Острые кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода: фармакологическая коррекция и профилактика

Е.В. Колесникова, ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков
Кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) — одно из самых тяжелых осложнений портальной гипертензии, связанной с циррозом печени (ЦП), при развитии которого в первые 6 недель летальность составляет 11–20%. Смертность от первого эпизода кровотечения из ВРВП составляет 50–70%. Частота развития рецидива кровотечения в течение первых двух лет от момента первого эпизода достигает 100% [5, 34].
Вследствие этого первичная профилактика кровотечений из ВРВП считается обязательной для всех больных ЦП, имеющих ВРВП. Как только диагностируются ВРВП, все терапевтические усилия должны быть сконцентрированы на предупреждении развития и предотвращении эпизодов кровотечения и их рецидивов [30].
Кровотечения из ВРВП наблюдаются только тогда, когда имеет место клинически значимая портальная гипертензия, при градиенте давления в печеночной вене >12 мм рт.ст. С патофизиологической точки зрения портальное давление зависит от тока крови и сопротивления в портальной системе. Поэтому, чтобы снизить портальное давление, можно воздействовать на редукцию портального тока крови, используя вазоконстрикторы, и на сопротивление в портальной системе — сосудорасширяющие препараты. Некоторые лекарственные средства (например, вазопрессин и соматостатин) являются быстродействующими, поэтому должны использоваться в условиях острого кровотечения из ВРВП. Другие препараты, например неселективные блокаторы b-адренорецепторов (b-адреноблокаторы), — длительнодействующие, используются с целью первичной и вторичной профилактики [11, 41].

Острые кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода
Фармакологическое лечение острых кровотечений из ВРВП прежде всего должно быть направлено на остановку кровотечения, предотвращение его рецидива и снижение летальности.
В течение последних десятилетий проведены клинические исследования, а также мета-анализы, которые показали высокую терапевтическую эффективность вазоактивных препаратов в остановке кровотечений у пациентов с ЦП [15].
Согласно современным рекомендациям начало фармакологической коррекции вазоактивными лекарствами необходимо проводить как можно быстрее — даже в период транспортировки пациента в стационар — и продолжать их введение в течение не менее 5 дней, так как в этот период больные наиболее уязвимы в отношении развития раннего рецидива кровотечения [8].
Несомненно, с диагностической и, возможно, с терапевтической целью обязательным является проведение эндоскопического исследования, которое должно быть выполнено в максимально ранние сроки госпитализации пациента в стационар. Это позволяет использовать вазоактивные вещества.
Как во всем мире, так и в Украине в последние годы в арсенале врачей имеются доступные лекарственных препараты, необходимые для консервативного лечения острого кровотечения из ВРВП. При этом, принимая решение в ургентном порядке, нужно сделать правильный выбор, руководствуясь не только тем, что все вазоактивные препараты обладают способностью останавливать кровотечения (соматостатин, октреотид, терлипрессин), но также помня о том, что только один из перечисленных препаратов — терлипрессин — влияет на показатели выживаемости. Если же ни одно из этих лекарственных средств не доступно, возможно использование вазопрессина в сочетании с нитроглицерином трансдермально [8].

Вазоактивные лекарственные средства
Вазопрессин — мощный вазоконстриктор, который эффективно снижает портальное давление посредством уменьшения тока портальной крови, вызывающего спланхническую вазоконстрикцию. Этот препарат был первым в лечении кровотечений из ВРВП, но в настоящее время его использование допустимо только тогда, когда применение других лекарственных средств нежелательно из-за тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых патологий (ишемия миокарда, инфаркт миокарда, аритмии, ишемия брыжейки, нарушения мозгового кровообращения, гипонатриемия вследствие антидиуретического эффекта) [40].
По данным исследований [11] такие неблагоприятные реакции встречаются у 32–64% пациентов и возникают вследствие увеличенного периферического сосудистого сопротивления. Возникновение нежелательных эффектов приводит к прекращению терапии в 25% случаев [30].
Введение вазопрессина начинают с 0,4 Ед/мин, титруя, с постепенным увеличением дозы до максимальной — 1,0 Ед/мин в течение 48 часов. Возможно сочетание с трансдермальным нитроглицерином (20 мг в сутки) с целью потенцирования гипотензивного эффекта в портальной системе и нивелирования системных побочных реакций.
Использование вазопрессина дает возможность значительно улучшить контроль кровотечения из ВРВП, хотя и без сокращения показателей летальности.
Терлипрессин (триглицил-лизина вазопрессин) — долгодействующее производное вазопрессина, которое медленно преобразовывается в вазопрессин с помощью ферментного распада остатков триглицила посредством тканевых пептидаз. Предполагается, что медленная трансформация в активное вещество вызывает меньшее количество побочных эффектов в сравнении с вазопрессином. Побочные явления встречаются в 25% случаев применения терлипрессина. К числу их относят диарею, брадикардию, артериальную гипертензию, судороги, которые протекают, как правило, без выраженной клинической симптоматики. В то же время, в 2–4% случаев могут отмечаться тяжелые эффекты — аритмии, стенокардия, которые требуют прекращения введения лекарственного вещества [17]. Перед назначением терлипрессина обязательным является проведение электрокардиограммы (ЭКГ) и мониторирование пациентов с высоким кардиоваскулярным риском.
Согласно современным руководствам введение терлипрессина рекомендуется в дозе 2 мг в течение 4–6 часов на протяжении первых 2 суток. После этого лечение может быть продолжено до 5 дней в дозе 1 мг в течение 4–6 часов с целью предотвращения раннего рецидива кровотечения [14, 17].
Терлипрессин, снижающий портальное давление, сохраняет свое действие в течение 4 часов после прекращения его введения [26]. Наряду с эффектом контроля кровотечения имеются доказательства того, что терлипрессин, возможно, предотвращает почечную недостаточность, индуцированную кровотечением. Также в исследованиях на животных было показано, что терлипрессин обладает протективным действием на печень в случае развития септического шока [26].
Клинические исследования показали высокую терапевтическую эффективность терлипрессина, что подтверждается следующими фактами: в 75–80% случаев в течение первых 48 часов и в 67% — в первые 5 дней была достигнута остановка острых кровотечений из ВРВП без эндоскопического вмешательства [17].
Результаты пяти крупномасштабных исследований продемонстрировали не только эффективность терлипрессина в сравнении с вазопрессином и нитроглицерином, но и его безопасность [33].
Сопоставление терлипрессина с соматостатином и эндоскопической терапией. В результате анализа литературных данных не было найдено никаких отличий при сравнении вливаний соматостатина и эндоскопической терапии (склеротерапии) при оценке времени кровотечения и профилактики раннего рецидива [10, 17]. Имеется одна публикация по результатам рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), сравнивавшего побочные эффекты терлипрессина и склеротерапии. Все негативные эффекты были разделены на минимальные (загрудинная боль, боль в животе, дисфагия, лимфангиит, гипонатриемия, лихорадка, тошнота), умеренные (бактериемия, язвы пищевода, дисфагии, требующие терапии, фибрилляции предсердий, ишемические изменения на ЭКГ, бронхоаспирация) и выраженные (кровотечения из язв пищевода, аспирационная пневмония, эмпиема, тяжелая гипонатриемия) [17]. Отмечено, что частота возникновения побочных эффектов меньше в группе терлипрессина (20%) в сравнении с группой, получавшей терлипрессин и склеротерапию (30%); р=0,064 [29, 43].
Соматостатин. Способность снижать портальное давление и коллатеральный ток крови посредством сдерживания активности спланхнических пептидов с вазодилатирующими свойствами (глюкагон) и при помощи эффектов эндогенных вазоконстрикторных систем явилось основанием для использования соматостатина в лечении острого кровотечения из ВРВП [23, 24]. Дополнительно соматостатин блокирует возникающее после приема пищи (постпрандиальное) увеличение тока портальной крови и портального давления. Рекомендуется назначение соматостатина первоначально болюсно в дозе 250 мкг (вплоть до трехкратного повторного введения). В дальнейшем следует перейти на вливание 250 мкг в час на протяжении 5 дней с целью предотвращения раннего рецидива кровотечения [31]. Снижение величины портального давления достигается менее чем за 5 минут болюсного введения благодаря короткому времени полувыведения соматостатина (1–3 минуты) [8]. Болюсное введение препарата имеет более мощный вазоконстрикторный эффект по сравнению с капельным введением [31]. Двойная доза (500 мкг в час) характеризуется более значимым снижением портального давления. В клинической практике эта доза показала большую эффективность в группе больных с острым кровотечением при проведении ургентной эндоскопии [34].
Побочные эффекты соматостатина обычно минимальны и включают возникновение брадикардии, гипергликемии, диареи и судорог. Дополнительное назначение нитроглицерина к соматостатину может инициировать более неблагоприятные события, чем побочные эффекты вазопрессина, и не повышает эффективность лечебных мероприятий [25].
Несколько РКИ показали, что при сравнении соматостатина с плацебо или «неактивным» лечением соматостатин значительно улучшает процент контроля кровотечения (46% против 63% соответственно), но не имеет никакого влияния на выживаемость пациентов [12].
Превосходство соматостатина над вазопрессином заключается не только в непосредственном ускорении контроля кровотечения, но и в меньшем числе тяжелых побочных эффектов [10].
Следует отметить, что проведены три исследования по сравнивнению соматостатина и терлипрессина. Не было отмечено никаких существенных отличий в скорости остановки кровотечения и его рецидива [41]. Соматостатин продемонстрировал меньшее число побочных эффектов (21% против 29%). Тяжелые эффекты, которые требовали прекращения терапии, при применении обоих препаратов наблюдались в 4% случаев.
Октреотид — синтетический аналог октапептида соматостатина, который имеет более длительный, чем у соматостатина, период полувыведения, что, к сожалению, не приводит к более значимым гемодинамическим эффектам из-за развития тахифилаксии [16]. Его положительное воздействие, возможно, связано с профилактикой возникающего после приема пищи увеличения портального давления [2].
В клинической практике рекомендуется первоначальное болюсное введение препарата в дозе 50 мкг с последующим капельным введением от 25 до 50 мкг в час в течение 5 дней для предотвращения рецидива кровотечения. В сравнении с соматостатином побочные эффекты октреотида несущественны.
В клинических испытаниях октреотид при использовании без эндоскопической терапии имел минимальный эффект или его отсутствие. Результаты четырех РКИ свидетельствуют, что октреотид, возможно, улучшает эффективность эндоскопической терапии, влияя на частоту развития раннего рецидива, и малоэффективен в виде монотерапии, особенно когда используется в качестве инициального препарата, вероятно, из-за вохможности развития тахифилаксии [10].
Показано, что октреотид не имеет влияния на частоту рецидивов кровотечения или показатели выживаемости [16].
В исследовании Morles и соавторов у пациентов с циррозом печени внутривенное (в/в) введение октреотида в течение 48 часов совместно со склеротерапией не было более эффективно, чем только склеротерапия [32].
Другие аналоги соматостатина — вапреотид и ланреотид — также способны снижать портальное давление, а их гемодинамические эффекты остаются предметом дискуссий.

Антибиотикотерапия
Известно, что до 20% пациентов с циррозом печени, госпитализированных по поводу желудочно-кишечных кровотечений, уже имеют бактериальную инфекцию, в 50% остальных случаев инфекция развивается в период госпитализации [8]. Наиболее частыми инфекционными осложнениями у пациентов с ЦП являются спонтанный бактериальный перитонит, инфекция мочеполового тракта и пневмонии.
Среди микроорганизмов с высокой частотой встречаются грамотрицательные бактерии. В одном из исследований было показано, что желудочно-кишечные кровотечения и низкое содержание альбумина могут выступать в качестве независимых предикторов развития бактериальной инфекции [8].
Бактериальная инфекция при развитии кровотечений из ВРВП повышает показатели летальности и увеличивает частоту возникновения рецидива кровотечения. Вследствие этого назначение антибиотиков с профилактической целью является оправданным [14]. Мета-анализ показал, что антибиотикопрофилактика при кровотечениях из ВРВП значительно улучшает качество жизни пациентов [24].
Современные руководства, базирующиеся на недавних исследованиях, рекомендуют назначение с профилактической целью антибиотиков из группы фторхинолонов (например, норфлоксацин 400 мг 2 раза в сутки) или в/в введение цефалоспоринов в течение 7 дней [18, 36]. Более того, было показано, что в/в введение цефтриаксона более эффективно в сравнении с пероральной формой норфлоксацина в профилактике бактериальных инфекций у пациентов с ЦП и кровотечениями из ВРВП [35]. Назначения аминогликозидов вообще необходимо избегать из-за их нефротоксичности у данной категории пациентов.

Лечение расстройств коагуляции
Больные ЦП часто имеют нарушения коагуляции, которые, возможно, определяют тяжесть развития кровотечений из ВРВП. Были изучены лекарственные средства, которые влияют на коагуляцию и фибринолиз. Десмопрессин — лекарственный препарат, который значительно снижает время кровотечения при ЦП, не показал никаких клинических преимуществ при кровотечениях из ВРВП [37]. В клинических испытаниях преимущества терапии антифибринолитическими препаратами, используемыми при трансплантации печени, продемонстрированы не были [38]. Результаты анализа многоцентрового исследования показали, что применение активированного рекомбинантного фактора VII (rFVIIa) имеет значительно лучший результат терапии пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (ЦП классов В и С по Чайлд-Пью) [7]. К сожалению, результаты последующего исследования у пациентов с диагностированным ЦП и «верхним» желудочно-кишечным кровотечением не показали никакого эффекта rFVIIa в контроле времени кровотечения и 5-дневной летальности [9].

Первичная и вторичная профилактика
Все пациенты, имеющие ВРВП и высокий риск развития кровотечения, нуждаются в проведении первичной и вторичной профилактики. Независимыми предикторами, отражающими риск развития кровотечения, являются: степень дисфункции печени (ЦП, класс В и С по Чайлд-Пью), размер ВРВП (большие размеры вариксов, II–III степень), наличие красных «знаков» на стенках варикозных узлов, а также злоупотребление алкоголем, наличие тромбоза воротной вены, градиент печеночного венозного давления >12 мм рт.ст. [8].
Первичная профилактика кровотечений из ВРВП представляет собой медикаментозное и/или эндоскопическое вмешательство у пациентов с ВРВП с целью предотвращения первого эпизода кровотечения.
Медикаментозная терапия показана всем пациентам с градиентом печеночного венозного давления (HVPG) выше 12 мм рт.ст. Снижение этого показателя свидетельствует о клинической эффективности терапии. Достижение HVPG уровня 12 мм рт.ст. и ниже или снижение его на 20% от исходного уровня может свидетельствовать о минимальном риске кровотечения из ВРВП, в то время как уменьшение HVPG на 20% и более от исходного значения уменьшает риск кровотечения в ближайшие 2–3 года до 5%. В случаях отсутствия гемодинамически значимого ответа на терапию риск кровотечения достигает 30–40% за тот же период времени [13].
Многочисленные РКИ и три мета-анализа показали, что неселективные b-адреноблокаторы пропранолол и надолол достоверно снижают вероятность первого эпизода кровотечения у пациентов с вариксами больших размеров (диаметр >5 мм) на 20–30% и летальность у этой категории больных — до 20% [1]. Рекомендуемая стартовая доза составляет 20–40 мг пропранолола в сутки в два приема (максимальная — 160 мг в сутки) или 40 мг в сутки надолола однократно. Отмечено, что при использовании надолола отмечается меньшая частота нежелательных явлений, чем при приеме пропранолола. Обязательным является мониторирование частоты сокращений сердца (ЧСС) после начала приема препаратов, так как ее снижение более чем на 25% часто приводит к развитию побочных эффектов. Оптимальной считают дозу b-адреноблокаторов, при которой ЧСС в покое составляет 55 в минуту или снижается на 25% от исходной. Последний критерий является предпочтительнее, так как имеет более сильную связь со снижением портального давления. Начатая терапия b-адреноблокаторами должна проводиться пожизненно. Отмена препаратов быстро приводит к обратному повышению риска кровотечения [4, 12].
Использование нитратов, таких как изосорбид-5-мононитрата (ИСМН), в виде монотерапии и в комбинации с b-адреноблокаторами не показало эффективность данного метода в целях первичной профилактики [6, 20]. Последние исследования продемонстрировали, что комбинированная терапия сопровождается большей частотой нежелательных явлений. Кроме того, монотерапия нитратами, показавшая сопоставимую с пропранололом эффективность в первичной профилактике кровотечений из ВРВП, сопровождалась большей частотой летальных исходов у больных ЦП с асцитом старше 50 лет. Таким образом, на сегодняшний день не получено доказательств терапевтической эффективности нитратов в первичной профилактике кровотечения из ВРВП [19, 28].
Особую сложность в назначении b-адреноблокаторов представляют наличие противопоказаний к их назначению и развитие толерантности. У 25% пациентов, получающих эти препараты, не наблюдается снижение портального давления, несмотря на адекватное дозирование. В 15% случаев больные, которым показано использование неселективных b-адреноблокаторов, или имеют противопоказания к их назначению (бронхиальная астма, сахарный диабет, атеросклероз магистральных артерий нижних конечностей и др.), или отмечают побочные явления (слабость, одышка, артериальная гипотензия).
В случае отсутствия успеха при проведении терапевтической первичной профилактики кровотечений из ВРВП (отсутствие достижения целевых показателей HVPG и/или пульса), а также при высоком риске развития кровотечения из ВРВП независимо от их размеров целесообразно применять эндоскопические методы лечения, среди которых наибольшее распространение в последние годы получило лигирование варикозных узлов [41].
Вторичная профилактика кровотечений из ВРВП должна быть направлена на снижение риска развития повторного кровотечения. По данным литературы риск рецидива кровотечения из ВРВП после первого эпизода без проведения адекватной терапии достигает 50–80% в течение первых двух лет. Наиболее высокая частота повторного кровотечения отмечается в первую неделю после первого эпизода, при этом смертность составляет 30–70% [35].
Среди доступных методов терапевтического воздействия с целью предотвращения повторного кровотечения лидирующие позиции занимают медикаментозная и эндоскопическая терапия — эндоскопическая склеротерапия (ЭСС) и/или эндоскопическое лигирование (ЭСЛ). Возможность проведения хирургических вмешательств, включая TIPS, рассматривается при неэффективности консервативных и эндоскопических методов лечения.
Результаты последних исследований показали, что комбинированная терапия b-адреноблокаторами и нитратами пролонгированного действия (ИСМН) приводит к большему снижению градиента портального давления по сравнению с монотерапией b-адреноблокаторами. Более того, такая комбинация более эффективна в предотвращении рецидива кровотечения по сравнению с монотерапией b-адреноблокаторами и ЭСС. У пациентов с хорошим ответом на терапию b-адреноблокаторы + ИСМН (снижение градиента портального давления <12 мм рт.ст. или >20% от исходного уровня) отмечено снижение риска кровотечения до 10% и повышение показателя выживаемости. Если пациент имеет адекватный ответ на терапию b-адреноблокаторы + ИСМН, другие методы лечения ему не показаны. К сожалению, адекватного ответа на указанную терапию удается достичь у 40–50% пациентов, в связи с чем продолжаются исследования других методов вторичной профилактики кровотечений из ВРВП [21, 36].
Предварительные результаты последнего мультицентрового исследования показывают, что добавление ЭСЛ к комбинированной терапии b-адреноблокаторы + ИСМН может снижать частоту кровотечений по сравнению с изолированной медикаментозной терапией. Указанная комбинация терапевтических вмешательств показана пациентам, у которых сохраняются рецидивирующие кровотечения на фоне изолированной медикаментозной терапии или изолированного ЭСЛ [22, 27].
Высокий процент пациентов, толерантных к терапии b-адреноблокаторы + ИСМН, инициировал поиск новых фармакологических средств, не уступающих по эффективности и повышающих частоту адекватного гемодинамического ответа у больных с ВРВП. Имеются доказательства эффективности неселективного b-адреноблокатора с a-блокирующими свойствами карведилола и комбинированной терапии
b-адреноблокаторы + празозин в повышении частоты гемодинамического ответа. По результатам последних исследований отмечено, что путем замены ИСМН в комбинированной схеме b-адреноблокаторы + ИСМН на празозин можно добиться гемодинамического ответа у значительной части толерантных к медикаментозной терапии пациентов. Однако профиль безопасности данной схемы лечения до конца не ясен и требует проведения дальнейших исследований [37].
При сравнении эндоскопических методов вторичной профилактики с учетом эффективности и безопасности преимущество отдается лигированию в сравнении со склеротерапией. Мета-анализ 13 рандомизированных исследований с участием более 1000 пациентов показал, что, несмотря на схожие показатели выживаемости при использовании обоих эндоскопических методов, применение ЭСЛ значительно снижает частоту рецидивов кровотечения, количество процедур, необходимых для достижения полной эрадикации вариксов, и частоту осложнений [3, 42].
Сравнение эффективности терапии b-адреноблокаторы + ИСМН с ЭСЛ представлено в результатах трех мета-анализов, проведенных на сегодняшний день (n=713). Результаты показали, что для комбинированной медикаментозной терапии и ЭСЛ отмечены схожие показатели частоты рецидивов кровотечения. Частота побочных эффектов для обоих методов практически идентична, при этом тяжелые осложнения чаще отмечались при ЭСЛ. Отмечено, что при изолированном использовании ЭСЛ частота повторного кровотечения в ближайшие 2 года достигает 88% [40].
Еще одним существенным аспектом в профилактике ВРВП является выделение в последние годы так называемой допервичной профилактики у пациентов с ЦП без ВРВП, целью которой является превенция развития вариксов. К настоящему времени имеются результаты оценки эффективности в предотвращении развития ВРВП лишь одного терапевтического метода — длительного назначения неселективных b-адреноблокаторов. Проведено два рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследования по изучению клинической значимости данного метода, однако ни частота кровотечений, ни общая смертность среди пациентов, получавших неселективные b-адреноблокаторы (пропранолол, тимомолол) не отличались от пациентов, принимавших плацебо [39]. В исследовании Croszmann и соавторов (2008), в котором приняли участие 213 пациентов с ЦП без ВРВП, отмечено, что в течение четырех лет наблюдения тяжелые неблагоприятные события отмечались у 18% пациентов, получавших тимомолол, по сравнению с 6% в группе плацебо [23].
Подводя итог изложенному, следует отметить, что кровотечения из ВРВП действительно являются одним из самых тяжелых осложнений портальной гипертензии, что обусловлено высокими показателями летальности. Поэтому каждому пациенту с ЦП в обязательном порядке должно быть проведено эндоскопическое исследование с целью скрининга ВРВП. К сожалению, для пациентов без ВРВП пока отсутствует лечение, основанное на доказательствах, с целью предотвращения формирования варикозно-расширенных вен. Наличие ВРВП диктует необходимость проведения профилактики, направленной на предотвращение развития кровотечения и его рецидивов. При развитии острого кровотечения из ВРВП должны быть назначены вазоактивные лекарственные средства, снижающие портальное давление, даже перед эндоскопией, оптимальная длительность использования которых составляет 5 дней. Препаратом выбора на сегодняшний день признан терлипрессин. Также могут быть использованы соматостатин и октреотид; если предыдущие средства являются недоступными — вазопрессин + трансдермальный нитроглицерин (таблица). Учитывая высокую частоту встречаемости бактериальной инфекции при развитии кровотечений из ВРВПП, назначение антибиотиков является обязательным. Своевременно и грамотно проведенная профилактика позволяет предотвратить развитие столь фатального осложнения портальной гипертензии.

Таблица. Препараты, использование которых показано в случае развития острых кровотечений из ВРВП
и для их профилактики (адапт. с изм. J. Bosch и соавт., 2008)
kolesnikova1.jpg

Литература
1. Abecasis R., Kravetz D., Fassio E. et al. Nadolol plus spironalctone in the prophylaxis of first variceal bleed in nonascitic cirrhotic patients: a preliminary study // Hepatology. – 2003. – Vol. 37. – P. 359–365.
2. Abraldes J.G., Bosch J. Somatostatin and analogues in portal hypertension // Hepatology. – 2002. – Vol. 35. – P. 1305–1312.
3. Banares R., Albillos A., Rincon D. et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis // Hepatology. – 2002. – Vol. 35. – P. 609–615.
4. Banares R., Moitinho E., Matilla A. et al. Randomized comparison of long term carvedilol and propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis // Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – P. 1367–1373.
5. Bolognesi M., Balducci G., Garcia-Tsao G. et al. Complications of the medical treatment of portal hypertension. In de Franchis R (ed.). Portal Hypertension III, Proceedings of the Third Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. – UK, Oxford: Blackwell Science, 2001. – P. 180–203.
6. Borroni G., Salerno F., Cazzaniga M. et al. Nadolol is superior to isosorbide mononitrate for the prevention of the first variceal bleeding in cirrhotic patients with ascites // J. Hepatol. – 2002. – Vol. 37 (3). – P. 315–321.
7. Bosch J., Thabut D., Bendtsen F. et al. Recombinant factor VIIa for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a randomised, double-blind trial // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127 (4). – P. 1123–1130.
8. Bosch J., Abraldes J.G., Groszmann R. Current management of portal hypertension // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. – P. 54–58.
9. Bosch J., Thabut D., Albillos A. et al. Recombinant factor VIIa (RFVIIA) for active variceal bleeding in patients with advanced cirrhosis: a multi-centre randomized double-blind placebo-controlled trial // J. Hepatol. – 2007. – Vol. 46 (Suppl. 1). – P. 295.
10. Corley D.A., Cello J.P., Adkisson W. et al. Octreotide for acute esophageal variceal bleeding: a metaanalysis // Gastroenterology. – 2001. – Vol. 120. – P. 946–954.
11. D’Amino G., Garcia-Pagan J.C., Luca A., Bosch J. Hepatic vein pressure gradient reduction and prevention f variceal bleeding in cirrhosis: A systemic review // Gastroenterol. – 2006. – Vol. 131. – P. 1611–1624.

Полный список литературы, включающий 43 пункта, находится в редакции.
Поделиться с друзьями: