Новые аспекты наследственного гемохроматоза

Е.В. Колесникова, ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков

Еще в XIX веке М. Troisier и несколько позже V. Hanot, A. Chauffard описали заболевание, которое характеризовалось триадой основных клинических признаков — сахарный диабет, бронзовая пигментация кожи и цирроз печени. В 1889 г. F.D. von Recklinghausen впервые обозначил это состояние как «гемохроматоз». Чуть позже J.H. Sheldon высказал предположение о наследственном характере данного заболевания, а в 1972 г. М. Simon доказал генетическую природу гемохроматоза, обнаружив его тесную связь с антигенами гистосовместимости HLA. И только в 1996 г. J.N. Feder с соавторами удалось идентифицировать ген наследственного гемохроматоза (HFE), мутации которого наиболее часто приводят к развитию данного заболевания. В 2000–2004 гг. описаны мутации других генов, приводящие к развитию гемохроматоза [1].

В настоящее время термин «гемохроматоз» используется в качестве синонимичного клинико-патологического синдрома, который обусловлен не только генетически-детерминированной перегрузкой железом, но и другими более редкими причинами, которые были описаны в последние годы (табл. 1).

С появлением возможности проведения скрининга среди членов семьи, где отмечено наличие носителя гена, гемохроматоз стал диагностироваться на более ранних стадиях, часто — при наличии только биохимических расстройств. Эта стадия гемохроматоза является прецирротической, или латентной.

Классический гемохроматоз представляет собой ступенчатый процесс, начинающийся мутацией HFE-гена (C282Y или H63D), нарушением насыщения трансферрина, увеличением сывороточного ферритина и завершающийся депонированием железа в жизненно важных органах, прежде всего — в печени, с формированием фиброза и цирроза.

Белок HFE вырабатывается во всех тканях за исключением головного мозга, в наибольших количествах — в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме HFE-белок взаимодействует с рецептором трансферрина 1 (TFR1), понижая его чувствительность к трансферрину — белку-переносчику железа. Основная роль белка HFE в криптальных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином, которые выступают в роли чувствительных рецепторов запасов железа в организме. В случае мутации C282Y HFE-белок полностью теряет способность связываться с TFR1; при мутации H63D аффинность к TFR1 снижается в меньшей степени. В нормальных условиях повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TFR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушать TFR-опосредованный захват железа криптальными клетками, что формирует ложный сигнал о низком содержании железа в организме. Вследствие снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1 (divalent metal transporter — двухвалентный транспортер металлов), в результате чего усиливается захват железа. В результате отсутствует ограничение всасывания железа, происходит его избыточное накопление в клетках. По данным разных авторов, эти мутации встречаются у 60–83% больных наследственным гемохроматозом (НГХ) [5].

Отличительной особенностью гемохроматоза является избыточное накопление железа в паренхиматозных клетках в виде гемосидерина и ферритина. Вследствие токсических взаимодействий образуются свободные радикалы, которые приводят к перекисному окислению липидов (ПОЛ) клеточных мембран, лизосом, митохондрий. В результате клетки гибнут, а стимулированный железом синтез коллагена способствует развитию соединительной ткани в печени, сердце, эндокринных железах [2].

Клиническая пенетрантность остается предметом дискуссий. Тем не менее, выделены группы пациентов, у которых манифестация заболевания может быть определена: только биохимически; только клинически; на основании клинических симптомов и биохимических показателей.

Результаты популяционного исследования демонстрируют, что у 75–94% лиц, гомозиготных по гену HFE, повышен процент насыщения трансферрина железом и в 64–68% случаев — уровень ферритина. Заболевание диагностируется у мужчин в 5–10 раз чаще, чем у женщин, обычно в возрасте 40–60 лет, у женщин — в большинстве случаев после менопаузы [1].

Превалирующее большинство пациентов с НГХ — это представители белого населения Северной Европы и Америки, где распространенность заболевания варьирует от 1:300 индивидуумов. На севере западной Европы особенно распространена мутация C282Y-HFE-гена, в США и Канаде — H63D-HFE-гена [2].

Большинство пациентов с типичным фенотипом НГХ являются гомозиготными по мутантному C282Y, меньшая часть больных — смешанными гетерозиготами (C282Y/H63D), которые имеют, как правило, нетяжелую форму заболевания. Пациенты, имеющие C282Y/- не имеют клинически выраженных признаков гемохроматоза, однако склонны к повышению содержания ферритина и процента насыщения трансферрином [6].

Интересно отметить, что результаты исследований выявили закономерность, проявляющуюся тем, что у гомозигот C282Y, имеющих синдром перегрузки железом и фиброз печени, могут отсутствовать какие-либо клинические проявления заболевания, вплоть до развития цирроза печени. Подобная параллель прослеживается и при развитии неалкогольной жировой болезни печени, которая годами может протекать асимптомно и манифестировать клинически на стадии цирроза печени. Все это побуждает продолжать поиск факторов, которые могут способствовать не только развитию, но и прогрессированию гемохроматоза [5].

Последние исследования сосредоточены на естественном течении и факторах, модифицирующих прогрессирование болезни у гомозигот C282Y.

Несмотря на наличие генетической мутации, цирроз печени встречается только в небольшом проценте случаев индивидуумов, носящих ген HFE. Риск формирования фиброза и цирроза печени определяется степенью перегрузки железом. Однако перегрузка железом не считается единственным фактором, предрасполагающим к развитию цирроза печени. Большое значение имеет злоупотребление алкоголем и вирусная инфекция, которые приводят к развитию стеатоза печени. Продолжает изучаться полиморфизм генов, ответственных за процессы фиброгенеза, антиоксидантную активность и воспаление, что предопределяет развитие различных форм поражения печени при гемохроматозе. Вариабельность экспрессии этих генов, которые могут предрасполагать к развитию гемохроматоза, увеличивает риск более тяжелого поражения печени [3].

Изменчивость экспрессии HFE

Многолетние исследования показали, что воздействие внешних факторов и генетическая изменчивость могут повлиять на пенетрантность и экспрессию генотипа.

Описаны мутации ферропортина и рецептора трансферрина 2 (TFR2), которые могут приводить к развитию гемохроматоза. Генетические мутации гемоювелина и гепсидина лежат в основе ювенильного гемохроматоза. Недавние исследования демонстрируют роль мутации гепсидина и гемоювелина у взрослых носителей C282Y. Гепсидин регулирует метаболизм железа и процессы уменьшения интестинальной абсорбции железа, а также ингибирует захват железа ретикулоэндотелиальными клетками. Запасы железа и воспалительные стимулы регулируют экспрессию гепсидина. У C282Y носителей с мутацией гепсидина перегрузка железом может ознаменоваться клиническими симптомами заболевания с тяжелым течением в молодом возрасте. У гетерозигот (C282Y/ H63D) с дополнительными мутациями или гемоювелина, или гепсидина описаны случаи умеренной экспрессии болезни. Следует отметить, что в контрасте c C282Y мутацией эти мутации относительно редки в общей популяции и дают только небольшую часть изменчивости экспрессии генотипа HFE [2, 5].

Факторы, воздействующие на перегрузку железом

На сегодняшний день выделены модифицируемые (изменяемые) и немодифицируемые (неизменяемые, генетические) факторы, которые определяют степень перегрузки железом (табл. 2, 3).

Женский пол оказывает наибольшее влияние на биохимическую пенетрантность, особенно в предклимактерический период. Среди женщин, перенесших гистерэктомию или достигших менопаузы до 50 лет, концентрация железа в печени (HIC) выше по сравнению с теми, кто перенес это в старшем возрасте. В то время как связи между количеством беременностей и тяжестью перегрузки железом среди женщин, гомозиготных по C282Y, выявлено не было. До недавнего времени защитный эффект женского пола на выраженность перегрузки железом рассматривали исключительно с точки зрения ежемесячной физиологической потери крови во время менструаций. Однако на сегодняшний день получены некоторые данные, предполагающие, что в этот процесс могут быть включены и генетические факторы [6].

Одним из основных модифицируемых факторов является употребление алкоголя. В экспериментах на животных показано, что прием алкоголя ассоциируется с падением регуляции экспрессии тРНК гепсидина в ткани печени, и этот эффект in vitro может быль ликвидирован путем блокирования алкоголь-метаболизирующих ферментов. Поскольку гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа, описанные процессы могут приводить к большей абсорбции железа у пациентов, употребляющих алкоголь. Предполагается, что в механизмах регуляции синтеза гепсидина существенное значение имеет ген HFE, который может приводить к неконтролируемому выделению железа из макрофагов и энтероцитов [4].

Предикторы прогрессирования заболевания печени

Не вызывает сомнения тот факт, что развитие фиброза и цирроза печени зависит от степени перегрузки железом. Однако не только избыточное депонирование железа в печени предопределяет развитие цирроза. Установлено, что этот процесс зависит также от внешних (модифицируемых) и генетических (немодифицируемых) факторов (табл. 4).

Внешние факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе
• Алкоголь +++ (> 60 г этанола в стуки повышают риск развития цирроза печени в 9 раз).
• Стеатоз печени: по результатам двух исследований ±, вероятно +.
• Вирус гепатита С ±, вероятно +.
• Другие (лекарства).

Доказано, что у пациентов с гемохроматозом, злоупотребляющих алкоголем, отмечается ускорение темпов прогрессирования поражения печени. Прием более 60 г (в пересчете на чистый этанол) алкоголя в сутки ассоциируется со значительным ростом частоты развития цирроза у пациентов с гемохроматозом (61,1% против 7% среди лиц, не употребляющих алкоголь); при этом среднее значение HIC, при котором развивается цирроз у пьющих, ниже по сравнению с непьющими. Показано, что среди пьющих пациентов цирроз развивается в более молодом возрасте. Это объясняется тем, что алкоголь и избыточное железо ускоряют процессы свободнорадикального окисления. Результаты экспериментальных исследований подтверждают кумулятивные эффекты обоих факторов [2, 4].

Влияние стеатоза печени на прогрессию фиброза при гемохроматозе было показано в исследовании с участием 214 пациентов, гомозиготных по мутации C282Y, которым была проведена биопсия печени. Выявлена достоверная связь между гистологически верифицированным стеатозом до начала проведения флеботомий и наличием фиброза в печени [3].

Изучение большой когорты пациентов с вирусным гепатитом С показало, что обнаружение у них HFE-мутации было ассоциировано с мостовидным фиброзом или циррозом, что подтверждает участие гена наследственного гемохроматоза в прогрессировании фиброза печени. Кроме того, при комбинации гемохроматоза с вирусным гепатитом С развитие цирроза печени наблюдается в значительно более молодом возрасте. Вероятно, синергическое взаимодействие вируса гепатита С и HFE-мутации влияет на прогрессирование поражения печени при гемохроматозе [6].

Мужской пол относится к независимым факторам риска развития фиброза и цирроза печени при гемохроматозе. Если раньше считалось, что это обстоятельство обусловлено большей степенью перегрузки железом у мужчин, то в настоящее время имеются сведения о том, что риск развития фиброза печени у мужчин выше даже при условии идентичного между полами уровня HIC и употребления алкоголя [4].

Роль профиброгенного действия цитокинов (TGFβ-1, TNF-α) в развитии фиброза печени при гемохроматозе продолжает активно изучаться. Цитокины регулируют воспалительный ответ на повреждение гепатоцитов и модулируют фиброгенез в печени как in vivo, так и in vitro (см. табл. 4). Имеются единичные сообщения о генетическом полиморфизме профиброгенных и провоспалительных цитокинов при гемохроматозе [5].

Продолжается изучение токсического действия избыточного накопления железа на гепатоциты вследствие образования свободных радикалов. Предполагается, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов (глутатион-S-трансфераза-Р1. миелопероксиаза) участвует в прогрессировании фиброза печени при гемохроматозе. Также показано, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов имеет фенотипические проявления. Так, у гомозигот C282Y мутация гена глутатион-трансферазы в 105-м кодоне, которая приводит к снижению функциональной активности фермента, значительно чаще встречается среди лиц с признаками цирроза печени по сравнению с лицами, свободными от данной патологии [8].

Клинические особенности

Гемохроматоз — полисиндромное заболевание, клинические проявления которого не являются специфичными.

Наличие клинических признаков гемохроматоза тесно сопряжено со степенью накопления железа в тканях. Критической является концентрация железа, превышающая норму более чем в 10–20 раз. Чаще это происходит после 30–40 лет. У мужчин заболевание проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин [8].

Выделяют 4 стадии клинического течения гемохроматоза.
1. Латентная — без наличия синдрома перегрузки железом.
2. Бессимптомная перегрузка железом.
3. Синдром перегрузки железом с ранними проявлениями.
4. Синдром перегрузки железом с поражением органов-мишеней.

Как правило, начало болезни — постепенное. В течение многих лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудение, снижение половой функции у мужчин, редко — боль в правом подреберье, суставах, сухость и атрофические изменения кожи, атрофия яичек. При обследовании часто отмечаются гиперпигментация кожных покровов, гепатомегалия. Для развернутой стадии гемохроматоза характерна классическая триада — пигментация кожи и слизистых оболочек, цирроз печени и сахарный диабет с возможным поражением сердца, других органов эндокринной системы, суставов. У пациентов с гемохроматозом отмечается повышенная склонность к различным инфекциям (в том числе микроорганизмам, редко поражающим здоровых людей, — Yersinia enterocolitica и Vibrio vulnificus). Абсцессы печени и бактериемия, вызванные Yersinia enterocolittca или Y.pseudotuberculosis могут являться маркером гемохроматоза [7].

Несмотря на полиморфность гемохроматоза, поражение печени встречается в 100% случаев, которое может регистрироваться как при случайном обследовании по поводу повышения уровня трансаминаз, так и при дебюте портальной гипертензии на фоне уже сформировавшегося цирроза печени. Естественное течение гемохроматоза предполагает формирование цирроза печени практически у всех пациентов. Наличие признаков печеночной недостаточности свидетельствует о развитии цирроза печени в терминальной стадии гемохроматоза. Спленомегалия выявляется у 25–50% больных гемохроматозом. Еще одной важной особенностью цирроза печени при гемохроматозе является удовлетворительная синтетическая функция печени в течение многих лет.

У большинства пациентов гемохроматозом встречается поражение кожи в виде гиперпигментации — меланодермии, степень проявления которой зависит от давности заболевания. Цвет кожи может быть серовато-коричневым, бурым, серым, что обусловлено отложением в ней пигментов меланина и гемосидерина. Меланодермия выражена на открытых участках кожи, в подмышечных, паховых областях и в области промежности. Кожа блестящая, сухая. Возможно наличие пигментации слизистой оболочки и сетчатки глаз.

Если у пациента с клиникой гемохроматоза имеются приступы сердцебиения, аритмии, признаков сердечной недостаточности, резистентной к гликозидам, следует предположить у него поражение сердца. Чаще всего такая симптоматика встречается в молодом возрасте. Именно тяжелая кардиомиопатия вследствие отложения гемосидерина в миокардиоцитах является основной причиной смерти в молодом возрасте.

Характерными признаками гемохроматоза являются сахарный диабет и дисфункция половых желез. Развитие сахарного диабета связывают с фиброзом поджелудочной железы, что проявляется высокой частотой вторичной инсулинозависимости. Сахарный диабет встречается у пациентов с гемохроматозом в 25–75% случаев. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы приводит к синдрому мальабсорбции (потеря массы тела, диарея, стеаторея).

Вследствие накопления железа в передней доле гипофиза с последующим развитием фиброза у 50% больных гемохромтозом развивается гипогонадизм, который клинически проявляется у мужчин атрофией яичек, снижением полового влечения, импотенцией, облысением или оволосением по женскому типу, гинекомастией и нарушением роста. У женщин вследствие атрофии яичников нарушается менструальный цикл, могут наблюдаться аменорея и бесплодие. Реже обнаруживаются явления гипотиреоза и гипокортицизм. Гипокортицизм вызывает резкую слабость, гипотензию, уменьшение выделения 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов с мочой.

У 40% пациентов с гемохроматозом отмечаются упорные артралгии с локализацией патологического процесса в пястно-фаланговых суставах, реже — коленных, тазобедренных, локтевых. Рентгенологически определяется выраженный остеопороз, субхондральный склероз, неравномерное сужение суставной щели, деформирующий артроз.

Многообразие клинических проявлений гемохроматоза затрудняет диагностику заболевания на ранних стадиях. Наличие яркой клинической симптоматики является уже следствием необратимой полиорганной недостаточности с присоединением осложнений (печеночная или диабетическая кома, сердечная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, гепатоцеллюлярная карцинома), которые могут стать причиной фатального исхода.

Диагностика

В диагностике гемохроматоза помогает наличие доказательств случаев заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенное содержание железа в сыворотке крови, наличие множественных органных поражений [5].

Повышение уровня аминотрансфераз, отклонения показателей обмена железа, гипергликемия, порфиринурия наряду с клиническими симптомами позволяют предположить гемохроматоз. При развитии цирроза печени у пациентов с гемохроматозом обнаруживаются положительные осадочные пробы и диспротеинемия без заметного цитолиза и холестаза. О перегрузке железом свидетельствуют изменения процента насыщения трансферрина железом (> 45%); общей железосвязывающей способности сыворотки крови (< 28 мкмоль/л); уровня ферритина (у мужчин > 300 мкг/л, у женщин > 200 мкг/л) [7].

Ранним проявлением гемохроматоза является повышение процента насыщения трансферрина (Тф%). Определение показателя Тф% является наиболее доступным скрининговым тестом на наличие перегрузки железом. Если Тф% > 45%, то следующей ступенью является генетическое тестирование на наличие мутаций C282Y/H63D. Если же пациент является гомозиготным носителем C282Y или сложным гетерозиготным носителем C282Y/H63D, диагноз НГХ можно считать установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведение биопсии печени.

Наиболее чувствительным диагностическим тестом считается уровень ферритина (Фр) в сыворотке крови. Концентрация ферритина в плазме крови очень низкая по сравнению с печенью, но напрямую зависит от общего запаса железа в организме. При гемохроматозе уровень сывороточного Фр повышается более 200–300 нг/мл, а при тяжелой перегрузке железом может превышать 1000 нг/мл [5, 7].

Важное диагностическое значение имеют результаты серологического и молекулярно-генетического методов исследования. Это HLA-типирование, выявление антигенов HLA А1, A3, В7, В8, В12, В14, В35 и ПЦР-диагностика мутаций гена гемохроматоза (HFE-C282Y, HFE-H63D, HFE-S65C). Проведение молекулярно-генетического анализа позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом. Диагноз НГХ устанавливают при наличии гомозиготных мутаций гена HFE (С282Y или Н63D) или при выявлении сложных гетерозигот (сочетания гетерозиготных мутаций C282Y и Н63D) у больных с признаками перегрузки железом. Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D встречаются в популяции здоровых людей с частотой 10,6% и 23,4% случаев соответственно, что не является основанием для диагностики заболевания [2].

В случае отсутствия мутаций по HFE, наличия гепатомегалии, увеличения содержания печеночных трансаминаз в сыворотке крови — для верификации диагноза необходимо провести пункционную биопсию печени с последующим морфологическим исследованием биоптата и окраской по Перлсу на содержание железа в гепатоцитах.

Схема диагностика гемохроматоза представлена на рисунке.

Лечение

Пациентам с гемохроматозом рекомендуется ограничить потребление продуктов, богатых железом (мясо, мясные продукты) и витамином С, исключить из рациона алкоголь. Наряду с этим целесообразно избегать употребления сырой рыбы ввиду опасности фатальной инфекции V.vulnificus.

Терапия пациентов с гемохроматозом включает проведение флеботомий, терапию хелаторами железа и трансплантацию печени. Своевременно начатое лечение способствует замедлению прогрессирования заболевания, в результате улучшается качество и увеличивается продолжительность жизни больных.

Показаниями к началу лечения являются верифицированный диагноз гемохроматоза при наличии клинических симптомов, а также бессимптомное повышение уровня сывороточного ферритина ≥ 200 мкг/л у женщин до менопаузы и ≥ 300 мкг/л у мужчин и у женщин в постменопаузальный период [7].

Регулярные кровопускания (флеботомии) на сегодняшний день считаются самым эффективным и безопасным методом лечения гемохроматоза. Первоначально удаляют по 500 мл крови еженедельно до достижения уровня ферритина ≤ 50 мкг/л и процента насыщения ферритина железом ≤ 30% с регулярной оценкой уровня гемоглобина и гематокрита крови, исследованием уровня сывороточного ферритина после удаления каждых 1–2 г железа (1 г железа удаляется за 4 сеанса флеботомии). Согласно рекомендациям Американской ассоциации заболеваний печени снижение гематокрита после каждого сеанса флеботомии не должно превышать 20%. Учитывая, что лечение носит пожизненный характер, дальнейшие флеботомии проводятся 4–6 раз в год до поддержания уровня ферритина ≤ 50 мкг/л [2, 7].

Как правило, переносимость флеботомий удовлетворительная. Наиболее частые побочные эффекты — явления астенического и диспепсического синдромов, что связано с уменьшением объема циркулирующей крови. С целью предотвращения развития гиповолемии (артериальная гипотензия, тахикардия, увеличение частоты дыхания, головокружение) рекомендуется употреблять достаточное количество жидкости (около 2 л) до и после проведения процедуры, а также воздерживаться от употребления алкоголя и кофеина. Реже возникают гематомы в месте инъекции, судороги скелетных мышц, анемия.

Эффективность лечения оценивают по динамике клинико-лабораторных показателей — уменьшению астенического синдрома, гепатомегалии, декомпенсации углеводного обмена, гиперферментемии, пигментации кожи. При этом цирроз печени, деструктивные артриты, инсулинозависимый сахарный диабет остаются потенциально необратимыми.

Еще одним методом коррекции гемохроматоза является прием препарата десферал (дефероксамин). Препарат образует комплекс с железом, освободившимся из ферритина и гемосидерина, и выводит его с мочой. Десферал не связывает железо в гемоглобине, миоглобине, трансферрине и железосодержащих ферментах. Препарат назначают в 10% растворе (25–50 мг/кг в сутки) внутримышечно, подкожно или внутривенно, капельно. Длительность курса 20–40 дней. Однако период полураспада данного препарата составляет 10 минут, что требует медленного введения: внутривенно в виде 3–4-часовых инфузий или подкожно, предпочтительно в виде 12-часовых или круглосуточных инфузий с помощью специальных помп. Одновременно проводят традиционное лечение цирроза печени, сахарного диабета, сердечной недостаточности. По сравнению с кровопусканием десферал выводит в 10 раз меньше железа и обладает значительным количеством побочных реакций (аллергические реакции, артериальная гипотензия, судороги, диспептические явления, тромбоцитопения, снижение остроты зрения). Исходя из этого, терапия хелирующими препаратами (десферал) показана только при невозможности проведения кровопусканий, пациентам с анемией, при поражении сердца (для ускорения выведения железа), гипоальбуминемии. Среди новых комплексообразующих лекарственных средств — деферазирокс в дозе 20 мг/кг в сутки [6, 7].

Единственным методом лечения для пациентов с терминальными стадиями развития гемохроматоза при наличии декомпенсированного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (при условии ее резектабельности) является ортотопическая трансплантация печени (ОТП). Результаты ОТП у пациентов с гемохроматозом по сравнению с ОТП по поводу других заболеваний печени свидетельствуют о меньшем проценте выживаемости. Самыми частыми причинами смерти пациентов с гемохроматозом после ОТП являются грибковые инфекции и сердечная недостаточность.

В последние годы обсуждается возможность применения генетических методов лечения пациентов с гемохроматозом. На стадии клинических испытаний находятся препараты, которые ингибируют экспрессию гена белка DMT-1 в энтероцитах, экспрессию гена ферропортина, экспрессию немутантного гена белка HFE в энтероцитах и усиливают экспрессию железорегуляторного пептида гепсидина в печени [2, 6].

Прогноз для жизни у пациентов, которым была проведена ранняя диагностики гемохроматоза и своевременные флеботомии, благоприятный. Продолжительность жизни больных не отличается от продолжительности жизни лиц, не страдающих гемохроматозом. В случаях поздней диагностики заболевания, при наличии цирроза печени, кардиомиопатии, сахарного диабета прогноз определяется тяжестью течения этих необратимых осложнений. Пятилетняя выживаемость пациентов с гемохроматозом составляет до 93–72% (18% в отсутствие лечения), 10-летняя выживаемость — до 77–47% (0–6% в отсутствие лечения) [1].

В заключении хотелось бы отметить, что гемохроматоз относится к заболеваниям, при которых относительно несложно выявить генетический дефект, несмотря на то, что существуют генетические факторы, роль которых еще до конца не изучена. Это заболевание отличает клиническая изменчивость, что является пока необъяснимым фактом и продолжает оставаться предметом дискуссий. Биохимические изменения, отражающие нарушения метаболизма железа, чаще специфичны для лиц мужского пола и гораздо реже трансформируются в тяжелую форму заболевания с формированием цирроза печени. Понимание механизмов развития заболевания, выделение факторов риска его прогрессирования позволит в скором будущем разработать более эффективные методы ранней диагностики, а значит — предотвратить развитие осложнений, которые не только снижают качество жизни пациентов, но и приводят к необратимым последствиям.

Литература

1. Adams P.C., Reboussin D.M., Barton J.C. et al. Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population// N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P 1769–1778.
2. Allen K.J., Gurrin L.C., Costantine C.C. et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis// N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358 (3). — P. 221–230.
3. Clouston A.D., Jonsson J.R., Powell E.E. Steatosis as a cofactor in other liver diseases: hepatitis C virus, alcohol, hemochromatosis, and others// Clin. Liver Dis. — 2007. — Vol. 14. — P. 173–189.
4. Fletcher L.M., Dixon J.L., Purdie D.M. et al. Excess alcohol greatly increase the prevalens of cirrhosis in hereditary hemochromatosis// Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. — P. 8–289.
5. Powell L.W., Dixon J.L., Ramm G.A. et al. Screening for hemochromatosis in asymptomatic subjects with or without a family history// Arch Intern. Med. — 2006. — Vol. 166. — P. 294–301.
6. Powell L.E. New developments in hereditary hemochromatosis// Ces. a Slov.Gastroent. and Hepatology. — 2008. — Vol. 62 (Suppl. 2). — P. 67–70.
7. Tavill A.S. American for the Study of Liver D, American College of G., American Gastroenterological F. Diagnosis and managment of hemochromatosis// Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 1321–1328.
8. Полунина Т.Е., Маев И.В. Синдром перегрузки железом: современное состояние проблемы// Фарматека. — 2008. — № 13. — С. 54–61.

Поделиться с друзьями: