Острая диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

Т.А. Соломенцева, ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков
Диарейный синдром, особенно острая диарея, которая не проходит самостоятельно, является труднокурируемой патологией, требующей скорой помощи пациенту, так как влечет за собой нарушение электролитного баланса и трофологическую недостаточность. При острой диарее быстро развивается значительно выраженная дегидратация организма. Иногда она приобретает катастрофическое значение и может угрожать жизни пациента. Возникновение острой диареи требует проведения неотложных мероприятий для правильной постановки диагноза и назначения адекватной терапии.
В зависимости от причины возникновения диареи и ведущего механизма развития необходим дифференцированный подход к лечению. Поэтому важным этапом является установление причины острой диареи для назначения своевременного и успешного лечения, от которого зависит прогноз больного.
Диарея (понос) — это учащение дефекаций и одновременно изменение консистенции кала (кал становится жидким и кашицеобразным). Диагностическим критерием диареи является повышение содержания жидкости в фекалиях с 60–75 до 85–90% или увеличение их массы более 200 г в сутки. Острой диарея считается, если ее продолжительность не превышает 2–3 недель, хронической — если жидкий стул продолжается более 3 недель [1].
Причинами развития острой диареи чаще всего являются прием лекарственных препаратов, инфекционные возбудители или их токсины, воспалительные или ишемические заболевания кишечника, воспаление в органах малого таза.
Инфекционная диарея является наиболее угрожающей для жизни пациента и наиболее сложной для выбора тактики лечения. Часто этиологический фактор поноса, обусловленного инфекционными агентами, установить не удается. Очень важным в этой связи является выделение из спектра инфекционной диареи колита, обусловленного инфекцией Clostridium difficile (С. difficile), так как данная патология требует особого подхода к тактике ведения пациентов. Предполагать наличие С. difficile как этиологического фактора диареи необходимо у любого больного, прошедшего курс антибиотикотерапии в течение предшествующих 4–8 недель. Симптомы могут возникать в первые дни приема антибиотиков и до 2 месяцев после прекращения лечения.
Антибиотикоассоциированный колит — воспалительное заболевание толстой кишки, ассоциированное с антибиотикотерапией, чаще всего вызванное инфекцией С. difficile и варьирующее от кратковременной диареи до тяжелого псевдомембранозного колита с образованием фибринозных бляшек на слизистой оболочке толстой кишки. Иногда используется также неофициальное название — С. difficile-колит.
Актуальность проблемы антибиотикоассоциированных диарей связана с неконтролируемым применением антибиотиков, что обусловливает усиление побочных эффектов антибиотикотерапии. Частым осложнением антибиотикотерапии является диарея, которая регистрируется в 3–25% от всех случаев применения антибиотиков. Виновником острой диареи у половины пациентов, принимающих антибиотики или другие антибактериальные агенты, является С. difficile.
Инфекция С. difficile — наиболее частая причина госпитальной диареи. В лечебных учреждениях и домах престарелых С. difficile выделяется у 30% больных с бессимптомным течением заболевания и в настоящее время признана основной причиной госпитальной диареи. При внутрибольничных вспышках наблюдается наиболее тяжелое течение данной инфекции [1]. Распространенность антибиотикоассоциированной диареи у амбулаторных больных также высока и cоставляет 22 случая на 100 тысяч населения [3].
Фактором риска развития колита, обусловленного С. difficile, служит прием антибиотиков и некоторых других лекарственных средств, обладающих антибактериальными свойствами. Прием практически любого антибиотика может быть связан с риском возникновения антибиотикоассоциированной диареи, но чаще всего тяжелое воспаление в кишечнике вызывают антибиотики широкого спектра действия. К наиболее опасным в этом отношении относятся клиндамицин, цефалоспорины (цефазолин, цефалексин и др.), производные пенициллина, клавулановая кислота. Клиндамицин — один из антибиотиков, который вызывает классические нарушения в кишечнике, характерные для псевдомембранозного колита. Совместное применение антибиотиков и лекарственных препаратов с антихолинергическими эффектами увеличивает риск развития псевдомембранозного колита в несколько раз. Препараты данной группы замедляют кишечный транзит и увеличивают время контакта бактерий со слизистой оболочкой кишки, задерживают токсины, усиливают эффекты антибиотиков широкого спектра действия.
Лица старше 60 лет более подвержены этому заболеванию. Пациенты, имеющие сопутствующую патологию, особенно сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, цирроз печени, также попадают в группу риска развития псевдомембранозного колита. У больных, получающих иммуносупрессивную терапию, рост С. difficile наблюдается в 2 раза чаще, чем в общей популяции. К другим факторам риска относят последствия оперативного вмешательства и инвазивные процедуры на органах брюшной полости. Следует отметить, что сам факт госпитализации в стационар увеличивает риск развития псевдомембранозного колита.
В некоторых опубликованных источниках имеются единичные сведения о том, что длительный прием ингибиторов протонной помпы может усиливать размножение C. difficile в кишечнике и провоцировать развитие псевдомембранозного колита [2]. На сегодняшний день этот вопрос остается недостаточно изученным. Для более убедительного подтверждения данного предположения необходимо проведение широкомасштабных клинических исследований. Данные недавно проведенного многоцентрового контролируемого исследования показали, что ингибиторы протонной помпы не являются факторами риска развития псевдомембранозного колита. [4]
Реакция микрофлоры кишки на прием антибиотиков связана с нарушением нормального функционирования кишечной микробиоты. Под воздействием антибиотиков широкого спектра действия уменьшается количество анаэробов нормальной кишечной микрофлоры, нарушаются переваривание и всасывание углеводов и клетчатки, что обусловливает возникновение осмотической диареи. Неабсорбированные углеводы в просвете кишки создают избыточное осмотическое давление, способствуя повышенной секреции воды в просвет кишечника. Нарушение нормальной бактериальной флоры кишечника вызывает снижение синтеза короткоцепочечных жирных кислот и также приводит к нарушению адсорбции воды и электролитов, что усиливает диарейный синдром.
Важным механизмом развития диареи при приеме антибиотиков является снижение защитной функции кишки за счет снижения колонизационной резистентности, способности нормальной кишечной микрофлоры эффективно подавлять рост и размножение патогенных микроорганизмов. В результате этого снижаются местный иммунитет, синтез иммуноглобулина А, лизоцима. В условиях снижения конкуренции за жизненное пространство и питательные вещества появляется возможность для гораздо более бурного роста патогенных бактерий, в частности С. difficile [3]. С. difficile — это грамположительный спорообразующий анаэроб, являющийся представителем условно-патогенной кишечной микрофлоры. Повреждающее воздействие на кишечную стенку наносится посредством выработки токсинов А и В, которые действуют синергически и потенцируют друг друга. [3].
Спектр заболеваний, связанных с размножением в толстой кишке С. difficile, варьирует от легкой диареи до тяжелых форм псевдомембранозного колита, который при нераспознанных случаях может осложняться токсическим мегаколоном и перфорацией толстой кишки. Необходимо помнить, что симптомы заболевания могут возникать как в первые дни приема антибиотиков, так и в течение 2 месяцев после прекращения лечения.
Псевдомембранозный колит характеризуется поносом до 7–10 раз в сутки, в тяжелых случаях — до 15–20 раз в сутки, абдоминальной болью и лихорадкой. Обычно понос не сопровождается выделением крови, хотя кровь может появляться, если больной принимает антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты либо имеет сопутствующее заболевание кишечника, например геморрой. Боль в животе почти всегда присутствует, носит схваткообразный характер и может быть достаточно интенсивной. Иногда наблюдаются перитонеальные симптомы, положительный симптом раздражения брюшины при пальпации живота. В легких случаях температура тела субфебрильная, однако у некоторых пациентов может повышаться до 38–40°С. Конституциональные симптомы типа лихорадки, дегидратации, потери аппетита также выражены в развернутой фазе заболевания. Общая астенизация очень характерна для пациентов с колитом, ассоциированным с патологическим ростом С. difficile. Фактически один из основных способов заподозрить псевдомембранозный колит у лиц с диарей, вызванной антибиотиками, — это правильная оценка астенического состояния. Пациенты часто выглядят обессиленными, сонливыми и вообще нездоровыми, имеют «больной» внешний вид. Однако подобная клиническая картина может наблюдаться при любой острой инфекционной диарее, тяжелых формах воспалительных заболеваний кишечника. Отсутствие четких типичных клинических симптомов может затруднить диагностику и отсрочить начало этиотропной терапии.
Диагностика псевдомембранозного колита строится на классических принципах. Для постановки правильного диагноза существенно важны данные анамнеза заболевания. Тщательный сбор анамнеза является ключом к выбору дальнейшей тактики обследования и лечения пациентов с острой диареей. В большинстве случаев пациент, заболевший псевдомембранозным колитом, недавно принимал антибиотики. Любое применение пациентом антибактериальных средств в течение последних месяцев должно привлечь внимание врача. Болезнь может развиться уже после одного или двух месяцев использования антибиотиков. Хотя есть некоторая зависимость между дозой и продолжительностью приема антибиотика и вероятностью развития псевдомембранозного колита, заболевание может возникнуть даже после однократного приема антибиотика. Профилактическое назначение антибиотика перед оперативным вмешательством у пациентов с хирургической патологией также может быть причиной развития пседомембранозного колита в послеоперационный период.
Тщательный осмотр больного и правильная интерпретация клинических симптомов позволяют предположить наличие у пациента псевдомембранозного колита.
Результаты лабораторных исследований могут лишь незначительно дополнить информацию, полученную при сборе анамнеза и объективном осмотре. При оценке результатов лабораторных исследований в крови выявляют анемию, лейкоцитоз со сдвигом формулы крови влево, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), низкий сывороточный альбумин. Лейкоцитоз иногда может достигать высоких значений. Копрологическое исследование показывает наличие лейкоцитоза, обильной йодофильной микрофлоры, иногда — небольшого количества эритроцитов.
Стандартом диагностики служит исследование кала на наличие токсинов А и В С. difficile методом иммуноферментного анализа, результаты которого можно получить в течение нескольких часов, а чувствительность и специфичность метода приближаются к 100%. В редких случаях определить наличие токсинов не удается; это связано с тем, что часть штаммов C. difficile вырабатывает другие токсины. В стандартные панели для диагностики входит исследование только двух токсинов — А и B.
В таких случаях диагностика должна базироваться на данных колоноскопии и микробиологического исследования кала.
Диагностика заболевания при помощи получения культуры стула ограничивается временными интервалами, а также микробиологическими особенностями С. difficile. Выделить культуру из фекалий пациента и получить рост колоний С. difficile удается приблизительно в 20% случаев антибиотикоассоциированной диареи. Поэтому иммуноферментный метод диагностики является более информативным.
Колоноскопия и сигмоскопия используются для проведения дифференциальной диагностики с воспалительными заболевания толстой кишки, опухолями. Чаще воспалительные изменения при псевдомембранозном колите локализуются преимущественно в дистальных отделах ободочной кишки, в некоторых случаях могут поражаться и правые отделы толстого кишечника. При эндоскопическом исследовании при колите, ассоциированном с С. difficile, определяется выраженный отек, гиперемия слизистой оболочки, контактная кровоточивость. Характерными являются патологические образования на стенках ободочной или прямой кишки, в виде желтых фибринозных пленок (псевдомембран) на слизистой оболочке. До появления результатов иммуноферментного и бактериологического исследований стула диагноз устанавливается на основании характерной картины эндоскопии.
Осложнениями псевдомембранозного колита являются электролитные нарушения, дегидратация, снижение артериального давления, перфорация толстой кишки. Угрожающее жизни осложнение — развитие токсического мегаколона. Дилатация кишки более 6 см и рефрактерное течение проводимой терапии являются показанием к срочной тотальной колэктомии.
Выбор лечения во многом зависит от тяжести состояния пациента, сопутствующей патологии, наличия осложнений. Препаратами этиотропной терапии являются метранидазол и ванкомицин.
Обычно при легких и среднетяжелых формах колита лечение начинают с метронидазола, который назначается перорально по 250 мг 4 раза в сутки в течение 7–10 дней. В качестве альтернативного препарата может применяться ванкомицин перорально по 125 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. При тяжелых формах псевдомембранозного колита, угрозе развития осложнений дозы антибиотиков повышаются. Так, метранидазол назначается по 500 мг внутривенно каждые 6 часов, доза ванкомицина также может быть увеличена до 2 г в сутки, разделенная на четыре приема внутрь. Внутривенное введение ванкомицина неэффективно, так как при таком способе не достигается необходимая концентрация препарата в полости толстой кишки. При необходимости можно вводить препарат через назогастральный зонд.
Ванкомицин для лечения данной патологии является препаратом резерва. Ограничение применения ванкомицина связано с его высокой стоимостью и высоким риском развития устойчивого к нему энтерококка. Поэтому круг назначения ванкомицина ограничивается группой пациентов, нечувствительных к метронидазолу, или с известной непереносимостью препарата. Также ванкомицин назначается в качестве терапии первой линии беременным женщинам, лицам, употребляющим алкоголь во время лечения, пациентам с рецидивом псевдомембранозного колита после курса метронидазола.
Применение пробиотиков в качестве этиотропного лечебного средства не привело к желаемым результатам. Рандомизированное контролируемое исследование, в котором применялся пробиотический напиток, содержащий Lactobacillus casei, L. bulgaricus и Streptococcus thermophilus, показало невысокую эффективность данной терапии по сравнению с традиционными методами лечения [6].
Более удовлетворительные результаты были получены при использовании грибов Saccharomyces boulardii для лечения 124 пациентов с рецидивом псевдомембранозного колита [5].
В качестве альтернативы традиционного лечения была предложена фекальная бактериотерапия — процедура, связанная со введением бактериальной флоры, полученной от здорового донора, в толстую кишку больного. Данный метод лечения основан на ликвидации бактериального дисбаланса, который наблюдается у пациентов с рецидивированием инфекции С. difficile. Высокая вероятность успеха — почти 95% — делает ее эффективным методом резервной терапии для антибиотикоустойчивых и рецидивирующих форм C. difficile-инфекции.
Сопутствующая терапия может включать холестирамин, сорбенты, способные связывать токсины С. difficile.
Регидратационная терапия показана всем пациентам с наличием электролитных нарушений.
Несмотря на проводимую терапию, нерешенной проблемой антибиотикоассоциированной диареи является рецидив инфекции С. difficile. Она становится причиной рецидивирующей диареи у 12–20% пациентов. Причиной рецидива может быть как сохранение в споровой форме первичного штамма, так и повторное заражение другим штаммом. Рецидивы возникают обычно через 28 недель после окончания специфической терапии, направленной на уничтожение С. difficile.
Острая диарея, вызванная ростом С. difficile, является достаточно распространенным заболеванием, которое отягощает течение основного заболевания, особенно у лиц с наличием сочетанной патологии. Поэтому дифференцированное назначения антибиотиков по строгим показаниям позволит уменьшить риск развития С. difficile и будет способствовать профилактике возникновения антибиотикоассоциированной диареи.

Литература
1. Парфенов А.И. Энтерология. – М.: Триада Х, 2002. – 724 с.
2. Dial S., Delaney C., Schneider V., Suissa S. Proton pump inhibitor use and risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy // CMAJ. – 2006. – Vol. 175 (7). – P. 745–748.
3. Pepin J., Saheb N., Coulombe M. et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec // Clin. Infect. Dis. – 2005. – Vol. 41. – P. 1254–1260.
4. Lowe D.O., Mamdani M.M., Kopp A. et al. Proton pump inhibitors and hospitalization for Clostridium difficile-associated disease: a population-based study // Clin. Infect. Dis. – 2006. – Vol. 43 (10). – P. 1272–1276.
5. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N. et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease // JAMA. – 1994. – Vol. 271 (24). – P. 1913–1918.
6. Hickson M., D’Souza A.L., Muthu N. et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomized double blind placebo controlled trial // BMJ. – 2007. – Vol. 335 (7610). – P. 80.
Поделиться с друзьями: