Внутривенные иммуноглобулины в неотложной терапии септического шока: клинико-патоморфологическое обоснование целесообразности применения

А.Н. Нестеренко, Донецкий национальный медицинский университет имени Максима Горького
Сепсис остается глобальной проблемой человечества чрезвычайной важности, входя в десятку ведущих причин смерти в цивилизованном мире [13]. Непосредственными причинами смерти больных сепсисом являются септический шок (СШ) и полиорганные нарушения (ПОН) [19, 30]. По официальной статистике в развитых странах ежегодно регистрируется около 18 млн случаев СШ, заканчивающихся смертью 500 тысяч пациентов. Даже сегодня, в эру продвинутых технологий органной поддержки, летальность при тяжелом сепсисе (ТС) и СШ составляет около 45–50% (Wenzel R.P., 2002) c колебанием в разных подгруппах в зависимости от исходной патологии и физического статуса от 30–40 до 75–80% (Annane D. et al., 2003; Hernandez G. et al., 2005; Russell J.A. 2006; Dellinger R.P. et al., 2010).
В структуре всех разновидностей сепсиса доминирует хирургический сепсис (ХС). Развитие ТС (сепсис + ПОН), неудовлетворительные результаты его лечения даже в высокоразвитых странах предопределены не только ростом вирулентности микроорганизмов и продолжающейся селекцией устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий, но и очевидным ослаблением иммунологической резистентности человеческой популяции. «Гонка антибиотикорезистентности» — кризис антибактериальных средств, не позволяющий в ближайшем будущем рассчитывать на появление принципиально новых антимикробных препаратов, активных в отношении проблемных госпитальных грамотрицательных штаммов [1, 2, 19, 24]; несостоятельность привлекательной, но по сути механистической идеи антицитокиновой терапии — использования антагонистов PAF BN 52021, растворимых рецепторов IL-1, антител к TNF-a; возникновение в 2004 году новой парадигмы, уточняющей приоритеты в патогенезе и интенсивной терапии (ИТ) сепсиса на основании теорий «микроциркуляторно-митохондриального дистресс-синдрома» и «DAMP — Danger-associated molecular patterns»; появившиеся публикации о неэффективности у лиц до 17 лет рекомбинантного человеческого активированного протеина С, позиционируемого как единственный препарат для патогенетического лечения сепсиса [3, 4, 9, 11, 20, 23], — все это закономерно вызвало возрождение интереса к давно известным в медицине препаратам иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ/IVIG) [1, 2, 9, 10, 15, 18, 19, 24].
Немотивированная фобия и агрессивное неприятие подавляющим большинством отечественных врачей донорского иммуноглобулина для внутривенного введения — одного из ведущих препаратов заместительной иммунокоррекции при тяжелых вирусных, бактериальных инфекциях, ТС и СШ, препарата с высокой эффективностью, безусловно доказанной рядом мета-анализов, проведенных специалистами Кохрейновской группы [10, 13, 15, 16, 18, 23, 27–29], опытом отечественных ученых [1, 2], побудили нас выполнить данное исследование. Цель работы — клинико-патоморфологическое обоснование патогенетической целесообразности заместительной иммунокоррекции донорским ИГВВ/IVIG в неотложной терапии септического шока у пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом.

Материалы и методы исследования
Проведен анализ лечения 41 пациента (22 выживших и 19 умерших) с тяжелым хирургическим сепсисом, осложненным развитием рефрактерного септического шока (табл. 1) [26]. Дизайн: нерандомизированное когортное контролируемое обсервационное клиническое исследование. Все пациенты находились на лечении в отделениях хирургического профиля 1100-коечного Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (ДОКТМО) в период с января 1995 по апрель 2010 года. Больные в состоянии СШ составляли лишь часть из 241 исследованного пациента с хирургическим сепсисом (выживших — 173, умерших — 68). Ретроспективно выполнен клинико-патоморфологический анализ танатогенеза ХС, СШ по результатам 68 аутопсий с морфологическим исследованием внутренних органов умерших.

vnutrivennnnieimuno1.png

Клиническая диагностика сепсиса, ТС, СШ проводилась согласно определениям и рекомендациям SCCM/ESICM/ACCP/ATC/SIS ISDC [17]. Состояние шока определяли по шкале P.E. Spronk и соавторов (2005).
Прогнозирование исхода в первые сутки установления диагноза «сепсис» проводили по шкале APACHE II, динамику органной дисфункции оценивали по SOFA. Всем пациентам в состоянии СШ (41 человек) проводили инфузионно-трансфузионную, антибактериальную терапию (АБТ); респираторную (в том числе с использованием искусственной вентиляции легких — ИВЛ), вазопрессорную, инотропную поддержку, хирургическую санацию очага инфекции. У 20 пациентов с СШ контрольной подгруппы (СШК) отмечены те или иные несоответствия принципам интенсивной терапии (ИТ) СШ, изложенным в Руководстве SSC [11]. В опытной подгруппе 21 пациенту с СШ подгруппы «опыт» (СШО) проводили лечебный комплекс по протоколу MUST [25] с позиций разработанного нами алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии — ЭЦОТ (рис. 5). Этот алгоритм подразумевал помимо ранней диагностики сепсиса с определением его фазы, предполагаемых осложнений (ПОН, СШ), проведения EGDT [22] — ранней целенаправленной инфузионно-трансфузионной терапии до достижения «конечных точек» (кристаллоиды, коллоиды), экстренной санации очага инфекции, ранней де-эскалационной антибактериальной (карбапенемы), вазопрессорной (норадреналин, фенилэфрин/мезатон, допамин), инотропной (добутамин), респираторной (от инсуффляции О2 до ИВЛ), метаболической, детоксикационной, нутритивной ИТ [3, 4, 9, 20] еще и выполнение ранней заместительной иммунокоррекции отечественными препаратами ИГВВ/IVIG (Биовен-моно®) [9]. В комплексе ИТ СШ Биовен-моно® применяли в течение 1-3 суток с введением препарата в виде 5% раствора в количестве от одного до пяти флаконов в сутки. Предпочтение отдавали введению препарата инфузоматом со скоростью 1-1,5 мл/мин. В отсутствие инфузомата проводили внутривенное капельное введение с использованием стандартных систем для трансфузии препаратов крови. На этапах лечения проводили: мониторинг витальных функций — определение показателей гемодинамики (пульс, систолическое, диастолическое, среднее артериальное давление — АД, центральное венозное давление — ЦВД), температуры тела, частоты дыханий, SpО2, темпа диуреза; изучение клинических, биохимических, иммунологических показателей, микробиологический контроль гемокультур, отделяемого ран, дренажей.
Статистическая обработка, графика — пакеты MedStat (v.4), Microsoft Excel, SPSS for Windows (v.13). Применяли тест Шапиро–Уилка; t-критерий Стьюдента; W- и Т-критерий Вилкоксона; сравнение формы распределения двух выборок (критерий c2); множественные сравнения с использованием критериев Шефе, Даннета, Данна и рангового однофакторного анализа Крускала–Уоллиса. Группа здоровых участников исследования — доноры-добровольцы. В сравниваемых группах пациентов (контроль/опыт) оценивали шансы и риски летального исхода.

Результаты и их обсуждение
На основании гипотезы Rojer Bone о фазах течения сепсиса (1996), которая в настоящее время поддерживается ведущими специалистами, занимающимися сепсисологией (Schefold J.C. и соавт., 2008; Patrick Honore и соавт., 2008 и др.), ретроспективно все 68 умерших были разделены нами на 3 группы/когорты в зависимости от того, в какую фазу сепсиса наступил летальный исход. В качестве эмпирических лабораторных критериев исходного выделения фаз сепсиса — провоспалительной (SIRS), иммунопаралича (CARS) и переходной между SIRS и CARS фазы MARS мы использовали концентрации лейкоцитов и моноцитов (Мнц) периферической крови (табл. 2) [7, 9].

vnutrivennnnieimuno2.png

Развитие ПОН отмечено у всех 68 умерших. Из них СШ осложнил течение ХС у 19 пациентов. Их смерть в состоянии рефрактерного СШ наступила в провоспалительную фазу — SIRS.
Первичный очаг ХС в подавляющем числе наблюдений локализовался в брюшной полости (табл. 1), далее поражались мягкие ткани и мочевой тракт. Отмечена выраженная тенденция к этиологическому доминированию поли- и панрезистентных госпитальных штаммов бактерий, высеваемых из отделяемого ран, дренажей брюшной полости пациентов с СШ. Все чаще стали отмечаться ассоциации из 2–4 патогенов в клинически значимых (-106 КОЕ) концентрациях (табл. 3). На фоне антибактериальной терапии гемокультуры были положительными лишь в 4,6–12,5% случаев [5].

vnutrivennnnieimuno3.png

Выявлены ведущие клинические синдромы, определяющие тяжесть состояния всех исследованных выживших и умерших пациентов в состоянии СШ. Прежде всего, это были циркуляторные нарушения — тахикардия; критическая, резистентная к инфузионной терапии, требующая длительного введения симпатомиметиков и глюкокортикостероидов артериальная гипотензия (среднее АД <65–70 мм рт.ст.) со статистически значимым в сравнении со здоровыми донорами (N): увеличением концентрации лактата, пирувата, активности лактатдегидрогеназы с нарастанием избытка лактата, нарушением энергетического обмена и развитием гипоэргоза — понижением концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) в эритроцитах (рис. 1), снижением сатурации кислородом венозной крови (SvО2). Время наполнения капилляров кожи при этом увеличивалось до 5–11 секунд с критическим нарушением микроциркуляции и развитием в ряде случаев феномена Санарелли–Шварцмана (рис. 7). Темп диуреза снижался до 0,2–0,35 мл/кг в час вплоть до развития анурии. Инфекционно-воспалительный эндотоксикоз клинически проявлялся токсико-гипоксической, дисциркуляторной энцефалопатией со статистически значимым в сравнении с нормой увеличением лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), концентрации молекул средней массы — МСМ238-254-260-280нм (рис. 2); гиперкатаболическим синдромом, нарушением трофического статуса с гиперазотемией, гипопротеинемией, гипоальбуминемией (рис. 6), дислипидемией, дисбалансом соотношения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы (рис. 8). Приведенные лабораторные критерии — суррогатные маркеры микроциркуляторно-митохондриального дистресса — убедительно доказывают его роль в патогенезе сепсиса и СШ [3, 4, 6, 8].
У всех 19 умерших в состоянии СШ (в фазу SIRS) отмечены статистически значимые в сравнении со здоровыми: гиперлейкоцитоз, абсолютные моноцитоз, нейтрофилез с увеличением отношения Нф/Мнц (см. табл. 2); гиперсекреция фагоцитами и эндотелиоцитами провоспалительных цитокинов (IL-8, TNF-a), активных форм кислорода и азота — рост интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов (ХЛЛ) и концентрации mNO — метаболитов оксида азота (рис. 9), т.е. увеличение концентрации в крови субстратов, повреждающих эндотелий [6, 8, 9].
У всех 19 умерших в состоянии СШ (фаза SIRS) в венозной крови отмечено статистически значимое в сравнении со здоровыми снижение концентрации комплемента, редукция общего пула лимфоцитов со снижением концентраций CD16 (NK)абс; СD25абс — лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к IL-2; СD22абс — B-лимфоцитов (конечная стадия дифференцировки которых — плазматические клетки непосредственно и синтезируют иммуноглобулины); снижение концентрации IgG, IgM, IgA и повышение концентрации маркера апоптоза лимфоцитов СD95абс, ЦИК, анафилотоксина С-3а комплемента, повреждающего эндотелий (рис. 3, 4, 11) [8, 9].
Патоморфологически у 19 умерших в состоянии СШ (в провоспалительную фазу сепсиса SIRS) выявлены: повреждение эндотелия — набухание, десквамация и очаговая пролиферация эндотелиоцитов; нарушения микроциркуляции в виде стазов, сладжей эритроцитов, фибринных тромбов, лейкостазов. Наиболее часто эти изменения определялись в сосудах мозга, легких, реже — миокарда, печени, почек (рис. 10 A–F; рис. 12 D, F). Проявления полиорганной недостаточности в провоспалительную фазу характеризовались циркуляторно-дистрофическими и некробиотическими изменениями в органах. Отмечалось неравномерное кровенаполнение органов с очаговыми диапедезными кровоизлияниями в миокарде, почках, ткани мозга, легких, надпочечниках.
Легкие — единственный орган, получающий 100% сердечного выброса венозной крови, оттекающей из очагов инфекции, были первой мишенью «каскада» ПОН при ТХС и СШ. Морфологическим эквивалентом клиники сепсис-индуцированного острого легочного повреждения были гистологические изменения — полнокровие, отек, очаги эмфиземы и дис-ателектазов, ателектазы, а также — интерстициальный и альвеолярный отек легких (рис. 12 А, В). Нельзя исключить, что это связано в том числе с недостаточностью сурфактантной системы в условиях нарушения липидного обмена при сепсисе. В ряде случаев выявлялись мелкоочаговые кровоизлияния, сегментоядерная инфильтрация, пневмонические фокусы, утолщение и инфильтрация межальвеолярных перегородок нейтрофилами и макрофагами, периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, фибриновые тромбы в сосудах легких (рис. 12 С–F).
Важное танатогенетическое значение при СШ имели нарушения трофики миокарда. Морфологическим эквивалентом клиники септической токсической дисметаболической миокардиопатии была выраженная вакуольная дистрофия в миокарде, в половине случаев — с фрагментацией кардиомиоцитов (рис. 13 А–D).
Массивность токсической микробной нагрузки при СШ вследствие абдоминального ХС клинически проявлялась развитием дисфункции почек и печени. Морфологическим эквивалентом клинических проявлений инфекционно-воспалительного эндотоксикоза были гистологические изменения органов детоксикации — зернистая и вакуольная дистрофия эпителия канальцев почек с очаговым, а в случае септического шока — распространенным тубулонекрозом (рис. 14 А, B); межуточный гепатит, дистрофия печени, дискомплексация печеночных балок в печени с вакуольной и жировой дистрофией (рис. 14 C, D), а в случаях септического шока — с очагами некроза гепатоцитов.
Одним из самых ранних критериев диагностики ХС, СШ были нервно-психические нарушения. Морфологическим эквивалентом проявлений токсико-гипоксической, дисциркуляторной энцефалопатии при ХС и СШ были гистологические изменения головного мозга: периваскулярный, перицеллюлярный отек, венозное полнокровие, периваскулярные скопления лейкоцитов, выраженные дистрофические изменения нейронов; диапедезные кровоизлияния в мозг, лейкостаз и диапедезные кровоизлияния в мягкой мозговой оболочке с отложением гемосидерина (рис. 15 A–D); лейкостазы, набухание и десквамация эндотелия в сосудах микроциркуляторного русла мозга (рис. 10 A–C). Отек головного мозга считали одним из наиболее танатогенетически значимых осложнений ХС.
У умерших при явлениях СШ в провоспалительную фазу сепсиса в 75% случаев отмечено негнойное интерстициальное воспаление в органах. Лимфогистиоцитарная инфильтрация выявлена в 70% случаев в межальвеолярных перегородках и строме легких (рис. 12 А, C, E), часто — с периваскулярным расположением инфильтратов и примесью единичных полиморфноядерных лейкоцитов; в 65% случаев в портальных трактах печени, иногда и внутри долек печени; в 60% случаев — в строме почек (рис. 14 E, F); в 20% случаев — в миокарде, в единичных наблюдениях — в ткани мозга, поджелудочной железы и надпочечников. Иногда выявлялся пролиферативный гломерулонефрит, что расценивали как результат иммунологической реакции.
Лишь в 25% случаев у умерших от СШ в провоспалительной стадии отмечался септико-пиемический вариант течения сепсиса с развитием очагов гнойного воспаления, чаще — в легких, почках, печени, реже — в поджелудочной железе, ткани мозга, плевре и перикарде. Как правило, очаги гнойного воспаления характеризовались некрозом экссудата с формированием острых абсцессов.
У умерших в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS) отмечены резко выраженные гиперпластические процессы в костном мозге и селезенке. Так, в костном мозге в 80% случаев наблюдали выраженную гиперплазию преимущественно миелоидного ростка кроветворения (рис. 16 A). В 16% случаев отмечена выраженная гиперплазия всех трех ростков кроветворения. В селезенке во всех случаях отмечена редукция лимфоидных фолликулов различной степени выраженности, отсутствие центров размножения фолликулов, резкая гиперплазия красной пульпы с распространенным миелозом, а в ряде случаев и лейкоцитозом. В отдельных наблюдениях имели место явления плазматизации и скопления макрофагов в синусах селезенки (рис. 16 A–D). В лимфоузлах ни в одном случае не отмечено фолликулярной гиперплазии. Фолликулы, как правило, были мелкими, без центров размножения. В отдельных наблюдениях — плазматизация и гистиоцитоз синусов (рис. 16 E). Макрофагальная реакция была выражена нерезко — в 25% наблюдений определялась очаговая макрофагально-десквамативная реакция альвеолярного эпителия (рис. 16 F), в единичных наблюдениях — в синусах селезенки и лимфоузлов.
Таким образом, выявленные нами особенности клинической картины течения ХС у 241 исследованного пациента, в том числе ТС, осложненного СШ у 41 пациента, характер изменений лабораторных показателей иммунитета, патоморфологическая картина иммунокомпетентных органов у 19 умерших вследствие рефрактерного СШ, как и у других 49 умерших вследствие ХС позволили нам квалифицировать состояние иммунитета при сепсисе как иммунный дистресс. Под иммунным дистрессом мы понимаем неспецифический клинический синдром нарушения механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с дисфункцией как иммунокомпетентных органов, так и клеток иммунного реагирования: фагоцитов, антигенпрезентирующих клеток, лимфоцитов с дискоординацией их межклеточных взаимодействий, дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, в субпопуляционном составе лимфоцитов и изменением окислительного метаболизма фагоцитов [7–9]. Проведенный клинико-патоморфологический анализ танатогенеза ХС позволяет считать правомочным выделение трех фаз течения сепсиса: провоспалительную (SIRS), фазу иммунопаралича (CARS) и переходную между SIRS и CARS фазу — иммунодефекта (MARS) [7–9].
Микроциркуляторно-митохондриальный, метаболический и иммунный дистресс, эндотоксикоз при сепсисе делают невозможным адекватную организацию работы иммунной системы — презентации антигена, межклеточной кооперации, гуморального иммунного ответа в условиях гипопротеинемии (рис. 6 А, В) при снижении количества клеток, синтезирующих антитела-иммуноглобулины (рис. 3 А, В).
Вторичный синдром дефицита антител при тяжелом ХС, осложненном СШ, требует заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения, обеспечивающей: нейтрализацию эндотоксина грамотрицательных и экзотоксинов грамположительных бактерий с увеличением клиренса эндотоксина; снижение способности вирусов к пенетрации в клетки, а бактерий — к эпителиальной адгезии, инвазии и миграции; опсонизацию распознанных микробов, облегчая их фагоцитоз макрофагами и нейтрофилами; модуляцию продукции цитокинов, медиаторов воспаления — угнетение гиперпродукции и нейтрализацию провоспалительных цитокинов; модуляцию каскада комплемента за счет нейтрализации его компонентов, повреждающих эндотелий; угнетение активации эндотелиоцитов, предупреждая развитие ПОН [1, 2, 9, 10, 13, 18, 23].
Ранняя заместительная иммунокоррекция отечественным препаратом иммуноглобулин человека для внутривенного введения Биовен-моно® в комплексе алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии позволила снизить в сравнении с контролем риски и шансы летального исхода в группе пациентов с рефрактерным СШ (табл. 4).

vnutrivennnnieimuno4.png

Выводы
Использование заместительной иммунокоррекции препаратом иммуноглобулин человека для внутривенного введения Биовен-моно® в комплексе неотложной терапии рефрактерного септического шока, осложнившего течение тяжелого хронического сепсиса, патогенетически целесообразно и показано в качестве компонента экстренной целенаправленной органопротективной терапии.

vnutrivennnnieimuno5.png

vnutrivennnnieimuno6.png

vnutrivennnnieimuno7.png

vnutrivennnnieimuno8.png

vnutrivennnnieimuno9.png

vnutrivennnnieimuno10.png

vnutrivennnnieimuno11.png

vnutrivennnnieimuno12.png

vnutrivennnnieimuno13.png

vnutrivennnnieimuno14.png

vnutrivennnnieimuno15.png

vnutrivennnnieimuno16.png

vnutrivennnnieimuno17.png

vnutrivennnnieimuno18.png

Литература
1. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения при бактериальных инфекциях // Анестезиология и реаниматология. – 2006. – №6. – С. 72–76.
2. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Иммуноглобулинотерапия: эффективность и безопасность // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2009. – №10. – С. 30–38. – http://immuno.health-ua.com/article/390.html.
3. Нестеренко А.Н. Ксилат в инфузионной терапии клинических синдромов тяжелого хирургического сепсиса // Укр. хіміотер. журн. – 2008. – №1–2 (22). – С. 254–258. – http://www.uf.ua/lib/372.
4. Нестеренко А.Н. Возможности коррекции микроциркуляторно-митохондриального дистресса при тяжелом хирургическом сепсисе // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2008. – №2 (д). – С. 217–220.
5. Нестеренко А.Н. Выбор антибактериальной терапии хирургического сепсиса с учетом региональных особенностей роста резистентности его основных возбудителей // Укр. журн. хірургії. – 2009. – №2. – С. 101–109. – www.ujs.dsmu.edu.ua.
6. Нестеренко А.Н. Апоптоз циркулирующих нейтрофилов при хирургическом cепсисе: патогенетическое значение и прогностические возможности // Укр журн. хірургії. – 2010. – №1. – С. 122–131. – www.ujs.dsmu.edu.ua.
7. Пат. UA 56789 А Україна, МПК6 G 01 N 33/48. Спосіб діагностики фази імунного дистрес-синдрому / [Черній В.І., Шано В.П., Нестеренко О.М., Земляний І.В.]; заявник і патентовласник Донецький держ. мед. університет ім. М.Горького. – № 2002097440; заявл. 13.09.2002; опубл. 15.05.2003. Бюл. №5.
8. Черний В.И., Нестеренко А.Н. Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики // Внутр. медицина. – 2007. – №2. – С. 12–23. – http://internal.mif-ua.com/archive/issue-500/article-516.
9. Черний В.И., Нестеренко А.Н. Иммунокоррекция в комплексе интенсивной терапии хирургического сепсиса: Метод. рекомендации МЗ Украины. – К., 2010. – 76 с.
10. Cavazzuti I.C., Rinaldi L.R., Donno L.D. et al. Early use of immunoglobulin in septic shock // Crit. Care. – 2010.– Vol. 14 (Suppl. 1). – P. 25. – http://ccforum.com/ content/14/ S1/P25.
11. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 // Intensive Care Med. – 2008. – Vol. 34, №1. – P. 17–60.
12. Kantari C., Pederzoli-Ribeil M., Witko-Sarsat V. The role of neutrophils and monocytes in innate immunity // Contrib. Microbiol. – 2008. – Vol. 15. – P. 118–146.
13. Katz U., Achiron A., Sherer Y., Shoenfeld Y. Safety of intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy // Autoimmun Rev. – 2007.– Vol. 6. – P. 257–259.
14. Kung H.C., Hoyert D.L., Xu J. et al. Deaths: final data for 2005 // Natl. Vital. Stat. Rep. – 2008. – Vol. 56, №10. – P. 1–120.
15. Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A., Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №12. – P. 2677–2685.
16. Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №12. – P. 2686–2692.
17. Levy M.M., Marshall J.C., Fink M.P. et al. 2001 SCCM/ ESICM/ ACCP/ ATC/ SIS International Sepsis Definitions Conference // Crit. Care Med. – 2003. – Vol. 31, №4. – P. 1250–1256.
18. Liumbruno G., Bennardello F., Lattanzio A. et al. Recommendations for the use of albumin and immunoglobulins // Blood Transfus. – 2009. – Vol. 7. – P. 216–234.
19. Marshall J.C. Sepsis: rethinking the approach to clinical research // J. Leukoc. Biol. – 2008. – Vol. 83. – P. 471–482. – http://www.jleukbio.org.
20. Morrell M.R., Micek S.T., Kollef M.H. The Management of Severe Sepsis and Septic Shock // Infect. Dis. Clin. N. Am. – 2009. – Vol. 23. – P. 485–501.
21. Nadel S. et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomized controlled trial // Lancet. – 2007. – Vol. 369, №10. – P. 836–843.
22. Nguyen H.B., Corbett S.W., Steele R. et al. Implementation of a bundle of quality indicators for the early management of severe sepsis and septic shock is associated with decreased mortality// Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №4. – P. 1105–1112.
23. Norrby-Teglund A., Haque K.N., Hammarstrom L. Intravenous polyclonal IgM-enriched immunoglobulin therapy in sepsis: A review of clinical efficacy in relation to microbiological aetiology and severity of sepsis // J. Intern. Med. – 2006. – Vol. 260. – P. 509–516.
24. Schefold J.C., Hasper D., Volk H.D., Reinke P. Sepsis: Time has come to focus on the later stages // Med. Hypotheses. – 2008. – Vol. 71. – P. 203–208.
25. Shapiro N.I., Howell M., Talmor D. et al. Implementation and Outcomes of the Mutliple Urgent Sepsis Therapies (MUST) Protocol // Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 34, №4. – P. 1025–1032.
26. Stilianos K., Athina K., Dimitrios T. et al. Refractory septic shock: Efficacy and safety of very high doses of norepinephrine // Exp. Clin. Pharmacol. – 2006. – Vol. 28, №5. – P. 307.
27. Turgeon A.F., Hutton B., Fergusson D.A. et al. Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis // Ann. Intern. Med. – 2007. – Vol. 146, №3. – P. 193–203.
28. Werdan K., Pilz G., Bujdoso O. et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №12. – P. 2693–2701.
29. Werdan K. Mirror, mirror on the wall, which is the fairest meta-analysis of all- // Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 35, №12. – P. 2852–2854.
30. Xiao H., Siddiqui J., Remick D.G. Mechanisms of Mortality in Early and Late Sepsis // Infection And Immunity. – 2006. – Vol. 74, №9. – P. 5227–5235.

* * *
Поделиться с друзьями: