Разделы: Анестезиология |

Мелоксикам — нестероидное противовоспалительное средство с избирательным подавлением изофермента циклооксигеназы-2: клиническая эффективность

M. Del Tacca, R. Colucci, M. Fornai, C. Blandizzi, Университет Пизы, Италия
Остеоартрит
Остеоартрит (ОА) является хроническим прогрессирующим заболеванием суставов неизвестной этиологии, характеризующимся дегенеративными изменениями хрящей и пролиферацией костей. К клиническим признакам ОА относятся боль (как при движении, так и в покое), ограничение подвижности, отек и частичная или полная потеря функциональной способности пораженного сустава (суставов). Общепризнаным является тот факт, что лечение ОА направлено на подавление симптомов и может модифицировать структуру сустава [23]. Известно лишь одно клиническое исследование препарата, отвечающего этим требованиям и предположительно модифицирующего течение заболевания, которое было опубликовано достаточно давно. В этом исследовании по данным рентгенографической оценки развития заболевания у пациентов с ОА коленного сустава были выявлены значимые результаты долгосрочного лечения глюкозамином в сравнении с плацебо [24]. Хотя эти результаты и являются многообещающими, однако требуются дополнительные доказательства для определения роли так называемых болезнь-модифицирующих препаратов при лечении ОА. Ослабление боли, воспаления и связанных с ними симптомов в настоящий момент все же остается первоочередной целью фармакологического воздействия у пациентов с ОА. Согласно ныне действующим рекомендациям Американской коллегии ревматологов при ОА назначается терапия неопиоидными анальгетиками, неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) с одновременным приемом гастропротекторных средств или селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [25]. Местнодействующие и внутрисуставные средства могут быть назначены пациентам в индивидуальном порядке, при этом наиболее значимыми подходами к лечению ОА являются нефармакологические методы [25]. Подобные рекомендации были опубликованы Европейской антиревматической лигой [26]. При лечении артрита НПВП используют, главным образом, для снижения боли.
Селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам имеет преимущества по сравнению с неселективными НПВП в отношении гастроинтестинальной (ГИ) переносимости и, таким образом, может рассматриваться в качестве рекомендуемого препарата для фармакологического лечения ОА. Терапевтический потенциал мелоксикама по этому показанию был изучен в рандомизированных контролируемых исследованиях в сравнении с плацебо или другими хорошо известными НПВП, открытых и обсервационных когортных исследованиях. В большинстве исследований первичным результатом стало снижение боли в пораженном суставе/суставах при движении и/или в покое (общее оценивание при помощи визуальной аналоговой шкалы интенсивности боли [ВАШ]). Результаты наиболее важных исследований рассматриваются ниже.
В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании, в котором оценивалась эффективность перорального приема мелоксикама в дозировках 3,75; 7,5 и 15 мг в сутки по сравнению с диклофенаком в дозировке 100 мг в сутки и плацебо у 774 пациентов с подтвержденным ОА коленного или тазобедренного сустава [27]. Курс лечения составлял 12 недель. В этом исследовании главные критерии эффективности включали индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis index), утвержденный оценочный инструмент для определения значимых показателей ОА, таких как боль, тугоподвижность и функциональная недостаточность, при помощи опросника, состоящего из 24 пунктов [28]. Значительное улучшение по всем показателям наблюдалось у пациентов, которые прошли лечение мелоксикамом в дозе 7,5–15 мг в сутки или диклофенаком, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Среднее уменьшение общего значения индекса WOMAC было 15,3–18,9 или 21,2 по сравнению с 10,2 соответственно; в то же время при использовании минимальной дозы мелоксикама (3,75 мг в сутки) значительная эффективность была выявлена только по показателю уменьшения ригидности (рис. 1). Анализ других показателей эффективности (общей оценки пациентами уровня боли, измеряемой по ВАШ, и общей оценки пациентами и исследователями результатов лечения заболевания) также подтвердил эти результаты. Эффективность мелоксикама была выявлена после 2-недельного курса лечения и наблюдалась до окончания лечения, а также оказалась зависимой от дозы. И наоборот, не было выявлено значительной разницы в количестве случаев развития отрицательных ГИ реакций в зависимости от дозировки. Число их было приблизительно таким же, как при использовании плацебо, и ниже, чем при приеме диклофенака, для всех дозировок мелоксикама (17,2% для плацебо; 19,5; 20,1 и 17,3% для мелоксикама в дозировке 3,75; 7,5 и 15 мг в сутки соответственно и 28,1% — для диклофенака). Как было отмечено исследователями, такое отсутствие связи между возникновением отрицательных ГИ реакций и дозировкой мелоксикама делает гибким подход к назначению дозы препарата в диапазоне 7,5–15 мг в сутки.

meloksinesteroid1.png

В рандомизированном двойном слепом исследовании, в котором принимало участие 513 пациентов с ОА коленного сустава, эффективность лечения по показателям уменьшения боли при движении в пораженных суставах (p<0,01 и p<0,03 соответственно в сравнении с плацебо) при применении мелоксикама в дозировке 7,5 или 15 мг в сутки была значительно выше по сравнению с плацебо после 3 недель лечения, тогда как по показателю уменьшения боли в состоянии покоя только дозировка 15 мг в сутки была значительно эффективнее плацебо (p<0,02 в сравнении с плацебо) [29]. Обе дозировки были хорошо переносимы.
В другом рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 258 пациентов с ОА коленного сустава эффективность применения мелоксикама в дозировке 15 мг в сутки была сравнима с эффективностью использования диклофенака с контролируемым высвобождением в дозировке 100 мг в сутки после 6-недельного лечения [30]. При обоих подходах к фармакотерапии отмечалось клиническое улучшение по показателям боль при движении, общая эффективность и сопутствующий прием парацетамола (ацетаминофена). Несколько лучшая положительная динамика была отмечена при использовании мелоксикама, однако значительной разницы между этими двумя подходами к лечению выявлено не было. При использовании диклофенака отмечалось большее число случаев пбочных ГИ реакций, чем при использовании мелоксикама (26% против 16%).
Дегнер и соавторы изучали эффективность лечения мелоксикамом в условиях планового его применения по данным проспективного долгосрочного (6 месяцев) обсервационного когортного исследования [32]. У пациентов (n=4526) было диагностировано обострение хронического ревматического заболевания, требующего лечения с назначением НПВП. Наиболее распространенными диагнозами были ОА (n=2593) и ревматоидный артрит (n=1402). Группы пациентов были рандомизированы для терапии мелоксикамом (n=2530) или другими НПВП (диклофенак, ибупрофен, пироксикам или индометацин; n=1996). Большинство пациентов (78%) в группе мелоксикама получали препарат в малой дозе (≤ 7 мг в сутки). Серьезных отличий по покзаателям эффективности (общее состояние здоровья, боль, активность заболевания и фукциональные нарушения), которые измерялись по 4-балльной вербальной оценочной шкале (VRS) между двумя группами лечения выявлено не было. Показатели общего состояния здоровья снизились с 2,27±0,84 вначале до 1,58±0,77 после приема мелоксикама (разница -0,69) и со значения 2,25±0,81 до 1,66±0,75 — после приема сравниваемого НПВП (-0,59). Аналогичными были изменения значений при изучении приема мелоксикама в сравнении с альтернативными НПВП, они составили: -1,71 против -1,61 для показателя боль при движении; -1,62 против -1,61 — для показателя боль в состоянии покоя; -1,48 против -1,38 — для показателя активность заболевания; -1,57 против -1,53 — для показателя функциональные нарушения. Однако у реципиентов мелоксикама было зафиксировано значительно меньшее количество побочных реакций со стороны пищевого канала (1,80% против 3,20%; относительный риск 0,56 [95% ДИ 0,39–0,82]). Значимые отличия в пользу мелоксикама наблюдались также по таким показателям, как возникновение боли в животе, развитие гастритов, диспепсии и желудочно-кишечного кровотечения. При этом, хотя обе группы лечения были хорошо сопоставимы по возрасту, полу и диагнозу, имелись случаи селективного предписания мелоксикама пациентам, у которых отсутствовала реакция на НПВП, возникали побочные эффекты вследствие приема НПВП при предыдущих курсах лечения или лицам с более тяжелыми формами заболевания. В общем, выводы этого исследования подтвердили данные, касающиеся профиля эффективности/переносимости мелоксикама, которые были получены в контролируемых клинических исследованиях.

Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит (РА) является прогрессирующим дегенеративным заболеванием, при котором поражаются различные суставы (преимущественно мелкие), и характеризуется их воспалением и системными проявлениями. Основной целью лечения РА является контроль активности заболевания, замедление развития поражения сустава, уменьшение боли и воспаления, а также обеспечение пациентам возможности нормальной жизнедеятельности [33]. Поскольку у пациентов с РА поражение суставов и потеря трудоспособности развиваются быстро, то ключевыми факторами лечения этого заболевания являются ранняя диагностика и незамедлительное назначение эффективной терапии [34]. Хотя основным методом лечения является раннее назначение болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (DMARDs), НПВП (зачастую используются в комплексе с DMARDs) играют ощутимую роль в облегчении симптомов РА [35]. Необходимо отметить, что НПВП обеспечивают быстрый результат, но не оказывают никакого эффекта при долгосрочных структурных изменениях и, таким образом, не могут назначаться в качестве терапии первого ряда вместо DMARDs. Критерии, используемые для клинической оценки препаратов, назначаемых при РА, включают боль, физическую нетрудоспособность, общую оценку пациентом и исследователем, количество припухших/болезненных суставов, ревматические пробы и прогрессирование по данным рентгенографии при долгосрочных исследованиях (длительностью ≥ 1 года) [36]. В большинстве исследований по изучению эффективности НПВП рассматриваются симптоматические параметры (снижение боли, утренняя скованность и утомляемость).
Эффективность мелоксикама в ослаблении симптомов РА и его переносимость изучались во многочисленных открытых и контролируемых исследованиях. В мультицентровом двойном слепом исследовании по определению эффективной дозы препарата 423 пациента с РА были распределены на группы для лечения мелоксикамом в дозе 7,5 или 15 мг в сутки в течение 3 недель [37]. Обе дозировки были эффективными, наблюдались значительные улучшения в сравнении с исходным уровнем суставного индекса Ричи (параметр оценки болезненности суставов) и показателей утренней боли (p<0,001 в сравнении с исходным уровнем для обоих параметров). Не было выявлено значительных отличий при дозировках 7,5 и 15 мг в сутки по определяемой пациентом общей эффективности или другим вторичным параметрам, таким как ночная боль и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Однако прием большей дозы оказывал значительно лучшее влияние на утреннюю скованность и силу сжатия кисти (p<0,05 в сравнении с мелоксикамом в дозе 7,5 мг в сутки). Уровни оцениваемой пациентом общей переносимости были одинаковы в обеих группах.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 468 пациентов с РА после 3-недельного курса лечения мелоксикамом в дозе 15 мг в сутки были получены значительно лучшие результаты в сравнении с плацебо по трем из четырех параметров первичной эффективности (активность заболевания по оценке пациента и исследователя и уменьшение числа болезненных суставов; p<0,05 в сравнении с плацебо) [38]. Мелоксикам в дозе 7,5 мг в сутки оказал значительно большую эффективность по сравнению с плацебо по влиянию на показатели активности заболевания по оценке пациента и количества болезненных суставов. Прием препарата ни в одной из двух дозировок не показал статистического отличия в сравнении с плацебо по уменьшению числа припухших суставов. Лечение было хорошо переносимым; побочные реакции со стороны пищевого канала наблюдались у 11% пациентов, принимавших плацебо, и у 11% и 16% пациентов в группах мелоксикама в дозировке 7,5 мг и 15 мг в сутки соответственно.
В открытом исследовании с участием 357 пациентов с РА изучалась долгосрочная эффективность и переносимость приема мелоксикама в дозировке 15 мг в сутки в течение более чем 18-месячного периода [39]. В этом исследовании наблюдалось значительное улучшение по сравнению с исходным уровнем по нескольким параметрам, включая динамику заболевания, общее состояние, индекс Ричи, утреннюю скованность, силу сжатия кисти и утреннюю или ночную боль. После приблизительно 6 месяцев лечения эти показатели улучшились максимально. В то же время средний показатель общей эффективности (оценка проводилась пациентами по ВАШ от 0 [отлично] до 10 [бесполезно]) составил 3,32 см (3,1 см — стандартное отклонение). Примечательно, что эффективность сохранялась на протяжении всего исследования, и показатели частоты прекращения лечения из-за отсутствия эффективности и возникновения побочных реакций составили 11,4% и 13,7% соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями были гастроинтестинальные (28%), костно-мышечные (21%), кожные (18%) и респираторные (15%) нарушения. Как было отмечено исследователями, полученные в этом испытании данные по эффективности и переносимости мелоксикама свидетельствовали в пользу данного препарата по сравнению с данными по другим неселективным НПВП. Это подтверждается результатами прямого сравнения данных по мелоксикаму и наиболее часто применяемым НПВП.
В двойном слепом исследовании длительностью 6 месяцев с участием 379 пациентов с РА применение мелоксикама в дозе 7,5 мг в сутки оказалось таким же эффективным по всем первичным конечным точкам эффективности (общая эффективность по оценке пациента и исследователя, число припухших и болезненных суставов) и большинству вторичных конечных точек эффективности, как использование напроксена в дозе 750 мг в сутки [40]. И только по параметру степень припухлости суставов и числу случаев прекращения приема препарата из-за отсутствия эффекта лечение напроксеном имело преимущество перед терапией мелоксикамом. Однако у мелоксикама была лучшая по сравнению с напроксеном переносимость: реже возникали побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (30,3% в сравнении с 44,7%), было меньшее число случаев отмены лечения из-за побочных реакций со стороны ЖКТ, наблюдался улучшенный гематологический/биохимический профиль (в отношении показателей гемоглобина, сывороточного креатинина и мочевины).

Внутримышечное (в/м) введение растворов НПВП может быть целесообразным для краткосрочного лечения ревматических заболеваний, связанных с острой болью, таких как обострения РА, ОА или невралгия седалищного нерва, поскольку оно позволяет быстро достигнуть максимальной концентрации лекарственного вещества в плазме крови (Смах) и, следовательно, привести к быстрому наступлению клинического эффекта. При в/м введении мелаксикама Смах достигается в течение 1,5 часа (по сравнению с 5–6 часами при пероральном приеме), таким образом, данный путь введения может рассматриваться в качестве предпочтительного метода при лечении в случаях, требующих быстрой аналгезии [22]. Эффективность перорального приема по сравнению с в/м введением мелоксикама в дозе 15 мг в сутки в течение 7-дневного периода сравнивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором принимали участие 346 пациентов с РА [41]. Хотя и не было выявлено серьезных отличий между двумя способами введения препарата по показателям общей боли или активности заболевания (по которым было достигнуто значительное улучшение в сравнении с плацебо; p<0,001), но все же при в/м введении значение параметров скорость получения эффекта (в течение первых 6 часов) и длительность утренней скованности (p=0,012 и p=0,026 соответственно в сравненни с пероральным приемом) были выше. Число пациентов, у которых уменьшилась боль в течение 6 часов после начала лечения при помощи перорального или в/м введения мелоксикама, составило 47% и 61% соответственно (p-0,005). Местная переносимость иньекций мелоксикама была такой же, как и при инъекциях плацебо.

Другие заболевания костно-мышечной системы
Мелоксикам также успешно применялся для лечения боли, связанной с анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева) или другими скелетно-мышечными нарушениями, которые могли вызвать острое околосуставное воспаление или боль в нижней части спины.
Анкилозирующий спондилит является воспалительным заболеванием, при котором в первую очередь поражается позвоночник (хотя также могут быть затронуты и периферические суставы). Внесуставные ревматические заболевания характеризуются воспалением околосуставных тканей (например, сухожилия, связки или капсула сустава) при отсутствии инфекций или системных заболеваний; при этом, как правило, наблюдается развитие острого тендинита сухожилий бицепса или мышц плечевого пояса. Поскольку боль вместе с функциональными нарушениями являются основными симптомами при анкилозирующем спондилите и других внесуставных ревматических заболеваниях, то фармакологическая терапия зачастую основывается на применении НПВП [42, 43].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась коротко- и долгосрочная эффективность и переносимость мелоксикама в дозировке 15 и 22,5 мг в сутки и пироксикама в дозировке 20 мг в сутки у пациентов с анкилозирующим спондилитом (n=473) [44]. После 6 недель лечения процентное число респондентов (-50% улучшений по ВАШ общей оценки состояния и показателю прерывания лечения из-за отсутствия эффективности) в 4 исследуемых группах составило: 21% (плацебо), 43% (пироксикам), 50% (мелоксикам в дозе 15 мг в сутки) и 47% (мелоксикам в дозе 22,5 мг в сутки). При этом показатели во всех трех группах активного лечения значительно отличались от показателей группы плацебо (p<0,05). После 1 года лечения процентные соотношения составили 17%, 37%, 50% и 43% соответственно (p<0,05 в сравнении с плацебо для всех групп активного лечения). Во всех группах лечения не было выявлено значимой разницы практически по всем контрольным параметрам, за исключением того, что число пациентов, которые прервали участие в исследовании по какой-либо причине, было меньше в группе мелоксикама в дозе 22,5 мг в сутки (37%) по сравнению с группами мелоксикама в дозе 15 мг в сутки или пироксикама в дозе 20 мг в сутки (обе группы по 53%; p<0,05 по сравнению с группой мелоксикама в дозе 22,5 мг в сутки). К окончанию исследования связанные с приемом лекарства побочные рекции со стороны ЖКТ (язва, перфорирующая язва, кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, гастрит, боль в животе, диспепсия, тошнота и рвота) были отмечены у 13% пациентов группы плацебо, 32% — группы пироксикама, 18% — группы мелоксикама в дозе 15 мг в сутки и 20% — группы мелоксикама в дозе 22,5 мг в сутки. Число таких реакций в группе пироксикама было существенно выше по сравнению с группой плацебо (p<0,01) и обеими группами мелоксикама (p<0,05). Следует отметить, что некоторые побочные реакции возникали после первых 6 недель лечения. Исследователями был сделан вывод, что для выявления незначительных отличий в клинической эффективности применения различных НПВП в разных дозировках потребуется исследование на протяжении довольно длительного периода лечения. Также исследователями было поставлено под сомнение обоснование настоящего лечения НПВП среди пациентов с анкилозирующим спондилитом [44].
В международном двойном слепом исследовании, проводимом Vidal и соавторами [45], оценивалась эффективность применения мелоксикама для уменьшения острой околосуставной боли в плече. В этом 2-недельном исследовании, где первичным показателем эффективности было уменьшение боли по оценке пациента после 7 дней лечения, 599 больных с ревматизмом мягких тканей плеча были рандомизированы на группы лечения мелоксикамом в дозах 7,5 мг и 15 мг в сутки внутрь и пироксикамом в дозе 20 мг в сутки внутрь. Во всех группах лечения наблюдалась сходная эффективность по снижению боли на 7-й день. Однако для мелоксикама, по сравнению с пироксикамом, было характерным более быстрое начало действия у значительно большего количества пациентов — у них наблюдалось купирование боли при движении на протяжении 1–3 дней (рис. 2). Обоснованием более раннего начала купирования боли, которое наблюдалось у пациентов в группе мелоксикама, является различие в фармакокинетике двух препаратов (мелоксикам достигает стабильной концентрации в плазме после 3–4 дней лечения по сравнению с 7–10 днями для пироксикама). Более того, в группе мелоксикама всего несколько пациентов прервали лечение из-за развития побочных реакций [45].

meloksinesteroid2.png

Острая боль в нижней части спины, которая обычно возникает вследствие нетипичных движений или растяжений в поясничной области позвоночника, является чрезвычайно мучительным состоянием, при котором требуется быстрая аналгезия. Лечение мелоксикамом в дозе 15 мг в сутки и пироксикамом в дозе 20 мг в сутки обеспечивает быстрое купирование боли — среднее время наступления аналгезии равно 40–45 минутам. Такое лечение стало объектом изучения в мультицентровом рандомизированном открытом исследовании, в котором принимали участие 160 пациентов с острой болью в нижней части спины [46]. Оба препарата вводились в/м в первый день, а затем принимались перорально на протяжении последующих 7 дней. К окончанию исследования у 82% и 81% пациентов, которые принимали мелоксикам и пироксикам соответственно, были отмечены отсутствие или незначительные болевые ощущения при движении; у 53% и 51% соответственно не наблюдалось никаких ограничений повседневной активности.
Результаты двух мультицентровых двойных слепых исследований показали, что прием мелоксикама в дозах 7,5 и 15 мг в сутки более эффективен, чем прием плацебо, и так же эффективен, как прием диклофенака в дозе 150 мг в сутки для снижения боли, связанной с острой ишиалгией [47]. В плацебо-контролируемых исследованиях с диклофенаком принимали участие 532 и 489 пациента соответственно. Показатель снижения общей боли (оценивался пациентом по ВАШ) по сравнению с исходным уровнем и на 7-й день лечения был значительно большим у пациентов, принимавших мелоксикам (в обеих дозировках) по сравнению с теми, кто принимал плацебо, и этот показатель в группе мелоксикама в дозе 15 мг в сутки значительно превосходил показатель в группе плацебо после трех дней лечения. В контролируемом диклофенаком исследовании эффективность в группе мелоксикама была подобна эффективности в группе диклофенака. Разница по показателю общей боли (оценивалась по методу наименьших квадратов пределов среднего) для реципиентов диклофенака, мелоксикама в дозе 7,5 мг в сутки и мелоксикама в дозе 15 мг в сутки была -40±2 (-54%), -40±2 (-52%) и -41±2 (-54%) соответственно на 7-й день и -57±2 (-77%), -57±2 (-75%) и -56±2 (-73%) — на 14–й день.

Послеоперационная боль
Неселективные НПВП часто используются для лечения послеоперационной боли. Однако пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство, подвержены более высокому риску развития желудочно-кишеных, почечных или гемостатических побочных реакций. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 обладают преимуществом — улучшенным профилем переносимости и могут быть особенно полезны для таких пациентов.
По результатам двойного слепого плацебо-контролируемого исследования мелоксикам является эффективным средством для купирования послеоперационной боли после абдоминальной гистерэктомии [48]. Тридцать шесть женщин, перенесших гистерэктомию, выполненную под общей анестезией, были рандомизированы на группы для ректального введения мелоксикама перед операцией в дозе 15 мг или плацебо. Им также вводился морфин внутривенно в начале операции и после операции при помощи системы аналгезии, управляемой пациентом (АУП). Средние значения всех показателей боли в покое, при движении и откашливании (измерялись по ВАШ на 2-й, 4-й, 8-й, 12-й и 24-й час после операции) были значительно меньше (на 46%, 29% и 23% соответственно) у пациентов, принимавших мелоксикам, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Однако значимой разницы в потреблении морфина при помощи системы АУП зафиксировано не было. В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу паховой грыжи, было выявлено, что для предотвращения послеоперационной боли локальное инфильтративное введение мелоксикама в подфасциальное пространство пахового канала является столь же эффективным, как и внутривенное (в/в) введение этой же дозы (7,5 мг) препарата [49]. В двух группах не было обнаружено значительной разницы по показателям уровня боли или потребления дополнительных анальгетиков (парацетамол/кодеин или фентанил). Как и ожидалось, концентрация мелоксикама в плазме крови была значительно ниже после выполнения локальной инфильтрации.

Потенциальная роль мелоксикама в сердечно-сосудистой протекции
По результатам недавно опубликованного второго пилотного исследования роли НПВП при лечении нестабильной стенокардии (NUТ-2) были сделаны выводы, что мелоксикам может оказывать кардиопротекторное действие у пациентов с ишемической болезнью сердца [50]. Данные этого рандомизированного простого слепого исследования дали основание придти к заключению, что назначение мелоксикама совместно со стандартной антитромботической терапией (аспирин и гепарин) больным с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST приводило к значительному сокращению числа сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с их количеством при отдельном применении только аспирина и гепарина. В исследовании принимали участие 120 пациентов, которые были рандомизированы на группы, в которых они получали либо только стандартную терапию, либо стандартную терапию плюс мелоксикам во время пребывания в больнице и на протяжении 30 дней после выписки. Лечение мелоксикамом проводилось путем внутривенного его введения (15 мг непосредственно в самом начале исследования), а затем в форме перорального применения (15 мг в сутки) на протяжении 30 дней. В течение периода пребывания в каpдиологическом блоке интенсивной теpапии было отмечено значительно меньшее количество случаев приступов стенокардии, инфарктов миокарда или смерти (первичный смешанный результат) среди пациентов, которые принимали мелоксикам, по сравнению с теми больными, которые получали только стандартную терапию (15% в сравнении с 38,3%; p=0,007). В частности, у реципиентов мелоксикама значительно реже встречались случаи рецидивирующей стенокардии (15% в сравнении с 35%; p=0,02). Аналогично, результаты в группе мелоксикама по вторичным показателям были лучше по сравнению с контрольной группой, о чем свидетельствовало меньшее число необходимых процедур коронарной реваскуляризации, случаев инфарктов миокарда или смерти (10% против 26,7%; p=0,034). Такая значительная разница между показателями в двух группах наблюдалась в течение 90-дневного периода последующего контроля.
Значительные положительные эффекты, связываемые с приемом мелоксикама, могут быть обоснованы уменьшением сосудистого воспаления. Мелоксикам имел хорошую переносимость, в течение наблюдаемого периода не было отмечено случаев кровотечений или других осложнений.
Несмотря на ограничительные условия исследования (простой слепой метод, относительно малое число пациентов, «мягкие» конечные точки, на которые могло оказать влияние субьективное восприятие симптомов) [51], эти результаты являются обнадеживающими и ясно определяют необходимость дальнейших исследований потенциальных возможностей мелоксикама в терапии сердечно-сосудистой патологии.

Переносимость
Гастроинтестинальная переносимость. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 были разработаны с целью снижения риска возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ, связанных с использованием неселективных НПВП, при сохранении их терапевтической эффективности [17]. Профиль ГИ переносимости избирательного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама, а также его клиническая эффективность изучались в серии исследований. В частности, два больших проспективных сравнительных исследования, проводимых с участием пациентов с ОА (междунароное крупномасштабное исследование безопасности мелоксикама — MELISSA и крупномасштаное оценивание безопасности и эффективности терапии ингибирования ЦОГ — SELECT), показали, что лечение мелоксикамом связано с меньшим уровнем ГИ токсичности в сравнении с лечением диклофенаком или пироксикамом [52, 53].
В исследовании MELISSA 4635 пациентов были рандомизированы (при помощи двойного слепого метода) в группу для лечения мелоксикамом в дозе 7,5 мг в сутки и 4688 пациентов — в группу для лечения диклофенаком в дозе 100 мг в сутки; в течение 28-дневного периода сравнивалась переносимость двух препаратов. В группе мелоксикама было зафиксировано значительно меньшее количество побочных реакций со стороны ЖКТ по сравнению с группой диклофенака (13% по сравнению с 19%; p<0,001). В частности, мелоксикам был лучше переносим в отношении возникновения диспепсии, тошноты и рвоты, боли в животе и диареи. Кроме того, у значительно меньшего числа пациентов, принимавших мелоксикам, возникала необходимость в госпитализации (5 пациенто-дней пребывания в госпитале в сравнении со 121 пациенто-днем в группе диклофенака), и всего 3,02% пациетов группы мелоксикама по сравнению с 6,14% в группе диклофенака отказались от участия в исследовании по причине развития желудочно-кишечных побочных реакций (p<0,001) [52].
В другом крупном рандомизированном двойном слепом исследовании SELECT длительностью 28 дней сравнивалась переносимость мелоксикама в дозе 7,5 мг в сутки (n=4320) и пироксикама в дозе 20 мг в сутки (n=4336). Результаты были подобны результатам, полученным в исследовании MELISSA, при этом число реципиентов мелоксикама, у которых возникли побочные ГИ реакции, было меньше, чем среди реципиентов пироксикама (10,3% в сравнении с 15,4%; p<0,001), такая же тенденция наблюдалась в отношении количества пациентов, которые отказались от участия в исследовании из-за побочных ГИ реакций (3,79% в сравнении с 5,26%; p<0,01) [53]. Таким образом, эти крупномасштабные проспективные контролируемые исследования показали, что прием мелоксикама связан с меньшим числом случаев побочных ГИ реакций, чем при лечении другими часто используемыми НПВП. В этих исследованиях предпочтительность профиля переносимости мелоксикама по сравнению с другими НПВП также подтверждалась данными о сочетанном приеме пациентами аспирина (табл. 1) [54].

meloksinesteroid3.png

Клинические исследования были подтверждены результататми проспективного двойного слепого исследования, в котором принимали участие 44 здоровых волонтера; в нем оценивался уровень повреждения слизистой оболочки в области пищевода, желудка и дуоденальной зоны после 4 недель лечения мелоксикамом в дозе 15 мг в сутки, пироксикамом в дозе 20 мг в сутки или плацебо [55]. Пациенты прошли эндоскопическое исследование на начальном этапе и на 1-й, 7-й и 28-й день лечения. В эти периоды были получены биоптаты для оценивания микроскопических повреждений слизистой оболочки и определения содержания простагландина Е2 (ПГЕ2). У пациентов из группы лечения пироксикамом наблюдались серьезные макроскопические повреждения слизистой оболочки желудка в 1-й день (с тенденцией к нормализации к 28-му дню), у реципиентов из группы мелоксикама или плацебо такие повреждения не наблюдались. Никаких значительных изменений концентрации ПГЕ2 в биоптатах слизистой оболочки во времени или между группами зафиксировано не было [55].
В ходе проведения в Великобритании исследования системы контроля безопасности назначаемых препаратов анализировалось возникновение побочных ГИ реакций среди 19-087 пациентов, которым был прописан прием мелоксикама в качестве терапии в период между декабрем 1996 и мартом 1997 года. Согласно данным, полученным в результате выполнения этого исследования, число случаев возникновения серьезных ГИ осложнений у пациентов, которые не имели факторов риска, было низким [56]. Все участники получили опросники с просьбой предоставить информацию о побочных реакциях, которые возникали у них на протяжении 6 месяцев после первого приема мелоксикама; 50% этих анкет были получены обратно. В целом, у 203 (1,1%) пациентов были отмечены 252 предполагаемые побочные реакции на прием мелоксикама. Серьезные реакции возникали очень редко: в отчетах о ГИ реакциях было отмечено 20 случаев желудочно-кишечных кровотечений, 7 случаев мелены, 5 случаев неосложненной язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и 4 случая перфоративной язвы двенадцатиперстной кишки. На протяжении первого месяца наблюдения наиболее частой побочной реакцией была диспепсия с частотой проявления 28,3 на 1000 пациентов в месяц (частота снижалась на протяжении 2–6-го месяца наблюдения), тогда как частота возникновения кровотечений из верхнего отдела пищевого канала и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки во время наблюдения составляла 0,4 и 0,3 на 1000 пациентов в месяц соответственно. Эти результаты подтверждают данные о низкой частоте возникновения желудочно-кишечных заболеваний, полученные в клинических исследованиях. Однако у пациентов с заболеваниями пищевого канала в анамнезе и у тех, кому был назначен сопутствующий прием гастропротекторных препаратов, возростала частота возникновения диспепсии, желудочной боли и пептической язвы от 2 до 4 раз. Поэтому исследователи с осторожностью подходили к назначению мелоксикама пациентам, у которых присутствовали такие факторы риска со стороны ЖКТ [56].
В результате мета-анализа всех опубликованных в 1990–1998-х годах рандомизированных сравнительных исследований мелоксикама и других неселективных НПВП, в которых оценивалась ГИ переносимость проводимого лечения, было установлено, что мелоксикам продемонстрировал более предпочтительный профиль переносимости по сравнению с другими НПВП [57]. В общем, у пациентов, принимавших мелоксикам, наблюдалось меньшее количество побочных ГИ реакций и снижался риск возникновения проблем ГИ токсичности, таких как диспепсия, прободение, язва и кровотечение. Относительный риск развития побочных ГИ реакций составлял 0,64 (95% ДИ 0,59–0,69) у пациентов, получавших лечение мелоксикамом, в сравнении с теми, кто принимал другие неселективные НПВП. В результате недавних мета-анализов были получены более точные оценки ГИ переносимости мелоксикама по сравнению с другими НПВП путем вовлечения в исследование очень большого числа пациентов [58, 59].
Singh и Triadafilopoulos оценивали количество случаев возникновения серьезных осложнений, со стороны ЖКТ (перфорации, язвы и обширные желудочно-кишечные кровотечения), у пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях. Были определены 35 исследований с участием 27 309 пациентов, получавших плацебо, мелоксикам и другие неселективные НПВП (табл. 2) [58]. Результаты этого мета-анализа подтвердили выводы о благоприятном профиле переносимости мелоксикама. Подобные выводы были получены Degner и соавторами, которые оценивали относительный риск возникновения побочных реакций, связанных с приемом мелоксикама, в сравнении с риском их развития при применении диклофенака или пироксикама, на основании обработки объединенных данных, полученных от 117-755 пациентов с ревматическими заболеваниями, которые принимали участие в 48 клинических испытаниях [59].

meloksinesteroid4.png
Необходимо отметить, что хотя при замене других неселективных НПВП мелоксикамом наблюдается относительное уменьшение числа побочных ГИ реакций, однако эти побочные эффекты полностью не исключаются, и для значительной части пациентов существует угроза возникновения проблем ГИ токсичности в случае назначения мелоксикама. Более того, большинство данных, касающихся ГИ переносимости мелоксикама, были получены в результате краткосрочных исследований. Для выясния вопроса о том, будет ли лучше и до какой степени профиль ГИ переносимости мелоксикама по сравнению с другими НПВП в случае применения его в течение длительного периода, требуются дополнительные исследования.
Гепатотоксичность. При назначении НПВП необходимо учитывать возможность возникновения гепатотоксичных реакций, которые встречаются не так часто, как ГИ проблемы. В общем, число случаев возникновения поражений печени, связанных с приемом НПВП, составляют 5 на 100-000 человек в год, их клиническое проявление зависит от конкретного препарата, наибольший риск связывают с применением сулиндака [60]. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают низким потенциалом возникновения заболеваний печени, возможно, даже меньшим, чем обычные НПВП [60, 61]. По нашим данным, мелоксикам был связан лишь с одним случаем печеночной токсичности (острый гепатит) [62].
Ренальные побочные реакции. При назначении НПВП возможно возникновение ренальных побочных реакций, таких как жидкостные и электролитные нарушения, тубулоинтерстициальный нефрит, сосочковый некроз и острая почечная недостаточность [63]. Ренальные побочные реакции вследствие лечения НПВП могут встречаться приблизительно в 5% случаев [64]. Как правило, эти осложнения развиваются по причине вызываемого НПВП снижения синтеза простагландина [65]. Известно, что в случаях таких патологий, как застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, гиповолемия, нефроз или хроническая почечная недостаточность, обеспечение почечного кровотока и клубочковой фильтрации зависит от компенсаторной активности локальных ЦОГ-связанных простагландинов. Ингибирование ЦОГ, вызыаемое НПВП, может оказывать влияние на этот компенсаторный механизм и способствовать возникновению острой почечной недостаточности [65]. Исследования на животной модели и клинические исследования показали, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 конститутивно экспрессируются в почке, и обе изоформы участвуют в регулировании ренальной функции [66]. Однако до сих пор не определена роль селективного ингибирования ЦОГ-2 при возникновении почечных нарушений. Основываясь на результатах недавнего анализа данных, полученных из отчетов о нежелательных явлениях Управления по контролю за продуктами и лекарствами (США), а также опубликованных клинических данных о 122 и 142 случаях ренальных осложнений в США, связанных с применением целекоксиба и рофекоксиба соответственно, были сделаны выводы, что селективные ЦОГ-ингибиторы обладают таким же потенциалом ренальной токсичности, как и неселективные НПВП [67].
Согласно полученным в более отдаленные периоды данным, риск возникновения ренальных побочных реакций, связанных с приемом мелоксикама, не более высок, чем при приеме других НПВП, что подтверждается результатами мета-анализа, проведенного Degner и соавторами, в котором были выявлено, что относительный риск развития ренальных осложнений при лечении мелоксикамом в дозах 7,5 или 15 мг в сутки оценивался как 0,87 (95% ДИ 0,66–1,14) и 1,12 (95% ДИ 0,61–2,04) соответственно — в сравнении с использованием диклофенака в дозе 100 мг в сутки, а также 0,68 (95% ДИ 0,45–1,02) и 0,95 (95% CI 0,56–1,62) соответственно — в сравнении с приенением пироксикама в дозе 20 мг в сутки [59].
Поскольку ренальные осложнения, связанные с приемом НПВП, имеют тенденцию наиболее часто проявляться в группе риска, Bevis и соавторы оценивали профиль переносимости лечения мелоксикамом в дозе 15 мг в сутки в течение 4 недель у 25 больных ревматизмом, у которых наблюдались ренальные формы патологии легкой тяжести [68]. Случаев ухудшения ренальной функции после лечения препаратом зафиксировано не было, что подтверждается отсутствием значительных изменений клиренса креатинина по сравнению с исходным его уровнем. Поэтому было сделано предположение о том, что мелоксикам существенно не влияет на компенсаторный механизм, вызываемый активностью простагландинов. Исследователями было высказано мнение, что фармакокинетические свойства мелоксикама, особенно отсутствие кумуляции, являются причиной его низкого потенциала нефротоксичности даже у пациентов с ренальными заболеваниями легкой тяжести. В течение фазы распределения фракция ограничения протеина превышает 99%. Также вещество подвергается в печени экстенсивной биотрансформации в неактивные метаболиты, которые выводятся через желчные и мочевыводящие пути [22].
Влияние на функции тромбоцитов и сердечно-сосудистую переносимость. Ингибирование агрегации тромбоцитов при использовании обычных НПВП является одним из факторов ухудшения клинического течения ГИ поражений, которые, в свою очередь, повышают предрасположенность к геморрагическим осложнениям. Такое ингибирование вызывается способностью НПВП блокировасть активность ЦОГ-1 тромбоцита, который отвечает за образование тромбоксана А2 [69]. Поскольку ЦОГ-2 не экспрессируется в тромбоцитах, селективные ингибиторы ЦОГ-2 не оказывают влияния на агрегацию тромбоцитов и, таким образом, вызывают меньшее число геморрагических осложнений, в особенности в пищевом канале [17] .
В некоторых исследованиях было установлено, что мелоксикам только частично воздействует на ЦОГ-1-зависимые функции тромбоцитов при концентрациях, которые явно ингибируют ЦОГ-2 [70-72]. De Meijer и соавторы исследовали параметры функции тромбоцитов у здоровых волонтеров, которые последовательно принимали мелоксикам в дозе 15 мг в сутки на протяжении 7 дней, а затем индометацин в дозе 75 мг в сутки в течение последующих 7 дней. Хотя уровни тромбоксана В2 в сыворотке крови были значительно меньше начального уровня после лечения мелоксикамом (от 535±233 до 183±62 нмоль/л), однако значительных изменений в вызванной коллагеном или арахидоновой кислотой агрегации тромбоцитов (от 18,7±1,6 до 19±2,5 Ом и от 12,2±2 до 11±2,4 Ом соответственно) не наблюдалось, тогда как при лечении индометацином уменьшилось количество тромбоксана В2 и значительно ингибировалась агрегация тромбоцитов.
Поскольку ингибирование тромбоксана В2 не коррелирует со способностью НПВП воздействовать на функцию тромбоцитов, в недавних исследованиях изучалось прямое влияние мелоксикама на агрегацию тромбоцитов и на время кровотечения как у волонтеров, так и у пациентов с ОА [73, 74]. Результаты перекрестного исследования, которое проводили Knijff-Durtmer и соавторы с участием пациентов с РА, показали, что назначение мелоксикама в дозе 15 мг в сутки на протяжении 14 дней не оказало значительного влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения, тогда как при подобном лечении напроксен в дозе 1000 мг в сутки вызвал значительное ингибирование агрегации тромбоцитов и, как результат, сопутствующее значительное увеличение периода кровотечения [73]. В исследовании Rinder и соавторов добровольцы были рандомизированы на группы для лечения мелоксикамом в дозах 7,5; 15 или 30 мг в сутки, индометацином в дозе 75 мг в сутки или плацебо на протяжении 8 дней. Прием мелоксикама ни в одной из дозировок значительно не изменил агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо, тогда как после лечения индометацином наблюдались серьезные изменения обоих параметров (табл. 3) [74].

meloksinesteroid5.png

В сердечно-сосудистой системе биосинтез тромбоксана в основном зависит от активности ЦОГ-1 тромбоцитов; ЦОГ-2 учавствует в образовании эндотелиального простациклина. Таким образом, селективная ингибиция ЦОГ-2 может вызывать ингибирование биосинтеза простациклина эндотелием сосудов, не оказывая при этом влияния на образование тромбоцитарного тромбоксана [14]. Была выдвинута гипотеза, что у пациентов с высоким риском тромбообразования селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут влиять на антитромбоцитарную активность эндотелиального простациклина, повышая, таким образом, риск тромботических осложнений [69]. Принимая во внимание широкий спектр биологической активности ингибиторов ЦОГ, Mukherjee и соавторы, расположив с одной строны этого диапазона лучшую ГИ переносимость при протромботическом потенциале (представленные селективными ингибиторами ЦОГ-2) и повышенный риск ГИ осложнений при кардиопротективном воздействии — с другой (аспирин и напроксен), сделали предположение о том, что в идеале при выборе терапии должно определяться положение каждого НПВП в этом ряду [75].
Воздействие НПВП на параметры сердечно-сосудистой системы имеет довольно сложный механизм, который находится за пределами модуляции функции тромбоцитов. НПВП могут оказывать влияние на кровяное давление различными путями (путем воздействия на ренин-ангиотензиновую систему, почечный обмен натрия и сосудорасширяющие/сосудосуживающие факторы). По данным двух мета-анализов прием НПВП коррелирует с малым подъемом систолического артериального давления (-5мм рт.ст.) и низким числом случаев артериальной гипертензии и перефирических отеков (1–9%). Количество случаев возникновения артериальной гипертензии, связанной с ингибиторами ЦОГ-2, было в пределах этого диапазона [76]. Другие авторы выявили существенные различия между целекоксибом и рофекоксибом в отношении возникновения отеков (число случаев составляет 9,5% для рофекоксиба по сравнению с 4,9% для целекоксиба; p=0,014) или повышения систолического артериального давления (17% и 11% соответственно; p=0,032) у пожилых пациентов с артериальной гипертензией [77]. Использование НПВП также связывалось с удвоением риска госпитализации при застойной сердечной недостаточности [78].
Хотя мелоксикам и демонстрирует превосходные показатели ГИ переносимости, специальные исследования по изучению его сердечно-сосудистой переносимости в настоящее время предоставляют слишком мало данных для точного определения места препарата в спектре биологической активности. Мета-анализ данных, полученных от 27-000 пациентов, показал, что частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений при использовании мелоксикама находится приблизительно на одном уровне с частотой при применении неселективных НПВП [79]. Как уже упоминалось, по данным пилотного исследования мелоксикам продемонстрировал благотворные эффекты при остром коронарном синдроме [50].

Литература
1. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinflammatory drugs: differences and similarities // N. Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 324. – P. 1716-1725.
2. Wallace J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years // Gastroenterology. – 1997. – Vol. 112. – P. 1000-1016.
3. Laine L. Approaches to nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the high-risk patient // Gastroenterology. – 2001. – Vol. 120. – P. 594-606.
4. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature. – 1971. – Vol. 231. – P. 232-235.
5. Malmberg A.B., Yaksh T.L. Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – Vol. 263. – P. 136-146.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenase 1 and 2 // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 1998. – Vol. 38. – P. 97-120.
7. Tilley S.L., Coffman T.M., Koller B.H. Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 108. – P. 15-23.
8. Xie W.L., Chipman J.G., Robertson D.L. et al. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1991. – Vol. 88. – P. 2692-2696.
9. Dequeker J., Degner F. Editorial (meloxicam) // Inflamm. Res. – 2001. – Vol. 50 (Suppl. 1). – P. S3-4.
10. Dubois R.N., Abramson S.B., Crofford L. et al. Cyclooxygenase in biology and disease // FASEB. J. – 1998. – Vol. 12. – P. 1063-1073.
11. Jouzeau J.Y., Terlain B., Abid A. et al. Cyclo-oxygenase isoenzymes: how recent findings affect thinking about nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Drugs. – 1997. – Vol. 53. – P. 563-582.
12. O'Banion M.K. Cyclooxygenase-2: molecular biology, pharmacology, and neurobiology // Crit. Rev. Neurobiol. – 1999. – Vol. 13. – P. 45-82.
13. Siegle I., Klein T., Backman J.T. et al. Expression of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in human synovial tissue: differential elevation of cyclooxygenase-2 in inflammatory joint diseases // Arthritis Rheum. – 1998. – Vol. 41. – P. 122-129.
14. Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 433-442.
15. Wallace J.L. Distribution and expression of cyclooxygenase (COX) isoenzymes, their physiological roles, and the categorization of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) // Am. J. Med. – 1999. – Vol. 107 (Suppl. 6A). – P. 11-17S.
16. Noble S., Balfour J.A. Meloxicam // Drugs. – 1996. – Vol. 51. – P. 424-430.
17. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 307-314.
18. Van Hecken A., Schwartz J.I., Depre, M. et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. – 2000. – Vol. 40. -P. 1109-1120.
19. Tsubouchi Y., Sano H., Yamada R. et al. Preferential inhibition of cyclooxygenase-2 by meloxicam in human rheumatoid synoviocytes // Eur. J. Pharmacol. – 2000. – Vol. 395. – P. 255-263.
20. Lapicque F., Vergne P., Jouzeau J.-I. et al. Articular diffusion of meloxicam after a single oral dose: relationship to cyclo-oxygenase inhibition in synovial cells // Clin. Pharmacokinet. – 2000. – Vol. 39. – P. 369-382.
21. Tavares I.A. The effects of meloxicam, indomethacin or NS-398 on eicosanoid synthesis by fresh human gastric mucosa // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14. – P. 795-799.
22. Davies N.M., Skjodt N.M. Clinical pharmacokinetics of meloxicam: a cyclo-oxygenase-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug // Clin. Pharmacokinet. – 1999. – Vol. 36. – P. 115-126.
23. Hochberg M.C., Altman R.D., Brandt K.D. et al. Design and conduct of clinical trials in osteoarthritis: preliminary recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society // J. Rheumatol. – 1997. – Vol. 24. – P. 792-794.

Полный список литературы, включающий 82 пункта, находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Перевод Д. Квитчастого.
Поделиться с друзьями: