости проведения эрадикационной терапии при НПВП-гастропатии. Однако на согласительной конференции по проблемам диагностики и лечения Helicobacter pylori в городе Маастрихт (21–22 сентября 2000 г.) группу поражений верхних отделов пищевого канала в результате приема НПВП отнесли к возможным показаниям для эрадикационной терапии.

Исследования
На отечественном рынке хорошо зарекомендовал себя препарат Раптен Рапид — калиевая соль диклофенака. Отличительной особенностью этой соли является хорошая растворимость в воде, что позволяет изготавливать лекарственную форму с немедленным высвобождением действующего вещества. Быстрое растворение и всасывание препарата в пищевом канале делает его пригодным для лечения болевых синдромов при травмах.
Препарат хорошо всасывается в органах пищеварения, оказывает быстрый анальгетический эффект. Уже через 10 минут Раптен Рапид присутствует в крови и ингибирует высвобождение медиаторов воспаления, снимая боль. Полный обезболивающий эффект данного препарата достигается через 20–30 минут. После перорального приема длительность обезболивания составляет около 6 часов. Учитывая выраженность и быстроту наступления фармакологического действия Раптен Рапид, его применение является эффективным для быстрого купирования боли. Препарат оказывает стойкий анальгезирующий эффект значительно быстрее, чем натриевая форма диклофенака и другие НПВП. Выраженность обезболивающего эффекта, а главное — быстрота наступления фармакологического действия определяет преимущество Раптен Рапид в купировании болевого синдрома. Все это сочетается с хорошей переносимостью препарата, обусловленной особенностями его фармакокинетики. В связи с этим Раптен Рапид может быть рекомендован для начальной терапии – быстрого купирования болевого синдрома в острый период с последующим переходом на другой анальгетик, что особенно актуально у пострадавших с травматическими повреждениями. Так, при необходимости быстрого противоболевого эффекта (ушиб, растяжение, при острой боли в спине, послеоперационной боли) необходимо применять Раптен в форме раствора для инъекций (Раптен 75). Следует помнить, что продолжительность парентерального применения не должна быть длительной (не более 2 дней). Лечение продолжит Раптен Рапид, который также является препаратом для купирования острых болевых синдромов различной интенсивности. При необходимости более длительного назначения
препарата применяют Раптен Ретард, содержащий 100 мг диклофенака натрия. Это лекарственное средство назначают 1 раз в сутки, предпочтительное применение диклофенака в форме ретард — хронические болевые синдромы, в основном в ревматологической или травматологической практике. В ряде случаев препарат в форме геля дает возможность более быстрого и эффективного уменьшения выраженности болевого синдрома, а также возможность применения таблетированных форм в более низких дозах.
В ряде случаев местное лечение может на определенный срок заменить средства общей терапии или сократить их применение, что особенно важно при наличии противопоказаний к лекарственным препаратам общего действия или их плохой переносимости. Препарат Раптен Гель является эффективным лекарственным средством для локальной терапии.
Благодаря таким свойствам, как быстрое всасывание (пиковая концентрация достигается через 40 минут), короткий период полувыведения (около 4 часов), отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, легкое проникновение и накопляемость в зоне воспаления, быстрое перераспределение в синовиальную жидкость, сбалансированная ингибиция ЦОГ-1 и ЦОГ-2, отсутствие риска осложнений, связанных с инъекционным введением препарата, Раптен Рапид обладает высокой эффективностью и низкой токсичностью.
Авторы провели анализ обезболивающей, противовоспалительной эффективности и безопасности применения диклофенака. Всего в исследовании приняли участие 183 больных (145 мужчин и 38 женщин), средний возраст составил 51,7±0,36 года. Пострадавшие были разделены на две группы. У всех пострадавших была закрытая травма грудной клетки и закрытый перелом костей конечностей. В первой группе 114 (62,3%) пациентов в комплексной терапии применяли диклофенак натрия, во второй группе больных у 69 (37,7%) лиц по ряду причин диклофенак натрия не применялся. Длительность применения препарата составила в среднем 6 дней.
Критериями исключения были: реакция гиперчувствительности на НПВП, заболевание системы кроветворения и нарушения гемостаза в анамнезе, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, застойная сердечная недостаточность, бронхиальная астма, выраженное нарушение функции печени и/или почек.
Динамику болевого синдрома на фоне терапии оценивали с помощью:
• визуально-аналоговой шкалы (ВАШ): больной отмечал уровень выраженности болевого синдрома на 100-миллиметровой шкале, где «0» — отсутствие боли, «100» — максимальная боль, исходно и через 20 минут после введения препарата;
• шкалы облегчения боли: через 20 минут после введения препарата пациенту задавали вопрос: «Уменьшилась ли интенсивность боли у Вас после введения препарата по сравнению с болью до введения препарата?», возможные ответы оценивали в баллах: 0 — боль нисколько не уменьшилась, 1 — немного уменьшилась, 2 — уменьшилась, 3 — сильно уменьшилась, 4 — исчезла полностью;
• времени наступления отчетливого обезболивающего эффекта.
Средняя разница интенсивности боли до и после лечения, оцененная с помощью ВАШ, в первой группе составила 71,4±1,4; во второй — 61,4±1,8. Снижение интенсивности болевого синдрома в первой группе было на 73,4%, во второй — 51,4%.
Средний балл по шкале облегчения боли для первой группы составил 2,4±0,35, второй — 1,7±0,07 (р<0,01).
Заметное уменьшение боли в первой группе наступало через 19,5±0,45 минуты, во второй — через 24,6±0,4 минуты.
Следует отметить, что случаев аллергических реакций и повышения кровоточивости в данном исследовании зарегистрировано не было. В то же время, применение диклофенака в 5 случаях вызывало местные реакции (боль в месте инъекции).
Во втором исследовании авторы сравнили эффект действия разных форм диклофенака. В исследование вошли 102 пострадавших с сочетанными повреждениями органов грудной, брюшной полостей и скелетной травмой. Все пострадавшие были разделены на две группы: в первую группу вошли 48 пострадавших, средний возраст – 54,9±5,2 года, которым был назначен диклофенак калия (Раптен Рапид); во вторую группу вошли 54 пострадавших, средний возраст – 56,2±6,2 года, получавших инъекционную форму диклофенака натрия (Раптен 75).
После регистрации исходных данных проводили острую фармакодинамическую пробу (ОФП) с 50 мг диклофенака калия per os, с 75 мг диклофенака натрия в виде внутримышечной инъекции, после чего следовал курс лечения в суточной дозе соответственно 150 мг для диклофенака калия (по 50 мг per os 3 раза в сутки) и 150 мг для диклофенака натрия (по 75 мг внутримышечно 2 раза в сутки) в течение 4 дней. Далее пациентам обеих групп назначали ретардную форму диклофенака натрия 100 мг однократно в сутки (Раптен Ретард) длительностью 10–14 дней. Показанием к назначению диклофенака являлось обострение болевого синдрома при его интенсивности не менее 5 баллов (по 10-балльной шкале). Анализ эффективности терапии проводили с учетом количественной оценки боли. В ОФП с калиевой и натриевой солью диклофенака оценку указанных параметров проводили через 20, 30, 40, 50 и 60 минут после первого приема и через 4 суток непрерывной терапии. По завершении всего курса лечения эффект оценивался раздельно пациентом и врачом. Кроме того, всем больным проводили мониторинг артериального давления, стандартные клинические, биохимические и диагностические исследования. Безопасность применения диклофенака оценивалась на основании данных о побочных эффектах, зафиксированных в течение курса лечения.
Анализ клинических параметров показал, что анальгезирующий эффект проявлялся очень быстро, уже после первого приема диклофенака (через 36,1±1,3 минуты после введения диклофенака натрия и через 37,5±1,2 минуты после приема диклофенака калия). Следует отметить, что динамика оцениваемых симптомов в течение всех этапов лечения была положительной и статистически значимой.
Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с сочетанными повреждениями время наступления анальгезирующего эффекта таблетированной формы калиевой соли диклофенака сопоставимо с таковым при внутримышечном введении натриевой соли диклофенака.

Выводы
Многолетний положительный опыт применения диклофенака в различных странах мира, разнообразие лекарственных форм, широкий диапазон допустимых дозировок позволяют считать диклофенак препаратом, входящим в первую линию НПВП для купирования болевого синдрома и снижения активности воспалительного процесса.
Диклофенак является препаратом выбора при лечении острой и хронической боли, воспаления. Большой опыт применения и многообразие лекарственных форм позволяют выбрать оптимальную индивидуальную схему лечения для каждого пациента, что существенно снижает риск возникновения побочных эффектов (влияние на пищевой канал).
Таким образом, несомненным преимуществом Раптена является не только его высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость, но и многообразие лекарственных форм, включающих таблетки (быстрого и ретардного действия), раствор для парентерального введения, что создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способе применения препарата, а также дает возможность комбинации различных путей введения и соответственно — возможность для достижения положительного эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций.

Литература
1. Викторов А.П., Кучер В.Г., Кашуба А.В. Проблемы применения анальгетиков-антипиретиков в соответствии с критериями их безопасности // УМЖ. – 2006. – №2. – С. 17–20.
2. Коваленко В.Н., Борткевич О.Б. Проценко Г.А. НПВП: роль и место в современной ревматологической практике на основании данных доказательной медицины // УМЖ. – 2006. – №1. – С. 23–28.
3. Каратеев Д.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты // Мед. газета. – 1999. – №82. – С. 8–9.
4. Мазуров В.А., Беляева И.Б. Боль в нижней части спины // УМЖ. – 2005. – №3. – С. 15–17.
5. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // РМЖ. – 2003. – №11. – С. 1280–1284.
6. Насонов Е.Л. Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболевании опорно-двигательного апарата; баланс эффективности и безопастности // Consilium Medicum. – 2001.– P. 5209–5215.
7. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты // РМЖ. – 1999. – Т. 7, №8.
8. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные средства. – М.: Реафарм, 2004. – 40 с.
9. Шуба Н.М., Воронова Т.Д. Біль у нижній частині спини – важлива проблема для лікаря загальної практики // Сімейна медицина. – 2007. – №1. – С. 11–16.
10. Phillips A.C., Polisson R.P., Simon L.S. NSAIDs and the elderly. Toxicity and economic implications // Drugs Aging. – 1997. – Vol. 10. – P. 119–130

* * *
Поделиться с друзьями: