Разделы: Ревматология |

Безопасность мелоксикама при лечении ювенильного артрита у детей

Е.С. Жолобова, З.В. Гешева, О.Ю. Конопелько, А.В. Мелешкина, О.С. Розвадовская, Т.Н. Сергеева, Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. Спецификой использования НПВП при ювенильных артритах является необходимость длительного, регулярного приема лекарственных средств. Важно помнить, что НПВП оказывают только симптоматический эффект, не влияя на патогенез заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование ревматоидного процесса, предотвратить развитие деформаций суставов. Однако облегчение, которое приносят НПВП, объясняет широкое их применение у детей с ревматическими заболеваниями, особенно во время проведения дифференциальной диагностики ювенильных артритов, при подборе базисной противоревматической терапии, во время обострений суставного синдрома. При достижении стойкой клинико-лабораторной ремиссии необходимости в продолжении использования НПВП нет [2, 3, 7].
Ювенильный артрит может дебютировать в любом возрасте, в том числе на первом году жизни. Однако спектр НПВП, разрешенных к применению в детской практике, ограничен. Даже такой широко используемый препарат, как диклофенак, официально зарегистрирован для применения у детей в возрасте 6 лет и старше. У детей с первого полугодия жизни в России разрешен к применению только ибупрофен. Кроме того, практически нет исследований по сравнительной оценке эффективности и частоты возникновения побочных эффектов НПВП у детей, что позволило бы официально расширить возраст применения препаратов данной группы. Исключением является двойное слепое рандомизированное исследование по изучению эффективности и частоты развития побочных эффектов на фоне применения мелоксикама в сравнении с напроксеном [8]. В многоцентровое исследование включали пациентов с ювенильным артритом в возрасте от 2 до 16 лет в краткосрочном (3 месяца) и долговременном (12 месяцев) режимах назначения НПВП. Исследование показало сопоставимую эффективность препаратов, а частота некоторых нежелательных побочных явлений при использовании мелоксикама оказалась даже ниже, чем в группе применения напроксена [8].
К наиболее частым побочным эффектам терапии НПВП относят гастротоксичность, которая часто встречается в детском возрасте, однако редко приводит к драматическим событиям, таким как перфорация язвы, желудочно-кишечное кровотечение. В то же время, в ряде ранее проведенных исследований было показано, что частота эрозивных и язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов пищевого канала на фоне применения диклофенака у детей с ювенильным артритом достигает 29%, а частота развития гастродуоденитов — 80% [1, 5, 9, 10]. Значительно реже применение НПВП сопровождается появлением признаков гепатотоксичности, крайне редко — нефро- и гематотоксичности, редко регистрируются аллергические реакции [4].
Профилактика гастропатий, возникающих при применении НПВП, является одной из наиболее актуальных проблем безопасности препаратов этой группы. Она заключается в замене неселективных НПВП на блокаторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также в использовании антисекреторной терапии. К НПВП селективного действия, разрешенным к применению в детской практике, относятся нимесулид и мелоксикам. Однако применение нимесулида не только в детском возрасте, но и вообще в медицинской практике вызывает массу дискуссий. В США, Канаде, Великобритании, Австрии препарат не допущен к регистрации по причине гепатотоксичности; в Японии, Израиле и Испании — установлен запрет на использование нимесулида [4, 6]. Мелоксикам является селективным ингибитором ЦОГ-2, и в целом ряде исследований у взрослых больных показана относительно низкая частота побочных эффектов этого препарата по сравнению с другими НПВП. В Российской Федерации мелоксикам (Мовалис) разрешен для применения у детей с 12-летнего возраста, несмотря на доказанный благоприятный профиль его эффективности и безопасности у детей младшего возраста [8]. В странах Северной Америки мелоксикам разрешен к применению у детей с возраста 2 лет.
Ниже представлены результаты изучения безопасности мелоксикама при длительном применении у детей с ювенильными артритами. Исследование выполнено на базе ревматологического отделения клиники детских болезней ММА имени И.М. Сеченова. Оценка эффективности и безопасности НПВП проводилась путем изучения в динамике клинико-эндоскопических данных у 54 больных с ювенильным артритом, по разным причинам переведенных с терапии диклофенаком на мелоксикам (Мовалис, Boehringer Ingelheim Pharma, Германия). В связи с прекращением приема препарата (отсутствие в аптечной сети по месту жительства) выбыли из исследования 4 пациента. Соответственно, при анализе использовались результаты обследования 50 детей, получавших мелоксикам в течение 6–12 месяцев.
В ходе исследования была проведена оценка гепатотоксичности мелоксикама в сравнении с другими НПВП. Группа пациентов, получавших мелоксикам, включала 54 ребенка, диклофенак — 100, нимесулид — 27 больных ювенильным артритом. Гепатотоксичность определялась как повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем на одну норму или изменения со стороны печени, выявленные в ходе ультразвукового обследования.
В группе детей, получавших мелоксикам, мальчиков было 21 (42%), девочек — 29 (58%), средний возраст детей на момент исследования составил 13 лет (от 4 до 17 лет). Диагноз ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) верифицирован у 27 (54%) детей, в том числе системный вариант — у 5 (9%), суставной — у 22 (44%) детей. Диагноз ювенильного спондилоартрита (ЮСА) был установлен у 11 (22%) больных, ювенильного хронического артрита (ЮХА) — у 12 (24%) детей. Заболевание дебютировало в среднем в возрасте 5 лет (от 1,5 до 15 лет). Средняя продолжительность заболевания составила 7 лет (от 3 месяцев до 15 лет). Возраст детей на момент назначения мелоксикама в среднем составил 12 лет (табл. 1).

bezopamelo1.png

До назначения мелоксикама 1-я степень активности ювенильного артрита отмечалась у 12 (24%) детей, 2-я степень — у 17 (34%), 3-я — у 8 (16%) пациентов. В 13 (26%) случаях повышение лабораторной активности болезни (повышение скорости оседания эритроцитов — СОЭ, уровня С-реактивного белка, ревматоидного фактора и т.д.) не отмечалось. По данным рентгенологического обследования суставов деструктивные изменения разной степени выраженности были выявлены у 44 (88%) больных. Они проявились остеопорозом (I анатомическая стадия) у 33 (67%) детей, незначительным сужением щелей и единичными эрозиями суставной поверхности (II анатомическая стадия) — у 9 (17%), выраженным сужением щелей, множественными эрозиями (III анатомическая стадия) — у 3 (6%) больных. Серонегативны по ревматоидному фактору были 48 (97%) больных, серопозитивны — 2 (3%). Суставной синдром проявлялся моноартритом у 6 (12%) детей, олигоартритом — у 23 (48%), полиартритом — у 21 (42%) пациента.
Оценка предшествующей терапии показала, что 47 (94%) детей лечились различными формами диклофенака. Глюкокортикостероидные препараты (ГКС) в пероральной форме получали 5 (10%) больных, пульс-терапию метилпреднизолоном — 10 (20%). Внутрисуставно ГКС вводили 28 (56%) пациентам. Внутривенное введение иммуноглобулина проводилось 6 (12%) пациентам, инфликсимаба — 2 (4%) больным. В качестве базисной терапии применялись: метотрексат — у 23 (46%) детей, сульфасалазин — у 15 (30%), гидроксихлорохин — у 4 (8%), циклоспорин — у 3 (6%), лефлуномид — у 1 (2%) больного. Причины перевода пациентов на прием мелоксикама представлены в таблице 2. У 3 детей в связи с уже имеющимися признаками гастродуоденита мелоксикам был назначен в качестве первого препарата из группы НПВП. Жалобы на боль в животе предъявляли 17 (34%) детей. При физическом обследовании обложенность языка отмечалась у 46 (93%) больных, пальпаторная болезненность в надчревной области — у 27 (55%) пациентов. Отягощенный наследственный анамнез по заболеваниям пищевого канала имел место в 9 (18%) случаях.

bezopamelo2.png

До назначения мелоксикама эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) была выполнена у 39 (78%) детей, в том числе у 36 больных, ранее получавших диклофенак. Среди последних при проведении ЭГДС терминальный эзофагит был обнаружен у 25 (69%) больных, антральный гастрит — у 36 (100%), бульбодуоденит — у 31 (86%), дуоденогастральный рефлюкс — у 17 (47%) детей, эрозивные и язвенные повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки — у 11 (30%) пациентов (рис. 1, 2). Инфицированность Helicobacter pylori (Hp) выявлена в 10 (28%) случаях. Таким образом, гастрит диагностирован у всех 36 детей, получавших диклофенак. Среди пациентов с эрозивными и язвенными повреждениями слизистой оболочки пищевого канала преобладали дети с суставной формой ЮРА — 7 (64%), длительно принимавшие НПВП.

bezopamelo3.png

После проведения антисекреторной и эрадикационной терапии (в случае Нp-ассоциированного гастрита) мелоксикам был назначен в дозе 7,5 мг в сутки детям с массой тела до 35–40 кг и 15 мг в сутки — детям с массой тела более 40 кг.
Эффективность и частота возникновения нежелательных явлений в результате терапии мелоксикамом оценивались через 6–12 месяцев от начала лечения. Через 6 месяцев жалобы на боль в животе не предъявлял ни один пациент, при физическом обследовании обложенность языка отмечалась у 22 (45%) больных, а пальпаторная болезненность в надчревной области — у 8 (16%) детей (рис. 3).

bezopamelo4.png

Полное клинико-лабораторное обследование в условиях стационара через 6–12 месяцев было проведено 32 пациентам.
В связи с отсутствием жалоб на боль в животе и физических признаков поражения пищевого канала (отсутствие обложенности языка, пальпаторной болезненности) необходимость в проведении повторной ЭГДС у большинства больных отсутствовала. Повторная ЭГДС была проведена 16 детям, в том числе 7 из 11 с эрозивными и язвенными поражениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными на фоне лечения диклофенаком при проведении первой ЭГДС. Все повторно обследованные дети продолжали получать в качестве НПВП мелоксикам. Как видно из данных таблицы 3, эрозивные и язвенные повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при повторном обследовании не были обнаружены ни у одного больного. Однако частота выявления гастродуоденита, эзофагита и дуоденогастрального рефлюкса практически не изменилась. По-видимому, развитие этих изменений слизистой оболочки верхних отделов пищевого канала у пациентов, принимающих мелоксикам, зависит не только от селективности НПВП, но и от других факторов риска.

bezopamelo5.png

Отсутствие жалоб на боль в надчревной области, уменьшение выраженности обложенности языка и пальпаторной болезненности в надчревной области, а также отказ пациентов от ЭГДС не позволили провести контрольное эндоскопическое обследование в полном объеме. Вместе с тем, у детей было отмечено уменьшение клинических проявлений НПВП-гастропатий, следовательно, снизился риск развития эрозивных и язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Представляет интерес также тот факт, что у одного ребенка со стойким дерматитом на всевозможные препараты группы НПВП мелоксикам не вызвал обострения этого заболевания.
Для изучения гепатотоксичности НПВП был обследован 181 ребенок с ювенильным артритом, из них 115 (64%) девочек и 66 (36%) мальчиков. Возраст детей на момент исследования составлял от 3 до 16 лет, средний возраст — 11,2 года. Длительность заболевания — в среднем 4,4 года. Продолжительность непрерывного приема НПВП варьировала в диапазоне от 2 недель до 3 лет. ЮРА был диагностирован у 107 (59%) детей, ЮХА — у 49 (27%), ЮСА — у 13 (7%), реактивный артрит (РеА) — у 9 (5%), псориатическая артропатия (ПсА) — у 2 (1%) пациентов.
Особенностью фармакологического анамнеза обследованных детей было то, что из 181 ребенка 105 (58%) — помимо НПВП получали базисную терапию, в том числе 71 (39%) пациент — такой гепатотоксичный препарат, как метотрексат.
Повышение уровня трансаминаз выше верхней границы нормы отмечалось у 13 (7,2%) пациентов из 181 ребенка, включенного в исследование. Из них 7 больных лечились диклофенаком, 3 — нимесулидом, 2 — мелоксикамом. У одной девочки (на основании данных анамнеза) отмечалось развитие гепатотоксичности на фоне лечения различными НПВП (напроксен, диклофенак, нимесулид, мелоксикам). Повышение уровня трансаминаз до значений от одной до двух норм регистрировалось у 8 детей, от двух до трех — у 2 пациентов, от трех и более — в двух случаях. По данным ультразвуковой диагностики у 8 из 13 детей наблюдалось увеличение размеров печени (+1–1,5 см), у 9 — небольшое повышение эхогенности паренхимы печени, у 5 — усиление сосудистого рисунка.
Среди больных, лечившихся диклофенаком (n=100), — 41 (41%) мальчик и 59 (59%) девочек. Средняя длительность заболевания составила 4 года; средний возраст детей — 10,6 года. С диагнозом ЮРА было 62 (62%) ребенка, ЮХА — 25 (25%), ЮСА — 6 (6%), РеА — 5 (5%), ПсА — 2 (2%) пациента. Препарат применялся в стандартной дозировке (2–3 мг/кг массы тела в сутки). В исследуемой группе появление признаков гепатотоксичности отмечалось у 7 (7,0%) детей, из них у 4 пациентов с ЮРА, у 2 — с ЮХА, у 1 — с ЮСА. Активность болезни у этих больных соответствовала 1–2-й степени. Все дети с признаками лекарственной гепатотоксичности вместе с диклофенаком принимали другие потенциально токсичные лекарственные препараты: 2 пациента — антибиотики, 2 — метотрексат и сульфасалазин, 1 — преднизолон в сочетании с метотрексатом и гидроксихлорохином. Гепатотоксический эффект наблюдался также у ребенка, у которого в анамнезе на фоне приема диклофенака было зафиксировано неоднократное повышение уровня трансаминаз при использовании не только НПВП, но и базисных препаратов (лефлуномида, метотрексата, сульфасалазина). На момент начала исследования в сочетании с диклофенаком он принимал метотрексат и сульфасалазин.
По данным ультразвуковой диагностики увеличение размеров печени на 1–1,5 см на фоне лечения диклофенаком отмечалось у 5 больных, повышение эхогенности паренхимы — у 4, усиление сосудистого рисунка — у 2. Повышение уровня трансаминаз на одну-две нормы регистрировалось у 5 детей, от двух до трех — у 1, от трех и более — в одном случае. В группу больных, принимавших мелоксикам, вошли 54 ребенка — 35 (65%) девочек и 19 (35%) мальчиков. Средняя длительность заболевания была выше, чем в других группах, и составила 6 лет, средний возраст — 13,2 года. ЮРА был диагностирован у 33 (61%) детей, ЮХА — у 12 (22%), ЮСА — у 8 (15%), РеА — у 1 (0,2%) больного. Средняя доза мелоксикама составила 10,6 мг в сутки.
Развитие гепатотоксичности было отмечено у 2 (3,7%) детей: у одного с суставной формой ЮРА и 3-й степенью активности болезни, у другого — с системной формой ЮРА и 1-й степенью активности болезни.
По данным анамнеза один больной в связи с тяжестью состояния одновременно с мелоксикамом принимал метотрексат и сульфасалазин, второй — метотрексат. Учитывая, что больные получали мелоксикам в комбинации с иммунодепрессантами, в том числе с метотрексатом, гепатотоксичность могла быть связана с одновременным назначением нескольких препаратов, обладающих гепатотоксичным эффектом. По данным ультразвукового исследования увеличение правой доли печени на 1,5 см, левой — на 1 см отмечалось у одного ребенка, повышение эхогенности паренхимы и усиление сосудистого рисунка — у двоих. В изучаемой группе повышение уровня трансаминаз у обоих пациентов с признаками гепатотоксичности не превышало двух норм.
В группу больных, принимавших нимесулид, вошло 27 детей — 21 (78%) девочка и 6 (22%) мальчиков, из них 12 (44%) детей с диагнозом ЮРА, 12 (44%) — с ЮХА, 3 (11%) — с РеА. Средняя длительность заболевания составила 4,3 года, средний возраст детей — 10,8 года. Препарат использовался в стандартной дозировке (5 мг/кг массы тела в сутки).
В этой группе гепатотоксичность развилась у 3 (11,1%) детей, из них у двух — с ЮРА, у одного — с ЮХА. У всех детей активность болезни соответствовала 1–2-й степени. Один ребенок в комбинации с нимесулидом принимал метотрексат, двое других детей получали монотерапию нимесулидом в дозе 100 мг в сутки.
По данным ультразвукового обследования увеличение размеров печени на 1–1,5 см в группе детей, лечившихся нимесулидом, отмечалось у одного пациента, повышение эхогенности паренхимы — у 2 детей. У одного больного регистрировалось повышение уровня трансаминаз до значений от одной до двух норм, у другого — от двух до трех, у третьего — уровень трансаминаз превышал значения трех норм (табл. 4).

bezopamelo6.png

Статистически значимых различий в частоте возникновения гепатотоксичности в сравниваемых группах выявлено не было (р>0,05). Однако имелась тенденция к более высокой частоте повышения уровня трансаминаз в группе больных, получавших в качестве НПВП нимесулид, в то время как в группе пациентов, получавших мелоксикам, частота повышения трансаминаз была самой низкой.

Заключение
Противовоспалительная терапия ювенильных артритов с применением Мовалиса снижает риск развития клинических проявлений НПВП-гастропатий (болевого синдрома, выраженности обложенности языка, пальпаторной болезненности в надчревной области), а также эрозивных и язвенных поражений пищевого канала. На фоне комплексной терапии детей с ювенильными артритами, включавшей мелоксикам, было отмечено снижение клинико-лабораторной активности заболевания. На основании результатов мониторирования уровня трансаминаз и данных ультразвукового обследования признаки гепатотоксичности были выявлены у 7,2% детей, что свидетельствует о низкой гепатотоксичности проанализированных НПВП. Однако имелась тенденция к повышению уровня трансаминаз в группе больных, получавших в качестве НПВП нимесулид, в то время как в группе пациентов, получавших мелоксикам, частота повышения уровня трансаминаз была самой низкой. Серьезных клинических проявлений поражения печени не было отмечено ни у одного из больных, лечившихся НПВП.

Список литературы находится в редакции.
Впервые статья была опубликована в журнале: Вопросы современной педиатрии, 2010, т. 9, №2.
Поделиться с друзьями: